周松，蔡敏，李興艷，黃克，項(xiàng)征，詹和龍，焦品一

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院骨科，廣西 南寧 530031；2.安徽省滁州市安徽涵博健康集團(tuán)醫(yī)院，安徽 滁州 239000)

隨著老齡化人口的增加，骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)現(xiàn)已成為是全世界最常見的慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病，其影響不僅局限于某個(gè)地區(qū)，而是對(duì)全球的成年人都有著深遠(yuǎn)影響。進(jìn)入21世紀(jì)以后，OA的發(fā)病人數(shù)更是逐年上漲。它是發(fā)達(dá)國家十大致殘性疾病之一，對(duì)社會(huì)產(chǎn)生很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。OA是一種高度異質(zhì)性的疾病，影響所有滑膜關(guān)節(jié)，主要特征是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性降解以及繼發(fā)性滑膜炎和骨重塑，使患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、行動(dòng)能力降低、畸形等諸多臨床問題。發(fā)展成OA的最主要危險(xiǎn)因素就是年齡。近年來，國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)警報(bào)素S100A8/A9在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中扮演者重要的角色，且S100A8/A9隨著年齡的增長而分泌增多，但國內(nèi)卻缺少關(guān)于S100A8/A9與OA之間的相關(guān)研究。本文主要總結(jié)了近年來國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)的S100A8/A9與參與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中相關(guān)細(xì)胞之間的相互關(guān)系。

1 OA的概述

OA是全世界最常見的慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病，影響全球10%～15%的成年人，已成為一種快速發(fā)展的現(xiàn)代疾病[1]。在1990—2016年期間，觀察到OA患病率由14.05‰增加到30.16‰，致殘存活人數(shù)由和730萬增加到1 630萬[2]。它是發(fā)達(dá)國家十大致殘性疾病之一，對(duì)社會(huì)產(chǎn)生很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，估計(jì)社會(huì)成本在國內(nèi)生產(chǎn)總值的1.0%～2.5%[3]。早在2008年，有癥狀的OA已成為美國醫(yī)院治療費(fèi)用最高的疾病之一，通過關(guān)節(jié)置換術(shù)住院治療的全國費(fèi)用高達(dá)到約400億美元[4]。

OA的主要特征是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性降解以及繼發(fā)性滑膜炎和骨重塑[5]。在OA的發(fā)展過程中，整個(gè)關(guān)節(jié)的代謝和結(jié)構(gòu)逐漸改變，軟骨受損、軟骨下骨重塑和滑膜的慢性炎癥[6-7]。發(fā)展成骨關(guān)節(jié)炎的主要危險(xiǎn)因素是年齡、肥胖、代謝性疾病、性別、種族、營養(yǎng)、吸煙、骨密度、肌肉功能、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷和不穩(wěn)[8]。目前對(duì)于OA仍沒有有效的治療手段。根據(jù)OA的階梯治療原則[9]，首先建議超重和肥胖患者的減輕體重以降低癥狀性骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)。目前OA的藥物治療旨在減輕疼痛和緩解炎癥，包括氨基葡萄糖和軟骨素作為補(bǔ)充劑使用，阿司匹林和布洛芬被用于減輕炎癥和疼痛，以及關(guān)節(jié)內(nèi)注射局部給予皮質(zhì)類固醇減少促炎介質(zhì)的產(chǎn)生和單個(gè)核細(xì)胞的浸潤[10]。OA的終末治療仍然是關(guān)節(jié)置換手術(shù)。雖然OA可以通過關(guān)節(jié)置換得到有效的治療，但也加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且患肢功能的改善和假體的壽命是有限的[11]。

在OA的進(jìn)展過程中，軟骨發(fā)生的病理改變包括氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞凋亡、基質(zhì)丟失和自噬。在OA中，炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β通過刺激軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞中活性氧(reactive oxygen species，ROS)和一氧化氮(NO)的產(chǎn)生而增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)的合成和分解代謝失衡，導(dǎo)致軟骨丟失[12]。小鼠模型的研究表明，生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β、wnt3a，以及信號(hào)分子，如β-catenin、Smad3和HIF-2α，參與OA的進(jìn)展[7，13]。近年來，國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)警報(bào)素S100A8/A9在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中扮演者重要的角色，但國內(nèi)卻缺少關(guān)于此方面的相關(guān)研究。

2 警報(bào)素S100A8/A9的概述

警報(bào)素S100A8/A9也稱為鈣保護(hù)素或MRP8/14，是一種小的鈣結(jié)合蛋白。它們屬于S100家族，于1965年首次作為神經(jīng)蛋白從牛腦中提取出來。S100A8/A9主要由中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放，它們通常以異二聚體的形式存在[14]。S100A8/A9作為Ca2+感受器在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中組成性表達(dá)，參與細(xì)胞骨架重排和花生四烯酸代謝。存在于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、激活的巨噬細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及破骨細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。和所有的警報(bào)素一樣，S100A8/A9 發(fā)揮著各種細(xì)胞內(nèi)功能。在炎癥和組織損傷過程中，S100A8/A9被釋放到細(xì)胞外環(huán)境中，從而警報(bào)免疫系統(tǒng)。S100A8和S100A9都具有帶電荷氨基酸殘基的螺旋-環(huán)-螺旋序列，使得它們對(duì)Ca2+和Zn2+等二價(jià)離子具有高親和力[14]。與二價(jià)離子結(jié)合改變了S100A8/A9的構(gòu)象，從而發(fā)揮其相應(yīng)的功能。人S100A8/A9形成異二聚體，甚至是更高的寡聚形式。最近報(bào)道了S100A8和S100A9的四聚體。四聚體的形成嚴(yán)格依賴于鈣的存在，在沒有鈣的情況下，異源二聚體是人S100A8/A9的主要形式。近來發(fā)現(xiàn)S100A8/S100A9通過影響調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞在OA中發(fā)揮作用，如：軟骨細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和破骨細(xì)胞。下文將從這些細(xì)胞與S100A8/S100A9之間的關(guān)系分別闡述。

3 警報(bào)素S100A8/A9與參與骨關(guān)節(jié)炎病程的相關(guān)細(xì)胞

3.1 S100A8/A9與軟骨細(xì)胞 在以往的研究中，用S100A8/A9刺激OA軟骨細(xì)胞可以上調(diào)分解代謝標(biāo)志物，如：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)(MMP-1、MMP-3、MMP-9和MMP-13)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)(IL-6、IL-8)和單核細(xì)胞趨化蛋白1，下調(diào)合成代謝標(biāo)志物(聚集蛋白聚糖和II型膠原)，從而使軟骨破壞[15]。例如，在最近對(duì)160例臨床膝關(guān)節(jié)OA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-8不僅參與軟骨細(xì)胞的破壞，還與膝關(guān)節(jié)癥狀、髕下脂肪墊信號(hào)強(qiáng)度改變以及骨和/或軟骨生物標(biāo)志物的血清水平呈正相關(guān)[16]。IL-8通過誘導(dǎo)一系列致病過程，如：(1)釋放基質(zhì)降解金屬蛋白酶；(2)中性粒細(xì)胞聚集；(3)白細(xì)胞激活并歸巢于滑膜；(4)誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞肥大和分化；(5)血管生成功能，在OA中持續(xù)發(fā)揮炎性作用[16]。S100A8/A9刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，從而使周圍的細(xì)胞外基質(zhì)降解，并形成正反饋環(huán)驅(qū)動(dòng)OA的發(fā)展[17]。軟骨細(xì)胞通過增加包括MMPs(MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13)、具有凝血酶反應(yīng)蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)-4和ADAMTS-5在內(nèi)的基質(zhì)降解酶的產(chǎn)生，以及軟骨細(xì)胞表達(dá)的晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptors for advanced glycation end products，RAGE)和Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)-4通過非依賴性途徑中的ADAMTS-4和ADAMTS-5，以適應(yīng)細(xì)胞外S100A8/A9刺激[18]。在MMPs中，MMP-3直接參與破壞Ⅱ型和Ⅸ型膠原端肽的膠原交聯(lián)，導(dǎo)致纖維結(jié)構(gòu)和功能的破壞[19]。MMP-10具有與MMP-3相似的結(jié)構(gòu)和底物特異性，可以激活與軟骨老化相關(guān)的原膠原酶；而MMP-13是一種在關(guān)節(jié)軟骨II型膠原降解中起重要作用的酶[15]。在OA中，S100A8/A9可以直接刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生MMP-3和MMP-13[18]，血清MMP-3、MMP-10和MMP-13也有正相關(guān)性[16]。所以S100A8/S100A9可能通過上調(diào)這些MMPs的表達(dá)在軟骨損傷中發(fā)揮作用。

3.2 S100A8/A9與單核細(xì)胞 單核細(xì)胞是整個(gè)炎癥性O(shè)A過程中滑膜內(nèi)的主要炎癥細(xì)胞[12]。小鼠中存在Ly6C高水平和Ly6C低水平兩種類型的非經(jīng)典巡邏單核細(xì)胞[20]。小鼠Ly6C高水平和Ly6C低水平與的人類經(jīng)典CD14+CD16-和非經(jīng)典CD14+CD16+相對(duì)應(yīng)。Ly6C高水平單核細(xì)胞表達(dá)高水平的C-C趨化因子受體2(C-C chemokine receptor 2，CCR2)并在C-C趨化因子配體2(C-C chemokine ligand 2，CCL2)的引導(dǎo)下參與清除組織碎片，主要產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如IL-1β和S100A8/A9。相反，Ly6C低水平單核細(xì)胞表達(dá)高水平的CX3C趨化因子配體1(CX3C chemokine ligand 1，CX3CL1)并被CX3C趨化因子受體1(CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1)吸引，釋放合成代謝因子如血管內(nèi)皮生長因子和TGF-β，參與關(guān)節(jié)組織的修復(fù)[20]?；?nèi)Ly6C高水平單核細(xì)胞和Ly6C低水平單核細(xì)胞之間的相對(duì)數(shù)量和相互作用決定了炎癥的嚴(yán)重程度，并調(diào)節(jié)組織病理變化的進(jìn)一步發(fā)展。Cremers等[17]利用野生型C57BL/6(WT)和S100A9基因缺陷小鼠誘導(dǎo)膠原酶誘導(dǎo)的OA(collagenase-induced OA，CIOA)后，向關(guān)節(jié)內(nèi)注射S100A8，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)和逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR)檢測滑膜中單核細(xì)胞標(biāo)志物、促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)在整個(gè)CIOA過程中，S100A8和S100A9的mRNA水平明顯增強(qiáng)；免疫定位顯示S100A8/A9蛋白由炎癥滑膜襯里內(nèi)的單核細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)[17]。相比之下，IL-1β、IL-1α和IL-6僅在早期升高[21]，研究表明CIOA中的滑膜炎癥是由S100A8/A9所主導(dǎo)。S100A8/A9形成的異源二聚體與TLR4結(jié)合刺激附近的滑膜細(xì)胞釋放趨化因子，吸引單核細(xì)胞聚集[22]。骨髓中的髓系前體細(xì)胞在生長因子如PU.1和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)的驅(qū)動(dòng)下分化為Ly6C高水平單核細(xì)胞。局部炎癥促進(jìn)Ly6C高水平單核細(xì)胞從骨髓釋放到循環(huán)中，在循環(huán)中它們保持該狀態(tài)或轉(zhuǎn)化為Ly6C低水平單核細(xì)胞[23]。CCL2的高水平，吸引更多Ly6C高水平單核細(xì)胞在滑膜聚集。此外，S100A8/S100A9更有利于炎癥滑膜中Ly6C高水平單核細(xì)胞的存在，不僅通過趨化吸引，并通過抑制其向Ly6C低水平細(xì)胞的分化，從而維持更多的單核細(xì)胞群體進(jìn)入促炎癥狀態(tài)[17]。Ly6C高水平單核細(xì)胞是S100A8/A9的有效生產(chǎn)者，使單核細(xì)胞群體保持在促炎狀態(tài)并形成正反饋回路。

3.3 S100A8/9與巨噬細(xì)胞 OA的進(jìn)展實(shí)際上是由試圖修復(fù)受損組織的慢性炎癥所驅(qū)動(dòng)。OA的主要標(biāo)志是多種類型的巨噬細(xì)胞，雖然OA中滑膜巨噬細(xì)胞較少，但它們對(duì)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生至關(guān)重要。近來Fahy等[24]通過研究證實(shí)，OA滑膜中同時(shí)存在M1樣巨噬細(xì)胞和M2樣巨噬細(xì)胞，即用經(jīng)典激活的M1和交替激活的M2巨噬細(xì)胞[25]。炎癥階段，巨噬細(xì)胞的特征是由生成炎癥介質(zhì)如組織壞死因子-α、干擾素-γ或病原體相關(guān)分子模式介導(dǎo)激活經(jīng)典激活M1巨噬細(xì)胞[26]，M1巨噬細(xì)胞一旦被激活，這些巨噬細(xì)胞本身就會(huì)釋放促炎細(xì)胞因子[IL-1、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]和其他組織損傷信號(hào)[25-26]。M2巨噬細(xì)胞表型與清除完成后的修復(fù)有關(guān)[25]。被IL-4和IL-13激活的M2細(xì)胞(或替代激活途徑)釋放生長和血管生成因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β、血管內(nèi)皮生長因子和表皮生長因子，并調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，促進(jìn)受損組織的重塑[26]。van den Bosch等[27]發(fā)現(xiàn)耗盡巨噬細(xì)胞的OA滑膜細(xì)胞培養(yǎng)物不再產(chǎn)生炎癥因子，用S100A9刺激巨噬細(xì)胞可以增加各種促炎因子和分解代謝因子表達(dá)。這表明巨噬細(xì)胞是調(diào)節(jié)OA滑膜激活中促炎因子釋放的主要細(xì)胞類型，而S100A9是巨噬細(xì)胞的有效激動(dòng)劑。此外，粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)分化的巨噬細(xì)胞更是S100A8/A9優(yōu)先由表達(dá)和產(chǎn)生者[27]。在OA中，由GM-CSF分化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的S100A8/A9可以極大程度上刺激GM-CSF分化的巨噬細(xì)胞和較小程度的刺激M-CSF分化的巨噬細(xì)胞來誘導(dǎo)OA滑膜中的促炎環(huán)境，從而也形成一個(gè)正反饋環(huán)，這可能是OA過程中關(guān)節(jié)破壞的重要原因之一。但是當(dāng)Manferdini等[28]用脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞將M1巨噬細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變后，打破此正反饋環(huán)，S100A8和S100A9表達(dá)均明顯減少。這也逆向證明了S100A8/9與巨噬細(xì)胞存在明顯相關(guān)性。

3.4 S100A8/9與中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞是最早被招募到炎癥部位的細(xì)胞之一，通過部署復(fù)雜的抗菌策略，包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶產(chǎn)生ROS，在脫顆粒過程中釋放細(xì)胞毒性產(chǎn)物，以及形成中性粒細(xì)胞外陷阱，在炎癥早期中起關(guān)鍵作用。中性粒細(xì)胞也能夠分泌一系列令人印象深刻的自分泌和旁分泌介質(zhì)，包括細(xì)胞因子和趨化因子，這些細(xì)胞因子和趨化因子可以招募其他免疫細(xì)胞并調(diào)節(jié)它們的功能。在抗原誘導(dǎo)形成的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，關(guān)節(jié)中性粒細(xì)胞的數(shù)量與骨侵蝕的量之間存在著強(qiáng)烈而顯著的相關(guān)性[29]。中性粒細(xì)胞是alarmin S100A8/A9的強(qiáng)大生產(chǎn)者。S100A8和S100A9能強(qiáng)烈促進(jìn)多種促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生并參與到OA病程中來，如IL-6、IL-8、趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白1、MMP-1、MMP-3、MMP-9和MMP-13，其主要受體為TLR-4[30]。一旦在細(xì)胞外環(huán)境中釋放，S100A8和S100A9通過激活中性粒細(xì)胞(自分泌作用模式)或其他炎癥細(xì)胞類型(旁分泌作用模式)，通過多的功能促進(jìn)炎癥過程的放大。在中性粒細(xì)胞內(nèi)，Ca2+依賴性S100A8/A9異四聚體的形成可能是其生物活性的前提條件，這似乎受到S100A9翻譯后修飾的調(diào)節(jié)。事實(shí)上，S100A9可以在激活的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中被p38MAPK在Threonin 113處磷酸化，并且這種磷酸化有助于微管重組和吞噬細(xì)胞遷移，而且還調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶[31]。然而，分泌的S100A9的磷酸化狀態(tài)以及這種磷酸化對(duì)S100A8/A9胞外活性的影響尚未被研究。最近研究指出，S100A9是中性粒細(xì)胞以磷酸化形式分泌的[32]。S100A9的磷酸化是S100A8/A9微管網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)因子，隨意磷酸化S100A9的可以調(diào)節(jié)有效地從中性粒細(xì)胞分泌S100A8/A9[31]。S100A8/A9觸發(fā)中性粒細(xì)胞趨化因子以及TNF-α的釋放，中性粒細(xì)胞通過放大衍生的細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生而發(fā)揮強(qiáng)大的自分泌作用[31]。因此，細(xì)胞外S100A8/A9可能協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞向炎癥部位的募集，也有助于炎癥反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行。

3.5 S100A8/9與破骨細(xì)胞 OA是一種以軟骨破壞、軟骨下骨改變、骨贅形成等病理狀態(tài)為特征的關(guān)節(jié)疾病，其中以軟骨破壞為中心[33]。破骨細(xì)胞有著獨(dú)特的吸收骨組織的能力，與成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞一起，是整個(gè)骨轉(zhuǎn)換過程中的關(guān)鍵。在OA中破骨細(xì)胞是一種重要的骨、軟骨破壞因子[34]。降解軟骨下骨和軟骨所需的破骨細(xì)胞激活的吸收過程在重構(gòu)骨關(guān)節(jié)炎過程中起著及其重要的作用[35]。

在Grevers等[36]早期的研究分析了S100A9基因缺陷小鼠和野生型對(duì)照小鼠關(guān)節(jié)炎中膝關(guān)節(jié)的破骨細(xì)胞的表達(dá)和骨破壞情況。研究表明在破骨細(xì)胞形成過程中添加S100A8會(huì)刺激破骨細(xì)胞的形成[36]。對(duì)于破骨細(xì)胞而言，肌動(dòng)蛋白環(huán)的形成與其骨吸收的能力有密切的相關(guān)性[37]，而S100A8可以促進(jìn)肌動(dòng)蛋白環(huán)的形成，即增加了破骨細(xì)胞骨吸收的能力。S100A8是TLR-4的內(nèi)源性配體[30]，誘導(dǎo)髓樣分化因子88的細(xì)胞內(nèi)易位，并激活I(lǐng)L-1受體相關(guān)激酶和核因子-kappa B(nuclear factor-kappa B，NF-KB)，對(duì)破骨細(xì)胞分化和功能至關(guān)重要[38]。但當(dāng)阻斷S100A8與TLR-4受體的結(jié)合，則可以完全抑制破骨細(xì)胞數(shù)量的增加和骨吸收的增強(qiáng)[36]。

雖然S100A8/A9先前已被認(rèn)為與骨吸收增加以及成熟破骨細(xì)胞分化和活化激活有關(guān)，但在最近的體外細(xì)胞培養(yǎng)研究中，Di等[39]卻首次發(fā)現(xiàn)將破骨細(xì)胞前體暴露于S100A9會(huì)抑制其破骨潛能。核因子受體激活劑-kB(receptor activator of nuclear factor-kappa B，RANK)配體信號(hào)通路通過與RANK受體結(jié)合而參與破骨細(xì)胞的生存、增殖、分化和激活[40]。缺乏編碼RANK的TNFRSF11A基因的特征是破骨細(xì)胞分化受阻導(dǎo)致嚴(yán)重的骨化病，而阻斷RANKL-RANK與抗體的相互作用則可以有效地減少破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收[41]。S100A9通過直接降低了RANK編碼基因TNFRSF11A的表達(dá)及其下游信號(hào)傳導(dǎo)，阻礙單核破骨細(xì)胞前體分化為破骨細(xì)胞[39]。實(shí)際上在人體中，巨噬細(xì)胞在S100A9作用下會(huì)增加各種促炎癥因子的表達(dá)，如IL-1b、IL-8和TNF-a，而這些促炎介質(zhì)能刺激破骨細(xì)胞分化和活性，因此S100A9有著促進(jìn)破骨的作用[27]。因此S100A8/A9的抑制作用被認(rèn)為是對(duì)成熟破骨細(xì)胞的促炎和刺激作用的負(fù)反饋環(huán)，為防止在無菌炎癥條件下發(fā)生不受控制的骨吸收現(xiàn)象[39]。

綜上所述，OA目前是世界范圍內(nèi)面臨的重要臨床問題。OA高致殘率使得整個(gè)社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)明顯加重。雖然關(guān)節(jié)置換是目前最有效的治療方案，但卻不能解決所有的問題。目前研究發(fā)現(xiàn)在OA的病程中警報(bào)素S100A8/A9扮演者重要的角色，并且與OA發(fā)病的相關(guān)細(xì)胞(軟骨細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和破骨細(xì)胞)都有著明顯的相關(guān)性。在國外，S100A8/A9現(xiàn)已成為OA病情監(jiān)測和治療的熱點(diǎn)。而隨著中國逐步邁入老年社會(huì)，OA的患者也會(huì)逐年上漲，這就需要我們更加深入的去研究OA發(fā)病與治療，以尋求一個(gè)更好的治療方案。