高天理

《歐洲卒中組織（European Stroke Organization，ESO）急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指南》（以下簡稱2021版ESO指南）［1］于2021年2月發(fā)布于European Stroke Journal，2021版ESO指南是對2008版《缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作治療指南》［2］的更新，提供了基于證據(jù)的建議，以幫助醫(yī)生做出有關急性缺血性腦卒中治療的臨床決策。工作組根據(jù)要解決的臨床問題：人群、干預、比較和結局（population，intervention，comparator，outcome，PICO），對文獻進行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，評估了可用證據(jù)的質(zhì)量，并提出了48條推薦意見，證據(jù)質(zhì)量包括：高、中、低、極低；推薦強度包括：強、弱、缺乏相關證據(jù)。具有高質(zhì)量證據(jù)的建議基本集中在：（1）癥狀發(fā)作時間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者使用阿替普酶靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）治療可以改善癥狀和功能結局［3-4］。（2）癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h的急性缺血性腦卒中患者的磁共振彌散加權成像（magnetic resonance imaging-diffusion weighted imaging，MRI-DWI）與液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）成像失配，并且不適合或未計劃機械取栓時，可使用阿替普酶IVT治療［5］。2021版ESO指南以急性缺血性腦卒中阿替普酶IVT治療的時間窗為主線進行探討，希望盡可能多地為急性缺血性腦卒中患者阿替普酶IVT治療的臨床實踐提供參考。采納高質(zhì)量的證據(jù)為不同治療時間窗、年齡、合并癥和腦卒中嚴重程度的患者提供建議。本研究主要解讀不同時間窗急性缺血性腦卒中患者及不同藥物在IVT治療中的臨床應用推薦。

1 IVT

IVT是唯一被批準用于急性缺血性腦卒中患者的全身性再灌注治療，為早期卒中單元的治療、機械取栓和減少腦卒中致殘?zhí)峁┝藥椭?。急性缺血性腦卒中患者IVT治療率低的主要原因可能與臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）嚴格的納入與排除標準有關。需要具備功能完善的診療系統(tǒng)來為急性缺血性腦卒中患者提供快速的選擇和決策，因為盡快給予IVT治療更有效。

回顧26年來IVT的發(fā)展歷程，1995年美國國立神經(jīng)病和卒中研究院（National Institute for Neurological Disorders and Stroke，NINDS）急性缺血性腦卒中IVT試驗在New England Journal of Medicine發(fā)表，證實了急性缺血性腦卒中阿替普酶IVT治療的有效性和安全性［6］，從此對急性缺血性腦卒中血管再通治療的研究不斷更新。近年來隨著影像技術的更新和臨床研究的開展，IVT治療由時間窗進一步擴展到組織窗。2019年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）指南更新了對急性缺血性腦卒中IVT治療的推薦，對發(fā)病3.0 h內(nèi)、3.0～4.5 h的患者推薦IVT治療［7］；根據(jù)基于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）篩選的發(fā)病時間未知的急性缺血性腦卒中患者IVT治療的有效性和安全性（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke，WAKE-UP）研究［8］推薦，對于醒后卒中（指從睡眠中醒來時發(fā)現(xiàn)腦卒中）或癥狀發(fā)作時間不明的急性缺血性腦卒中患者，在發(fā)現(xiàn)癥狀后4.5 h內(nèi)、MRI-DWI陽性且FLAIR陰性的條件下可以給予IVT治療。根據(jù)腦卒中后6～24 h內(nèi)臨床功能缺損和腦梗死失配患者血管內(nèi)治療的有效性和安全性（Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct，DAWN）研究［9］及灌注成像選擇腦卒中后6～16 h血管內(nèi)治療的患者（Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging，DEFUSE 3）研究［10］的篩選標準可作為IVT治療影像學篩選的依據(jù)。

2021版ESO指南提供了阿替普酶IVT治療具體的篩選方法，是臨床醫(yī)生的操作寶典。2021版ESO指南優(yōu)先考慮如何在最需要的人群中廣泛實施阿替普酶IVT治療，特別是在腦卒中發(fā)生率高、阿替普酶IVT治療使用率低的地區(qū)，同時給出了可操作性和實用性較強的方法，以便盡可能快速、簡單地做出有關阿替普酶IVT治療的決定，并消除與初始排除標準有關的障礙，特別是隨機證據(jù)或觀察證據(jù)均不支持的障礙。

2 癥狀發(fā)作時間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者的阿替普酶IVT治療

2.1 2021版ESO指南建議阿替普酶IVT治療（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)） 2021版ESO指南指出，癥狀發(fā)作時間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者如仍存在神經(jīng)功能缺損癥狀，且年齡＞80歲，建議使用阿替普酶IVT治療（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。伴多種疾病、虛弱或殘疾的患者，建議使用阿替普酶IVT治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。工作組認為，癥狀發(fā)作時間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者阿替普酶IVT治療的證據(jù)整體質(zhì)量很高，沒有偏倚、不一致、間接或不準確情況。其中2個最主要的證據(jù)來自：WARDLAW等［3］對10個RCT研究（6 887例患者）的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，EMERSON等［4］對9個RCT研究（6 756例患者）進行的個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析，納入不同年齡和腦卒中嚴重程度的患者。薈萃分析表明，腦卒中發(fā)作后6 h內(nèi)，阿替普酶IVT治療降低了死亡率或致殘率，即改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分為3～6分的風險〔比值比（odds ratio，OR）=0.84，95%CI（0.77，0.93），P=0.000 6〕，并且溶栓效果在3 h內(nèi)最好〔OR=0.68，95%CI（0.53，0.87），P=0.002〕［3］。國際卒中試驗-3（the third international stroke trial，IST-3）［11］6 個月時，阿替普酶IVT治療提高了最佳功能結局（無癥狀或無致殘癥狀，mRS評分為0～1分）的概率，并且較早的治療可使患者獲益更大（P交互=0.016）。癥狀發(fā)作時間在3.0 h內(nèi)〔OR=1.75，95%CI（1.35，2.27），P＜0.000 1〕和3.0～4.5 h〔OR=1.26，95%CI（1.05，1.51），P=0.013 2〕給予阿替普酶IVT治療均增加了獲得最佳功能結局的比例，但超過4.5 h給予阿替普酶IVT治療不增加最佳功能結局的比例〔OR=1.15，95%CI（0.95，1.40），P=0.15〕。

2.2 阿替普酶IVT治療的出血風險 根據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）分型，癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的定義為實質(zhì)性腦出血2型（parenchymal haemorrhage of type 2，PH-2），即血腫＞梗死面積的30%，有明顯占位效應，或遠離梗死灶的出血［12］。WARDLAW等［3］系統(tǒng)評價結果顯示，阿替普酶IVT治療增加7～10 d內(nèi)sICH〔OR=3.72，95%CI（2.98，4.64），P=0.000 01〕和致死性顱內(nèi)出血〔OR=4.18，95%CI（2.99，5.84），P＜0.001〕的風險。盡管阿替普酶IVT治療與過多的早期死亡有關，但在隨訪結束時其對死亡沒有明顯影響〔OR=1.06，95%CI（0.94，1.20），P=0.34〕。個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結果顯示，阿替普酶IVT治療增加了sICH〔OR=5.55，95%CI（4.01，7.70），P ＜ 0.001〕 或 7 d內(nèi)致死性出血〔OR=7.14，95%CI（3.98，12.79），P＜0.001〕的風險［4］。阿替普酶IVT治療顱內(nèi)出血的絕對風險隨腦卒中嚴重程度的增加而升高，但顱內(nèi)出血的絕對風險小于對所有不同嚴重程度腦卒中治療的益處，癥狀發(fā)作時間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者接受阿替普酶IVT治療后，最佳功能結局的絕對比例增加6.8%〔95%CI（4.0%，9.5%）〕，超過致死性顱內(nèi)出血風險的2.2%〔95%CI（1.5%，3.0%）〕［13］。個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結果顯示，癥狀發(fā)作時間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者接受阿替普酶IVT治療，由顱內(nèi)出血引起的早期死亡并沒有轉化為90 d時死亡的明顯增加〔HR=1.08，95%CI（0.94，1.24），P=0.27〕［4］。隨著隨訪時間的延長，未能證實接受阿替普酶IVT治療的患者在18個月和3年時生存率降低，風險差異為3.6%〔95%CI（-0.8%，8.1%）〕，差異無統(tǒng)計學意義［14］。

2.3 輕型缺血性腦卒中患者（癥狀發(fā)作時間＜4.5 h） 重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）治療輕型癥狀性缺血性腦卒中（ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）試驗提出了輕型致殘性缺血性腦卒中殘疾缺損的定義：“持續(xù)不變的神經(jīng)功能缺損，妨礙患者進行日常生活的基本活動（如洗澡、走路、如廁、個人衛(wèi)生和飲食）或恢復工作”［15］。對于輕型致殘性缺血性腦卒中患者，2021版ESO指南建議進行阿替普酶IVT治療（強推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。對于輕型非致殘性缺血性腦卒中患者，不建議進行阿替普酶IVT治療（弱推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。對于存在大血管閉塞的輕型非致殘性缺血性腦卒中患者，相關證據(jù)不足，但6/8名專家建議進行阿替普酶IVT治療（專家共識）。對于神經(jīng)癥狀迅速改善的缺血性腦卒中患者，相關證據(jù)不足，但對于仍有致殘可能的患者，8/9名專家建議進行阿替普酶IVT治療，并一致認為治療決策應以就診時臨床表現(xiàn)為基礎，不能等待癥狀的緩解（專家共識）。PICO：對于癥狀發(fā)作時間＜4.5 h的急性輕型致殘性缺血性腦卒中患者，阿替普酶IVT治療是否有更好的功能預后(良好功能結局：mRS評分為0～2分，最佳功能結局：mRS評分為0～1分)？有證據(jù)表明，所有缺血性腦卒中患者中，約半數(shù)為輕型缺血性腦卒中〔通常定義為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＜5分〕，但目標事件后3個月，多達1/3的輕型缺血性腦卒中患者致殘或死亡［16-17］。個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結果顯示，對于輕、中、重型缺血性腦卒中患者，阿替普酶IVT治療的獲益無差異（P交互=0.06）。在基線NIHSS評分為0～4分的患者中，3個月時最佳功能結局的OR為1.48〔95%CI（1.07，2.06）〕［4］。這些數(shù)據(jù)支持了輕型致殘性缺血性腦卒中患者使用阿替普酶IVT治療。對于腔隙性缺血性腦卒中患者，阿替普酶IVT治療是否有效一直存在爭議。在NINDStPA試驗［6］中，3%的患者臨床定義為腔隙性缺血性腦卒中，給予阿替普酶IVT治療，最佳功能結局的 OR=2.53〔95%CI（1.00，6.37），P=0.047〕。在IST-3研究［11］中，11%的患者臨床定義為腔隙性缺血性腦卒中，給予阿替普酶IVT治療，6個月后獲得良好的功能結局〔校正后OR=0.91，95%CI（0.48，1.72）〕，但未能證實阿替普酶IVT治療對臨床腦卒中綜合征有作用（P交互=0.46）。在對基于MRI的腔隙性缺血性腦卒中溶栓治療的有效性和安全性（WAKE-UP）試驗的事后分析中，21%的患者為腔隙性缺血性腦卒中，給予阿替普酶IVT治療，最佳功能結局的OR為1.68〔95%CI（0.78，3.69）〕，未證實腔隙性缺血性腦卒中與其他腦卒中類型阿替普酶IVT治療效果存在差異（P交互=0.94）［18］。

2.4 重型缺血性腦卒中患者（癥狀發(fā)作時間＜4.5 h） 對于重型缺血性腦卒中患者，2021版ESO指南建議阿替普酶IVT治療（強推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。臨床上，重型缺血性腦卒中的定義為NIHSS評分≥25分，或影像學提示存在早期缺血性改變：＞1/3的大腦中動脈供血區(qū)或阿爾伯塔卒中項目早期CT評 分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）＜7分［19］。2021版ESO指南指出，對于由顱腦CT早期缺血改變程度定義的重型缺血性腦卒中患者，建議在特定的病例中，考慮使用阿替普酶IVT治療（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。專家共識：7/9名專家建議對符合一定條件的患者給予阿替普酶IVT治療。選擇患者的標準包括：是否符合機械取栓適應證？高級腦成像的結果〔尤其是顱腦CT或MRI核心/灌注失配（梗死核心體積≤70 ml，絕對低灌注病變體積＞10 ml和灌注體積/核心體積的失配比＞1.2）〕、癥狀持續(xù)時間、白質(zhì)病變的范圍、阿替普酶IVT治療的其他禁忌證以及殘疾。PICO：對于癥狀發(fā)作時間＜4.5 h的重型急性缺血性腦卒中患者，使用阿替普酶IVT治療是否有更好的功能結局？對包含“重型腦卒中”患者研究的薈萃分析結果表明，對照組死亡率≥20%［3］。個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結果顯示，調(diào)整了年齡和治療時間后，無明確的證據(jù)表明不同基線NIHSS評分的患者阿替普酶IVT治療對最佳功能結局的影響存在差異（P交互=0.06）。在622例腦卒中嚴重程度最高的患者（NIHSS評分≥22分）中，阿替普酶IVT治療可增加最佳功能結局的可能性〔OR=3.25，95%CI（1.42，7.47）〕。無證據(jù)表明NIHSS評分較高（NIHSS評分≥22分）與較低者（NIHSS評分為4分）阿替普酶IVT治療獲益之間存在差異（P交互=0.72）［4］。在IST-3研究［11］中，NIHSS評分≥25分的患者，腦卒中嚴重程度與阿替普酶IVT治療良好結局（mRS評分0～2分）有關（P交互=0.003），腦卒中嚴重程度較高（NIHSS評分≥25分）的患者具有更大的相對獲益。個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析結果顯示，腦卒中嚴重程度最高的患者（NIHSS評分≥22分）阿替普酶IVT治療導致致死性顱內(nèi)出血的絕對風險最高（6.8%比0.6%）［4］?？傊?，這些研究沒有提供證據(jù)表明，腦卒中嚴重程度最高的患者從阿替普酶IVT治療中獲得的收益較小。循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（Cochrane）的綜述未發(fā)現(xiàn)，基線顱腦CT掃描中具有較大缺血性改變的患者與無此改變的患者，使用阿替普酶IVT治療的療效有明顯差異。雖然較大的CT信號衰減的程度與缺血性腦卒中后的功能結局較差有關［20-21］，但在調(diào)整隨機化治療時間后，無證據(jù)表明在3個獨立試驗（NINDStPA 試驗［6］、IST-3 研究［11］和 ECASS-1［22］）中，病灶較大或組織衰減較大的患者從阿替普酶IVT治療中獲益較少。但是，尚無專門針對此問題的試驗，在主要的阿替普酶IVT治療試驗中，基線時影像上廣泛的缺血是排除標準。但這3項研究仍允許納入，早期缺血性改變＞1/3大腦中動脈區(qū)域的患者參與試驗，2021版ESO指南薈萃分析結果未能證實早期缺血性改變＞1/3大腦中動脈區(qū)域會明顯改變阿替普酶IVT治療對最佳功能結局的影響（P交互=0.67）。但是，基線顱腦CT上早期缺血性改變者，阿替普酶IVT治療與3個月死亡率存在相關性（P交互=0.005）。與未使用阿替普酶IVT治療的患者相比，接受阿替普酶IVT治療的患者3個月死亡率更高〔OR=3.90，95%CI（1.42，10.68）〕［1］。

3 癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h的急性缺血性腦卒中患者的阿替普酶IVT治療

3.1 癥狀發(fā)作時間的明確 癥狀發(fā)作時間不明確和癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h，是兩種不同的臨床情況，許多醒后卒中患者的真正癥狀發(fā)作時間可能＜4.5 h。從病理生理學角度來看，這種情況與癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h明顯不同。此外，根據(jù)經(jīng)驗，當患者到達醫(yī)院時，通?？商峁┌Y狀發(fā)作時間是否已知或未知。大多數(shù)RCT不僅包括已知癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h的患者，還包括醒后卒中患者（癥狀發(fā)作時間未知或最后一次見到正常的時間≥4.5 h），2021版ESO指南對這兩種不同的臨床情況分別給予不同的建議。研究表明，非增強CT和CT灌注（CT perfusion，CTP）或MRI灌注（perfusion-diffusion，MRP）-DWI失配可以量化缺血半暗帶，顯示出可挽救的腦組織，并可以識別出癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h且受益于阿替普酶IVT治療的患者［23-25］。根據(jù)RCT進行的薈萃分析結果表明，高級腦成像檢查（DWI-FLAIR失配或核心/灌注失配）可以幫助癥狀發(fā)作時間不明確的患者選擇阿替普酶IVT治療［26］。PICO：對于癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h的急性缺血性腦卒中（癥狀發(fā)作時間已知）且具有顱腦CT或MRI核心/灌注失配的患者，阿替普酶IVT治療能否產(chǎn)生更好的功能預后？2021版ESO指南強調(diào)，如果癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h或醒后卒中，則應使用高級腦成像（顱腦MRI或CTP）來選擇使用阿替普酶IVT治療的患者。癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h的患者顱腦CT或MRI核心/灌注失配的定義主要來源于急性缺血性腦卒中患者IVT擴展時間窗（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits，EXTEND）［23］試驗，該研究指出其定義為梗死核心體積≤70 ml，絕對低灌注病變體積＞10 ml和灌注體積/核心體積的失配比＞1.2。結果表明，與安慰劑相比，阿替普酶IVT治療的3個月最佳功能結局的比例較高〔35.4%比29.5%，校正后RR=1.44，95%CI（1.01，2.06），P=0.04〕，未能證實在不同時間窗（4.5～5.9 h或6.0～9.0 h）治療的患者效果有所不同。阿替普酶組患sICH的風險較高〔 校 正 后 RR=7.22，95%CI（0.97，53.5），P=0.05〕。CAMPBELL等［27］對 EXTEND試驗［23］、平面回波成像指導的溶栓評價試驗（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）［24］、ECASS-4 試驗［25］等進行薈萃分析，得出了相似的結論，即每治療14例醒后卒中或癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h且伴有顱腦CT或MRI核心/灌注失配的患者就有1例可獲得最佳功能結局。基于該研究結果，2021版ESO指南認為，顱腦CT或MRI核心/灌注失配可以將阿替普酶IVT治療時間窗從4.5 h延長到9.0 h。與安慰劑相比，阿替普酶IVT治療有較高的最佳功能結局率〔36%比29%，OR=1.86，95%CI（1.15，2.99），P=0.01〕、sICH發(fā)生率〔5%比＜1%，OR=9.7，95%CI（1.23，76.55），P =0.03〕，二者死亡率無差異〔14%與9%，OR=1.55，95%CI（0.81，2.96），P=0.19〕。癥狀發(fā)作時間 4.5～5.9 h 和 6.0～9.0 h，接 受阿替普酶IVT治療的患者，最佳功能結局的OR分別為2.19〔95%CI（0.82，5.85）〕和 2.27〔95%CI（0.83，6.24）〕。CAMPBELL等［27］針對滿足EXTEND試驗［23］顱腦CT或MRI核心/灌注失配標準的303例患者進行敏感性分析，使用自動化軟件對每例患者的成像數(shù)據(jù)進行了重新處理，結果顯示，阿替普酶IVT治療仍然具有最佳功能結局〔OR=2.06，95%CI（1.17，3.62）〕。值得注意的是，有62%的患者發(fā)生大血管閉塞，但除一項方案偏離規(guī)程外均未進行機械取栓術［27］。因此，該證據(jù)只適用于非機械取栓的患者。對于僅有顱腦CT平掃者，2021版ESO指南不建議進行阿替普酶IVT治療（強推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。進一步強調(diào)高級腦成像的重要性：對于顱腦CT或MRI核心/灌注失配，且不適合或未計劃進行機械取栓的患者，建議進行阿替普酶IVT治療（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。使用自動化處理軟件評估核心/灌注失配定義為，梗死核心體積＜70 ml；嚴重低灌注體積/梗死核心體積＞1.2；絕對失配體積＞10 ml；CTP相對腦血流量（rCBF）＜30%或DWI表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficience，ADC）＜620 m2/s；CTP或MRP達峰時間＞6 s。但高級腦成像不易得到，這可能會限制此建議的實際應用。對于有顱腦CT或MRI核心/灌注失配的患者，就診于取栓中心且符合機械取栓適應證，機械取栓前是否使用阿替普酶IVT治療，專家未達成共識。對于就診于非取栓中心且符合機械取栓適應證者，6/9名專家建議機械取栓前使用阿替普酶IVT治療。

3.2 癥狀發(fā)作時間不明確的醒后卒中 有證據(jù)表明，多達1/5的缺血性腦卒中發(fā)生在睡眠期間［28］，但對于醒后卒中且最后被發(fā)現(xiàn)正常的時間＞4.5 h的患者，通常不予以阿替普酶IVT治療。PICO：對于癥狀發(fā)作時間不明確的醒后卒中患者，阿替普酶IVT治療能否產(chǎn)生更好的功能預后？目前5項醒后卒中阿替普酶IVT治療的RCT［23，25，29-32］均依賴影像學輔助選擇阿替普酶IVT治療患者，比如MRI DWI/FLAIR失配、顱腦CT或MRI核心/灌注失配。WAKE-UP試驗［29］包括503例醒后卒中患者，最后被發(fā)現(xiàn)正常的時間＞4.5 h，并且在DWI上出現(xiàn)了急性缺血性病變，但在FLAIR上沒有明顯的腦實質(zhì)高信號（MRI DWI/FLAIR失配）。這些非機械取栓患者隨機接受阿替普酶0.9 mg/kg或安慰劑治療，主要終點為90 d時最佳功能預后，結果顯示，4%的患者出現(xiàn)顱內(nèi)血管閉塞，阿替普酶IVT治療獲得最佳功能預后的校正后OR為1.61〔95%CI（1.09，2.36），P=0.02〕，良好功能預后的校正后OR為1.62〔95%CI（1.17，1.23），P=0.003〕。阿替普酶 IVT治療還與sICH的風險增加有關（2.0%比0.4%，P=0.15），但與90 d死亡率升高無關（4.1%比1.2%，P=0.07）。EXTEND試驗［23］比較了225例癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h或醒后卒中（距睡眠時間中點9.0 h以內(nèi)）患者，納入標準為顱腦CT或MRI核心/灌注失配的患者，研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶IVT治療與90 d最佳功能預后相關〔校正后RR=1.44，95%CI（1.01，2.06），P=0.04〕。值得注意的是，如果研究人員使用除校正的Poisson回歸和mRS評分0～1分為主要終點以外的其他分析方法，則該研究未能證明阿替普酶IVT治療的優(yōu)越性。阿替普酶IVT治療的sICH風險更高〔校正后RR=7.22，95%CI（0.97，53.5），P=0.05〕。阿替普酶IVT治療在3個時間段（癥狀發(fā)作時間4.5～5.9 h、 6.0～9.0 h和醒后卒中）患者中治療效果無差異（P交互=0.41）。共有146例（65%）患者為醒后卒中，該亞組患者中，最佳功能預后的調(diào)整后RR為1.53〔95%CI（0.97，2.43）〕。2021版ESO指南建議：對于醒后卒中患者，如果最后被發(fā)現(xiàn)正常的時間＞4.5 h，MRI DWI/FLAIR失配，且不適合或未計劃機械取栓，建議進行阿替普酶IVT治療（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。對于醒后卒中患者，如果從睡眠時間中點開始的9.0 h內(nèi)顱腦CT或MRI核心/灌注失配，并且不適合或未計劃機械取栓，建議進行阿替普酶IVT治療（強推薦，中質(zhì)量證據(jù)）。專家共識：對于就診于取栓中心且符合阿替普酶IVT治療和機械取栓適應證的患者，6/9名專家建議在機械取栓前使用阿替普酶IVT治療。對于就診于非取栓中心且符合阿替普酶IVT治療和機械取栓適應證的患者，7/9名專家建議在機械取栓前使用阿替普酶IVT治療。2021版ESO指南指出，在許多此類患者中，阿替普酶IVT治療的利弊平衡存在臨床不確定性。但是，由于缺乏關于阿替普酶IVT治療的RCT，因此尚不清楚癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h的患者阿替普酶IVT治療的確切效果。

3.3 癥狀發(fā)作時間不明確的醒后卒中患者阿替普酶IVT治療的出血、死亡風險 癥狀發(fā)作時間不明確的腦卒中溶栓試驗評估（Evaluation of Unknown Onset Stroke Thrombolysis Trials，EOS）對由高級腦成像指導的癥狀發(fā)作時間不明確的缺血性腦卒中患者使用阿替普酶IVT治療的RCT進行了系統(tǒng)回顧和個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析，共有843例患者MRI DWI/FLAIR失配，結果顯示，阿替普酶IVT治療與最佳功能結局相關〔校正后的OR=1.49，95%CI（1.10，2.03），P=0.01〕，與良好功能結局相關〔校正后的OR=1.39，95%CI（1.05，1.80），P=0.02〕，但與安慰劑或標準治療相比，其有更高的sICH風險（3.0%比0.5%，P=0.02）和3個月內(nèi)死亡率〔校正后的OR=2.06，95%CI（1.03，4.09），P=0.04〕［33］。

4 IVT治療藥物及劑量

4.1 阿替普酶與替奈普酶 盡管替奈普酶具有許多潛在的優(yōu)勢，但是對于急性缺血性腦卒中患者，替奈普酶是否優(yōu)于阿替普酶仍不確定。低質(zhì)量的證據(jù)表明，在大血管閉塞機械取栓患者中，替奈普酶優(yōu)于阿替普酶［34］。對于癥狀發(fā)作時間＜4.5 h且不符合機械取栓條件的患者，2021版ESO指南建議使用阿替普酶而非替奈普酶進行IVT治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。對于伴有大血管閉塞且符合機械取栓條件的患者，在機械取栓前考慮進行IVT治療，建議使用0.25 mg/kg替奈普酶，而不使用0.9 mg/kg阿替普酶（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。這里提到了替奈普酶的治療優(yōu)勢，特別是新型冠狀病毒肺炎流行時，替奈普酶具有更短的準備時間與注射時間，不需要開通和維護第二條靜脈通路與靜脈輸液泵，對于伴有大血管閉塞且符合機械取栓條件的患者，靜脈給藥后進行患者轉移所需要的時間更短，可減少新型冠狀病毒肺炎流行時病毒在急診的傳播和阿替普酶的短缺［35］。

4.2 阿替普酶劑量 對于癥狀發(fā)作時間＜4.5 h的急性缺血性腦卒中患者，2021版ESO指南指出標準劑量的阿替普酶（0.9 mg/kg）優(yōu)于低劑量的阿替普酶（0.6 mg/kg）（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。避免使用低劑量的阿替普酶，或在阿替普酶中添加超聲或即刻抗血小板藥物，因為其不會帶來更大的無殘障生存機會。

5 合并用藥

5.1 抗血小板藥物和維生素K拮抗劑 MALHOTRA等［36］對9項觀察性研究的薈萃分析，包括了66 675例接受阿替普酶IVT治療的急性缺血性腦卒中患者，其未能證明雙聯(lián)抗血小板治療與sICH相關，與以往指南建議相同，2021版ESO指南建議腦卒中前使用單一或雙重抗血小板藥物，使用阿替普酶IVT治療（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。對于使用維生素K拮抗劑且國際標準化比值（international normalized ratio，INR）≤1.7的患者，建議使用阿替普酶IVT治療（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；對于INR＞1.7或凝血結果未知患者，不建議使用阿替普酶IVT治療（強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。阿替普酶IVT治療的RCT排除了INR＞1.7的患者，并且歐洲禁止阿替普酶IVT治療用于所有接受維生素K拮抗劑治療的患者［37］。在美國“跟著指南走-腦卒中（Get With The Guidelines-Stroke，GWTG）”項目注冊表中，接受阿替普酶IVT治療的23 437例患者中，有1 802例（7.7%）接受了華法林治療，INR≤1.7。在對潛在的混雜因素進行調(diào)整后，結果顯示，華法林的使用與sICH、嚴重的全身性出血或院內(nèi)死亡無相關性［38］。

5.2 發(fā)病前48 h內(nèi)使用新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs） NOACs的使用可能會增加阿替普酶IVT治療sICH的風險，NOACs藥物說明書上提到，如果腦卒中發(fā)生前48 h內(nèi)已使用NOACs，則禁止使用阿替普酶IVT治療。一項隊列研究的薈萃分析結果顯示，與使用華法林治療的患者相比，發(fā)病前48 h內(nèi)使用NOACs的患者接受阿替普酶IVT治療并不增加sICH的風險〔OR=0.77，95%CI（0.28，2.16）〕，與無抗凝的患者相比也不增加sICH的風險〔OR=0.87，95%CI（0.32，2.41）〕［39］。2021 版 ESO 指南提出，如無特定凝血檢驗結果，即凝血因子Ⅹa抑制劑的抗Ⅹa活性、直接凝血酶Ⅱa抑制劑達比加群酯的凝血酶原時間（prothrombin time，PT）或NOACs血藥濃度，不建議使用阿替普酶IVT治療（強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。對于有特定凝血檢驗結果，抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml或PT＜60 s的患者，相關證據(jù)不足，但7/9名專家建議使用阿替普酶IVT治療（專家共識）。對于使用達比加群酯的患者，8/9名專家建議聯(lián)用依達賽珠單抗（idarucizumab）和阿替普酶IVT治療。使用凝血因子Ⅹa抑制劑的患者，所有專家不推薦聯(lián)用安德沙特（andexanet，凝血因子Ⅹa抑制劑逆轉劑）和阿替普酶IVT治療。PICO：對于使用NOACs的急性缺血性腦卒中患者，阿替普酶IVT治療能否有更好的功能預后？目前已經(jīng)提出了許多治療決策算法，根據(jù)這些算法，可以使用阿替普酶IVT治療的情況包括：（1）使用達比加群酯的患者，如果PT正?；颍?0 s；（2）使用利伐沙班的患者，血漿濃度＜20 ng/ml，或＜50 ng/ml，或抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml；（3）使用阿哌沙班的患者，抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml；（4）使用艾多沙班的患者，抗Ⅹa活性＜0.5 U/ml［40-41］。除利伐沙班的血藥濃度低于臨界值（＜20 ng/ml）外，尚未在臨床實踐中測試過這些治療決策算法的安全性。不同研究中，用于選擇阿替普酶IVT治療患者的凝血參數(shù)不同，并且全身凝血試驗，例如PT、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）和INR對于NOACs而言不是特異性的。因此，需要進一步的研究來確定最佳的凝血參數(shù)（例如達比加群酯的PT，利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的Ⅹa活性或單獨的NOACs血漿濃度）。2021版ESO指南認為，在獲得此類數(shù)據(jù)之前，對于腎功能正常的發(fā)病前48 h內(nèi)接受NOACs治療的患者，不應隨意使用阿替普酶IVT治療。2021版ESO指南認為，對于發(fā)病前48 h內(nèi)使用NOACs的大血管閉塞患者，機械取栓似乎是安全的。

5.3 逆轉劑拮抗NOACs的抗凝作用 已經(jīng)有研究者提出使用逆轉劑拮抗NOACs的抗凝作用［42］。依達賽珠單抗可用于逆轉達比加群酯活性，并且該治療已在院前和醫(yī)院環(huán)境的小型研究中進行了測試［43］。然而，從理論上講，逆轉劑可能會增強缺血性腦卒中急性期患者的血栓前活性，并增加缺血性事件的風險。盡管如此，來自德國和新西蘭2個國家的隊列研究均未記錄到此類并發(fā)癥［44-45］。已經(jīng)有研究者提出了測量抗Ⅹa活性的方法，特別是在NOACs血漿濃度不易獲得的情況下，應使用凝血因子Ⅹa抑制劑進行阿替普酶IVT治療前預處理。安德沙特是修飾的重組凝血因子Ⅹa，安德沙特治療與凝血因子Ⅹa抑制劑相關出血的完整研究報告-4（full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Ⅹ a inhibitors，ANNEXA-4）研究顯示，在阿替普酶IVT治療前，安德沙特可以逆轉凝血因子Ⅹa抑制劑在急性缺血性腦卒中患者中的抗凝作用［46］。但是，安德沙特的輸注需要2 h，這可能會影響患者接受阿替普酶IVT治療。此外，可能會發(fā)生抗Ⅹa活性的反彈作用。不同于依達賽珠單抗，在需要急診手術/緊急操作的患者中，安德沙特尚未被批準用于逆轉凝血因子Ⅹa抑制劑的活性。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）關于安德沙特的處方信息包括黑框警告中，提示有關靜脈和動脈血栓栓塞事件的風險。所以，2021版ESO指南警告不要超適應證（off-label）使用此藥。

6 小結

總之，2021版ESO指南的優(yōu)勢在于其是使用系統(tǒng)的方法并根據(jù)ESO標準操作程序制定的，同時遵循GRADE（Grading of Recommendations，Assessment，Development，and Evaluation）方法對證據(jù)質(zhì)量和推薦強度進行分級。特別是，對于超時間窗、癥狀發(fā)作時間不明確或醒后卒中患者，基于多模態(tài)影像篩選適合使用阿替普酶IVT治療的患者已逐漸成為臨床治療趨勢。結合中國的實際情況，2016年中國腦卒中大會發(fā)布了《中國急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導規(guī)范》［47］，指出IVT治療是恢復急性缺血性腦卒中患者血流的重要措施之一，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和尿激酶是我國目前使用的主要溶栓藥，但該指導規(guī)范主要涉及癥狀發(fā)作時間3.0～4.5 h的患者，尚未涉及癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h的患者。隨著影像學評估的不斷開展，今后指南也會出臺針對超時間窗急性缺血性腦卒中患者的IVT治療方案。

本文無利益沖突。