劉威威，蘇玉峰，王歡，李敏，吳旭蘭，陳曉香

咳嗽變異性哮喘是一種以咳嗽為主要癥狀但不伴有典型哮喘癥狀的慢性呼吸道疾病，在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率高達(dá)9.6%，是成人慢性咳嗽的主要原因之一［1］。國(guó)內(nèi)外研究表明，咳嗽變異性哮喘的發(fā)生、發(fā)展與氣道炎癥反應(yīng)所致的氣道高反應(yīng)密切相關(guān)，需采用抗哮喘治療，以改善患者咳嗽癥狀，防止病情進(jìn)展為典型哮喘，臨床常采用布地奈德福莫特羅吸入治療該類(lèi)患者［2-3］。但布地奈德福莫特羅吸入治療咳嗽變異性哮喘的療程尚未統(tǒng)一，近年越來(lái)越多學(xué)者傾向于適當(dāng)延長(zhǎng)布地奈德福莫特羅療程，如延長(zhǎng)至16周或24周，期望在保證安全性的同時(shí)，更有效地提高咳嗽變異性哮喘患者的臨床療效［4］。研究表明，輔助性T（helper T，Th）細(xì)胞失衡可能是咳嗽變異性哮喘的病理基礎(chǔ)，其可導(dǎo)致氣道炎癥及氣道高反應(yīng)［5］。目前，不同療程布地奈德福莫特羅對(duì)咳嗽變異性哮喘患者療效的影響鮮有報(bào)道?；诖?，本研究旨在比較不同療程布地奈德福莫特羅對(duì)咳嗽變異性哮喘患者療效及Th細(xì)胞因子的影響，以期為選擇布地奈德福莫特羅吸入最佳治療療程提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年8月—2020年3月廊坊市人民醫(yī)院收治的198例咳嗽變異性哮喘患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，每組66例。A組中男31例，女35例；年齡22～75歲，平均（38.9±7.8）歲；病程9～59周，平均（15.8±4.6）周。B組中男30例，女36例；年齡21～78歲，平均（41.3±6.5）歲；病程9～68周，平均（17.8±4.0）周。C組中男34例，女32例；年齡23～71歲，平均（41.8±8.7）歲；病程9～72周，平均（16.8±5.4）周。三組患者性別（χ2=0.526，P=0.769）、年齡（F=0.635，P=0.361）及病程（F=0.581，P=0.408）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)廊坊市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)〔批準(zhǔn)文號(hào)：廊醫(yī)人審（2018）1號(hào)〕，患者知悉本研究?jī)?nèi)容并自愿參加。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》［6］中咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他類(lèi)型呼吸系統(tǒng)疾病者；（2）近1個(gè)月內(nèi)接受抗感染、免疫調(diào)節(jié)劑和氣管舒張劑治療者；（3）合并免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；（4）具有布地奈德福莫特羅吸入治療禁忌證者。

1.3 治療方法 三組患者均予以布地奈德福莫特羅（瑞典AstraZeneca AB生產(chǎn)，規(guī)格：160 μg/4.5 μg，60吸/支）吸入治療，1吸/次，2次/d。其中A組患者療程為8周，B組患者為16周，C組患者為24周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 咳嗽癥狀 采用咳嗽癥狀評(píng)分和萊斯特咳嗽問(wèn)卷（Leicester Cough Questionnaire，LCQ）評(píng)分評(píng)估三組患者治療前及治療結(jié)束后1 d咳嗽癥狀，其中咳嗽癥狀評(píng)分包括日間咳嗽癥狀評(píng)分〔分為無(wú)咳嗽（0分）；偶有咳嗽（1分）；頻繁咳嗽，輕度影響日常生活（2分）；頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響日常生活（3分）〕和夜間咳嗽癥狀評(píng)分〔分為無(wú)咳嗽（0分），入睡時(shí)偶有咳嗽（1分），咳嗽輕度影響睡眠質(zhì)量（2分），咳嗽嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量（3分）〕［7］。LCQ包括生理、心理和社會(huì)3個(gè)方面共19個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目采取6級(jí)評(píng)分法，其中一直都是、大部分時(shí)間都會(huì)、經(jīng)常會(huì)、偶爾會(huì)、幾乎不會(huì)、從來(lái)沒(méi)有分別評(píng)為1～7分［8］。

1.4.2 肺功能指標(biāo) 比較三組患者治療前及治療結(jié)束后1 d肺功能指標(biāo)，采用森迪斯肺功能儀檢測(cè)最大呼氣流量占預(yù)計(jì)值的百分比（PEF%）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%）及用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比（FVC%）。

1.4.3 氣道激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果 比較三組患者治療前及治療結(jié)束后1 d氣道激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，以最佳第1秒用力呼氣容積（FEV1）為基礎(chǔ)對(duì)照值，逐步吸入不同劑量磷酸組胺，計(jì)算FEV1較基礎(chǔ)對(duì)照值下降大于20%的最低累積劑量（PD20-FEV1）。

1.4.4 誘導(dǎo)痰炎性遞質(zhì) 比較三組患者治療前及治療結(jié)束后1 d誘導(dǎo)痰炎性遞質(zhì)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)誘導(dǎo)痰白介素（IL）-5、IL-10水平，并計(jì)算嗜酸粒細(xì)胞百分比（EOS%）。

1.4.5 血清Th細(xì)胞因子 比較三組患者治療前及治療結(jié)束后1 d血清Th細(xì)胞因子，抽取患者肘靜脈血10 ml，分離血清，采用放射免疫分析法檢測(cè)血清Th1細(xì)胞因子〔IL-2、腫瘤壞死因子α（TNF-α）〕、Th2細(xì)胞因子（IL-10）水平，并計(jì)算IL-2/IL-10及TNF-α/IL-10。

1.4.6 不良反應(yīng) 比較三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，包括皮疹、頭痛、心悸、聲嘶、咽部不適等。

1.4.7 結(jié)局指標(biāo) 所有患者隨訪24周，記錄典型支氣管哮喘轉(zhuǎn)化率、氣道高反應(yīng)轉(zhuǎn)陰率、復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 咳嗽癥狀評(píng)分和LCQ評(píng)分 三組患者治療前后日間咳嗽癥狀評(píng)分、夜間咳嗽癥狀評(píng)分及LCQ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后三組患者日間咳嗽癥狀評(píng)分、夜間咳嗽癥狀評(píng)分分別低于本組治療前，LCQ評(píng)分分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組患者治療前后咳嗽癥狀評(píng)分和LCQ評(píng)分比較（±s，分）Table 1 Comparison of cough symptom score and LCQ score among the three groups before and after treatment

表1 三組患者治療前后咳嗽癥狀評(píng)分和LCQ評(píng)分比較（±s，分）Table 1 Comparison of cough symptom score and LCQ score among the three groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；LCQ=萊斯特咳嗽問(wèn)卷

組別 例數(shù) 日間咳嗽癥狀評(píng)分 夜間咳嗽癥狀評(píng)分 LCQ評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 66 2.68±0.49 1.09±0.36a 2.89±0.54 1.13±0.43a 8.56±2.62 18.62±3.79a B 組 66 2.71±0.51 0.96±0.39a 2.91±0.47 0.98±0.51a 8.71±2.73 18.87±4.01a C 組 66 2.69±0.47 0.78±0.41a 2.90±0.56 0.81±0.45a 8.89±2.57 19.62±4.52a F值 0.162 0.781 0.105 0.816 0.142 0.857 P值 0.837 0.217 0.894 0.183 0.857 0.142

2.2 肺功能指標(biāo)及PD20-FEV1三組患者治療前PEF%、FEV1%、FVC%、PD20-FEV1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者治療后PEF%、FEV1%、FVC%、PD20-FEV1比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組和C組患者治療后PEF%、FEV1%、FVC%及PD20-FEV1高于A組，C組患者治療后PEF%、FEV1%、FVC%及PD20-FEV1高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組患者治療前后肺功能指標(biāo)及PD20-FEV1比較Table 2 Comparison of pulmonary function indexes and PD20-FEV1 among the three groups before and after treatment

2.3 誘導(dǎo)痰炎性遞質(zhì) 三組患者治療前誘導(dǎo)痰IL-5、IL-10水平及EOS%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者治療后誘導(dǎo)痰IL-5、IL-10水平及EOS%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組和C組患者治療后誘導(dǎo)痰IL-5水平、EOS%低于A組，C組患者治療后誘導(dǎo)痰IL-5水平、EOS%低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組和C組患者治療后誘導(dǎo)痰IL-10水平高于A組，C組患者治療后誘導(dǎo)痰IL-10水平高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見(jiàn)表3。

表3 三組患者治療前后誘導(dǎo)痰炎性遞質(zhì)比較（±s）Table 3 Comparison of induced sputum inflammatory mediators among the three groups before and after treatment

表3 三組患者治療前后誘導(dǎo)痰炎性遞質(zhì)比較（±s）Table 3 Comparison of induced sputum inflammatory mediators among the three groups before and after treatment

注：與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；IL=白介素，EOS%=嗜酸粒細(xì)胞百分比

組別 例數(shù) IL-5（ng/L） IL-10（ng/L） EOS%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 66 142.45±4.45 56.42±4.56 14.62±4.26 29.84±5.82 3.04±0.93 1.23±0.75 B 組 66 140.54±7.51 34.52±3.69a 15.14±3.58 37.41±7.63a 3.62±0.78 0.94±0.51a C 組 66 139.87±6.62 18.84±2.23ab 14.98±3.91 56.42±9.86ab 3.35±0.81 0.45±0.23ab F值 0.246 12.604 0.416 8.724 0.537 4.812 P值 0.754 ＜0.001 0.583 0.021 0.462 0.048

2.4 血清Th細(xì)胞因子 三組患者治療前血清IL-2、TNF-α、IL-10水平及IL-2/IL-10、TNF-α/IL-10比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者治療后血清IL-2、TNF-α、IL-10水平及IL-2/IL-10、TNF-α/IL-10比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組和C組患者治療后血清IL-2、TNF-α水平及IL-2/IL-10、TNF-α/IL-10低于A組，血清IL-10水平高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者治療后血清IL-2、TNF-α水平及IL-2/IL-10、TNF-α/IL-10低于B組，血清IL-10水平高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 三組患者治療前后血清Th細(xì)胞因子比較（±s）Table 4 Comparison of serum Th cytokines among the three groups before and after treatment

表4 三組患者治療前后血清Th細(xì)胞因子比較（±s）Table 4 Comparison of serum Th cytokines among the three groups before and after treatment

注：與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；TNF-α=腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù)IL-2（μg/L） TNF-α（ng/L） IL-10（μg/L） IL-2/IL-10 TNF-α/IL-10治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 66 18.58±5.69 11.42±1.96 29.84±4.93 11.26±2.86 12.56±1.12 20.75±3.63 1.65±0.36 0.55±0.15 2.56±0.41 0.58±0.13 B組 66 19.62±6.01 8.41±1.25a 30.15±5.24 8.74±2.12a 11.47±1.23 26.75±4.69a 1.73±0.40 0.30±0.09a 2.73±0.37 0.31±0.09a C組 66 20.47±4.82 5.62±0.87ab 31.26±5.99 5.87±1.69ab 13.46±1.31 35.78±5.56ab 1.54±0.39 0.15±0.07ab 2.41±0.39 0.16±0.07ab F值 0.462 6.482 0.236 5.237 0.125 5.892 0.125 4.623 0.108 4.872 P值 0.537 0.034 0.763 0.041 0.874 0.039 0.874 0.048 0.891 0.046

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率及結(jié)局指標(biāo) 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及典型支氣管哮喘轉(zhuǎn)化率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組患者氣道高反應(yīng)轉(zhuǎn)陰率及復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者氣道高反應(yīng)轉(zhuǎn)陰率高于A組，復(fù)發(fā)率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及結(jié)局指標(biāo)比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of incidence of adverse reactions and outcome indexes among the three groups

3 討論

咳嗽變異性哮喘被認(rèn)為是支氣管哮喘的早期病變，其病理基礎(chǔ)與典型哮喘相似，尤其在氣道炎癥和平滑肌功能異常方面相對(duì)突出。布地奈德福莫特羅是吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑的復(fù)合劑，其能有效控制咳嗽變異性哮喘患者的臨床癥狀。國(guó)內(nèi)外研究表明，布地奈德福莫特羅在抗炎和舒張支氣管平滑肌上具有協(xié)同效應(yīng)，可延緩病情加重［9-10］。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于布地奈德福莫特羅治療咳嗽變異性哮喘的研究多采用8周療程，且更長(zhǎng)療程的療效、安全性研究鮮有報(bào)道。李桂仙等［11］研究表明，布地奈德福莫特羅吸入治療咳嗽變異性哮喘患者的療效與其療程密切相關(guān)，但選擇哪種療程并未明確。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，咳嗽變異性哮喘患者療效不佳、復(fù)發(fā)率高常與布地奈德福莫特羅療程不足有關(guān)。

本研究旨在比較不同療程布地奈德福莫特羅對(duì)咳嗽變異性哮喘患者療效及Th細(xì)胞因子的影響，結(jié)果顯示，三組患者治療前后日間咳嗽癥狀評(píng)分、夜間咳嗽癥狀評(píng)分及LCQ評(píng)分間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示不同布地奈德福莫特羅吸入治療療程對(duì)咳嗽變異性哮喘患者咳嗽癥狀的改善效果相似。SUENAGA等［12］通過(guò)對(duì)106例咳嗽變異性哮喘患者進(jìn)行短療程的布地奈德福莫特羅吸入治療，發(fā)現(xiàn)治療療程為8周的患者肺功能、氣道高反應(yīng)和誘導(dǎo)痰炎性遞質(zhì)均無(wú)明顯改善。趙烏云［13］比較了不同療程布地奈德福莫特羅吸入治療咳嗽變異性哮喘患者的療效，結(jié)果顯示，隨著療程延長(zhǎng)患者病情進(jìn)一步緩解?；谏鲜鲅芯?，筆者推測(cè)延長(zhǎng)布地奈德福莫特羅吸入治療療程有望增加咳嗽變異性哮喘患者的臨床獲益。本研究結(jié)果顯示，B組和C組患者治療后PEF%、FEV1%、FVC%、PD20-FEV1及誘導(dǎo)痰IL-10水平高于A組，誘導(dǎo)痰IL-5水平、EOS%低于A組；C組患者治療后PEF%、FEV1%、FVC%、PD20-FEV1及誘導(dǎo)痰IL-10水平高于B組，誘導(dǎo)痰IL-5水平、EOS%低于B組，提示與8周和16周布地奈德福莫特羅吸入治療療程相比，24周治療療程的咳嗽變異性哮喘患者肺功能、氣道高反應(yīng)及誘導(dǎo)痰炎性遞質(zhì)改善更為明顯，與OHATA等［14］研究結(jié)果相似。但延長(zhǎng)布地奈德福莫特羅吸入治療療程能否確保用藥安全尚不清楚［15］。本研究結(jié)果顯示，三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但C組患者氣道高反應(yīng)轉(zhuǎn)陰率高于A組，復(fù)發(fā)率低于A組，提示24周療程的布地奈德福莫特羅吸入治療咳嗽變異性哮喘患者的臨床獲益更好。

研究表明，血清IL-2、TNF-α均是參與氣道炎癥的重要Th細(xì)胞因子，IL-10是免疫抑制因子，且血清Th細(xì)胞因子失衡是咳嗽變異性哮喘的病理基礎(chǔ)［16-17］。徐棟輝等［18］研究表明，布地奈德福莫特羅吸入治療咳嗽變異性哮喘的主要機(jī)制是抑制氣道炎癥、舒張支氣管及降低血清Th細(xì)胞因子水平。本研究結(jié)果顯示，B組和C組患者治療后血清IL-2、TNF-α水平及IL-2/IL-10、TNF-α/IL-10低于A組，血清IL-10水平高于A組；C組患者治療后血清IL-2、TNF-α水平及IL-2/IL-10、TNF-α/IL-10低于B組，血清IL-10水平高于B組，提示與8周和16周布地奈德福莫特羅吸入治療療程相比，24周治療療程能更有效地糾正咳嗽變異性哮喘患者Th細(xì)胞因子失衡，分析其原因可能如下：布地奈德福莫特羅具有抗炎和平喘作用，而延長(zhǎng)治療療程可改善患者免疫功能、減少外周血嗜酸粒細(xì)胞（EOS），進(jìn)而糾正免疫失衡狀態(tài)［19］。但需要注意的是，在臨床實(shí)踐中仍需根據(jù)咳嗽變異性哮喘患者的咳嗽嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)病史等綜合確定布地奈德福莫特羅治療療程。

綜上所述，與8周和16周布地奈德福莫特羅吸入治療療程相比，24周治療療程能更有效地減輕咳嗽變異性哮喘患者咳嗽癥狀、氣道炎癥，糾正Th細(xì)胞因子失衡，進(jìn)而獲得更好的臨床獲益，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但本研究亦存在不足：本研究為單中心研究，隨訪時(shí)間較短，且未分析布地奈德福莫特羅吸入治療咳嗽變異性哮喘患者的最佳用藥劑量，這些均有待進(jìn)一步研究探討。

作者貢獻(xiàn)：劉威威、蘇玉峰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王歡進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；劉威威進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，撰寫(xiě)論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；劉威威、李敏進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)粎切裉m進(jìn)行論文的修訂；陳曉香負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。