郭文娟，李蕊萍，張綦慧

本Meta分析的優(yōu)勢(shì)與不足:

優(yōu)勢(shì)：本Meta分析納入的文獻(xiàn)數(shù)量較多、樣本量較大，統(tǒng)計(jì)因素較全面，結(jié)果較穩(wěn)定，無(wú)明顯發(fā)表偏倚，具有一定代表性。

不足：（1）由于檢索語(yǔ)言的限制，本Meta分析僅納入公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，未檢索灰色文獻(xiàn)，可能造成一定發(fā)表偏倚，影響Meta分析結(jié)果；（2）納入研究大部分為我國(guó)境內(nèi)某地區(qū)的病例對(duì)照研究，受研究類型及患者選擇限制，無(wú)法避免實(shí)施、測(cè)量偏倚；（3）除本次Meta分析得出的危險(xiǎn)因素外，尚存在其他影響腦小血管?。–SVD）患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，但由于相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少而未進(jìn)行合并分析。

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是一種常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的腦部小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管等微血管病變，其發(fā)病與組織損傷緩慢積累有關(guān)，其主要表現(xiàn)為靜態(tài)局灶性腦血管疾病，如靜態(tài)局灶性腔隙性腦梗死、腦微出血、局部腦白質(zhì)疏松、進(jìn)行性認(rèn)知障礙等［1］，是導(dǎo)致認(rèn)知障礙和血管性癡呆（vascular dementia，VD）的主要原因之一［2］。既往研究表明，CSVD發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，其中50歲人群CSVD發(fā)病率約為5%，90歲以上人群CSVD發(fā)病率幾乎達(dá)到100%［3］。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，CSVD所致認(rèn)知障礙占所有血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）患者總數(shù)的50%～70%，是VCI的第一位病因［4］。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)推測(cè)，2050年癡呆患者總數(shù)將增至1.31億［5］。雖然癡呆是不可逆轉(zhuǎn)的疾病，但目前公認(rèn)認(rèn)知障礙是可以延緩或穩(wěn)定的［6］。因此，探討認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素并盡早防治或可降低人群癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用Meta分析方法分析CSVD患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，以期能早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防VCI。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的探討CSVD進(jìn)展為認(rèn)知障礙影響因素的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。（2）研究對(duì)象：有明確的CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中病例對(duì)照研究是以伴有認(rèn)知障礙的CSVD患者為觀察組，未伴有認(rèn)知障礙的CSVD患者為對(duì)照組。隊(duì)列研究是以隨訪期內(nèi)發(fā)生認(rèn)知障礙的CSVD患者為觀察組，未發(fā)生認(rèn)知障礙的CSVD患者為對(duì)照組。（3）危險(xiǎn)因素：年齡、性別、受教育程度、吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓、收縮壓、舒張壓、高脂血癥、高膽固醇血癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、卒中史、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、S100β蛋白、血尿酸（serum uric acid，SUA）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP-9）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、CSVD核磁總負(fù)荷評(píng)分、腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）評(píng)分、腦室周?chē)X白質(zhì)高信號(hào)（periventricular white matter hyperintensity，PVH）、深部腦白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensity，DWMH）、腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）病灶計(jì)數(shù)、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）計(jì)數(shù)、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）分級(jí)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、過(guò)氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、心房顫動(dòng)、缺血性心臟病史、肌酐清除率、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、踝臂指數(shù)、臂-踝脈搏波速度（brachial-ankle pulse wave velocity，ba-PWV）、葉酸、維生素B12、覺(jué)醒次數(shù)及N3期睡眠比例。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）非中、英文文獻(xiàn)；（3）無(wú)法提取危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)；（4）低質(zhì)量文獻(xiàn)；（5）綜述；（6）基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021-02-28。采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式，中文檢索詞：腦血管病認(rèn)知障礙、腦小血管病認(rèn)知障礙、腦血管病認(rèn)知損害、腦小血管病認(rèn)知損害、腦血管病癡呆、腦小血管病癡呆、危險(xiǎn)因素、影響因素、病因、相關(guān)因素、病例對(duì)照研究、病例對(duì)照、隊(duì)列研究。英文檢索詞：CSVD、cerebral small vessel disease、cerebral microvascular disease、cognitive impairment、cognitive deficit、cognitive disorder、risk factor、related factors。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究員獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì)，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、國(guó)家、樣本量及危險(xiǎn)因素。由兩名研究員按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［7］獨(dú)立評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，共8個(gè)條目，總分9分，以NOS評(píng)分≥6分定義為高質(zhì)量文獻(xiàn)，反之定義為低質(zhì)量文獻(xiàn)。評(píng)價(jià)過(guò)程中如遇分歧，則通過(guò)協(xié)商或?qū)で蟮谌揭庖?jiàn)解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 13.1和RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。以O(shè)R及其95%CI作為效應(yīng)量，以I2≤50%、P≥0.10為各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；以I2＞50%和/或P＜0.10為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性；采用Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)評(píng)估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初步檢索到2 551篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)及綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后剩余80篇，通過(guò)閱讀全文最終納入47篇文獻(xiàn)［8-54］，其中中文文獻(xiàn) 33 篇［8，10，12-13，16-18，21-46］、英文文獻(xiàn) 14 篇［9，11，14-15，19-20，47-54］；病例對(duì)照研究 41 篇［8-48］，隊(duì)列研究6篇［49-54］?？倶颖玖? 218例，其中觀察組4 115例、對(duì)照組4 103例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1～2。

表1 病例對(duì)照研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 1 Basic characteristics and methodological quality assessment results of included case control studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Literature screening process and results

2.2 Meta分析結(jié)果 本Meta分析僅合并納入文獻(xiàn)數(shù)≥5條的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，受教育程度、吸煙、高血壓、高脂血癥、Hcy、CSVD核磁總負(fù)荷評(píng)分、WMH評(píng)分、LI病灶計(jì)數(shù)為CSVD患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 CSVD患者認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素的Meta分析Table 3 Meta-analysis of risk factors for cognitive impairment in patients with CSVD

2.3 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，除性別外，其他危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果均穩(wěn)定。

2.4 發(fā)表偏倚 Begg's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，報(bào)道年齡、性別、受教育程度、吸煙、高血壓、高脂血癥、高膽固醇血癥、糖尿病、Hcy、SUA、CSVD核磁總負(fù)荷評(píng)分、WMH評(píng)分、LI病灶計(jì)數(shù)的文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚；Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，除Hcy和WMH評(píng)分外，報(bào)道其他指標(biāo)的文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)表4。

表4 報(bào)道CSVD患者認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚Table 4 Publication bias of literatures reporting risk factors for cognitive impairment in patients with CSVD

3 討論

目前，CSVD致認(rèn)知障礙和癡呆的潛在機(jī)制尚不完全清楚，可能包括動(dòng)脈僵硬和微血管功能障礙［55］。動(dòng)脈僵硬導(dǎo)致動(dòng)脈壓力和血流搏動(dòng)過(guò)大，向遠(yuǎn)端傳播并損傷大腦微循環(huán)。大腦微血管調(diào)節(jié)包括腦灌注、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)血管耦合、血-腦脊液屏障通透性和大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)，上述過(guò)程的損傷均可能導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和缺血，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能下降［56］。

本Meta分析結(jié)果顯示，受教育程度、吸煙、高血壓、高脂血癥、Hcy、CSVD核磁總負(fù)荷評(píng)分、WMH評(píng)分、LI病灶計(jì)數(shù)是CSVD患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，其中CSVD核磁總負(fù)荷評(píng)分與CSVD患者認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，其次為L(zhǎng)I病灶計(jì)數(shù)、高脂血癥和WMH評(píng)分，分析其機(jī)制可能如下：研究表明，教育程度低與任何年齡的癡呆發(fā)病率較高有關(guān)［57］。既往研究表明，微血管損傷主要繼發(fā)于血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、遺傳性血管疾病等［58］，上述血管危險(xiǎn)因素同時(shí)也是認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致腦缺血或神經(jīng)纖維變性，加重動(dòng)脈粥樣硬化，引起小動(dòng)脈壁玻璃樣變性［59-60］。有研究指出，動(dòng)脈僵硬度與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)［61］；動(dòng)態(tài)收縮壓、脈壓增大及血壓下降均是CSVD患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素［62］，收縮壓每升高10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)就增加7%［63］，其機(jī)制可能為收縮壓的高負(fù)荷狀態(tài)導(dǎo)致脈壓增大，而脈壓增大又導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律減弱，加重小血管內(nèi)皮功能損傷，增加血-腦脊液屏障通透性，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)物質(zhì)外滲，血管及其周?chē)M織損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致血管炎癥、神經(jīng)元脫髓鞘、血管壁變厚、血管管腔狹窄，最終導(dǎo)致血管自我調(diào)節(jié)能力下降，引起慢性、進(jìn)行性局部甚至彌漫性缺血、閉塞［62］。高同型半胱氨酸血癥是VD和阿爾茨海默病的重要危險(xiǎn)因素。研究表明，Hcy可干擾與神經(jīng)元死亡和認(rèn)知功能衰退相關(guān)的通路，其水平升高與認(rèn)知功能下降、白質(zhì)損傷、腦萎縮、神經(jīng)纖維纏結(jié)和癡呆有關(guān)［64］；Hcy水平與整體認(rèn)知和注意力下降呈負(fù)相關(guān)，即濃度越高整體認(rèn)知和注意力下降越明顯［65］。研究表明，MRI上WMH的存在和嚴(yán)重程度對(duì)CSVD患者認(rèn)知功能損傷具有重要負(fù)面影響［66-67］，其機(jī)制主要為MRI上WMH與意識(shí)反應(yīng)速度、執(zhí)行控制和整體認(rèn)知功能的惡化相關(guān)［68］；此外，皮質(zhì)下白質(zhì)損傷還與CSVD患者血清神經(jīng)酰胺水平升高和手部靈巧度降低有關(guān)［69］。LI患者大多表現(xiàn)為輕微或無(wú)身體缺損癥狀，因此LI導(dǎo)致的認(rèn)知障礙在臨床中常被忽視［70］，但一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與WMH的基線負(fù)荷相比，LI的基線數(shù)量是認(rèn)知能力下降更強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，其可使認(rèn)知功能缺損風(fēng)險(xiǎn)增加3倍［11］。CSVD核磁總負(fù)荷評(píng)分指MRI上的LI、WMH、CMBs和ePVS評(píng)分的總和，其較單獨(dú)MRI特征能更好地反映CSVD對(duì)大腦的整體影響，CSVD核磁總負(fù)荷評(píng)分越高則患者認(rèn)知功能越差［71］。但筆者發(fā)現(xiàn)，除WMH評(píng)分和LI病灶計(jì)數(shù)外，CSVD核磁其他指標(biāo)（如皮質(zhì)下微梗死、CMBs、ePVS和腦萎縮）及其他因素（如LVEF、踝臂指數(shù)、SUA等）均與CSVD患者認(rèn)知障礙存在不同程度的聯(lián)系，但由于目前缺乏充足證據(jù)，故在本Meta分析中未得到證實(shí)。

表2 納入隊(duì)列研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Basic characteristics and methodological quality assessment results of included cohort study

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，受教育程度低、吸煙、高血壓、高脂血癥、Hcy、CSVD核磁總負(fù)荷評(píng)分、WMH評(píng)分、LI病灶計(jì)數(shù)是識(shí)別和預(yù)測(cè)CSVD患者認(rèn)知障礙首要考慮的危險(xiǎn)因素，臨床上針對(duì)伴有上述危險(xiǎn)因素的CSVD患者應(yīng)加強(qiáng)管理，以降低CSVD進(jìn)展為認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：郭文娟、李蕊萍、張綦慧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；郭文娟、李蕊萍進(jìn)行文獻(xiàn)收集、數(shù)據(jù)整理和分析；郭文娟撰寫(xiě)論文；李蕊萍進(jìn)行論文的修訂；張綦慧對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。