張潤杰，王浩浩，蘆升升，劉澤，張民

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，山西 太原 030001)

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是全球公認(rèn)的一種致殘疾病。研究顯示我國有癥狀的KOA的發(fā)病率為8.1%，并且KOA的患病率隨著年齡增長呈上升趨勢[1]。KOA是整個關(guān)節(jié)的疾病改變，如滑膜、半月板、周圍韌帶的病變以及典型的關(guān)節(jié)軟骨退行性病變等。關(guān)節(jié)軟骨屬于透明軟骨，有著緩沖和傳導(dǎo)壓力等作用，由于其沒有血管、淋巴和神經(jīng)分布，它的自我修復(fù)能力十分有限[2]。

脛骨高位截骨術(shù)(high tibial osteotomy，HTO)自1958年由Jackson提出并作為骨關(guān)節(jié)炎的治療手段后，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，臨床療效已得到廣泛認(rèn)可[3]。對于術(shù)后功能要求較高、較活躍的單間室骨關(guān)節(jié)炎患者是合適的手術(shù)方式，可以盡可能保留患者自身的關(guān)節(jié)，推遲甚至終身避免行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)[4]，并且大量研究已經(jīng)證實(shí)，患者術(shù)前內(nèi)側(cè)間室磨損的軟骨在HTO術(shù)后可以實(shí)現(xiàn)再生[5-6]。經(jīng)組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)HTO術(shù)后的新生軟骨為纖維軟骨[7]，雖然從生物力學(xué)和生化特性來看，新生的纖維軟骨與天然的透明軟骨都存在差異，但是可以明確HTO術(shù)后已經(jīng)阻止了內(nèi)側(cè)間室軟骨的進(jìn)一步退化。

HTO術(shù)后軟骨再生的影響因素是多樣的，如術(shù)后的下肢力線、術(shù)前軟骨損傷的嚴(yán)重程度、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、股骨內(nèi)側(cè)髁(medial femoral condyle，MFC)和脛骨內(nèi)側(cè)髁(medial tibial condyle，MTC)解剖差異、關(guān)節(jié)線傾斜、細(xì)胞因子及分子水平、軟骨對吻損傷及年齡與性別等。研究這些影響因素，對改善HTO術(shù)后患者的軟骨再生水平有重要意義。本文通過回顧過去的文獻(xiàn)研究，對這些影響因素展開綜述。

1 術(shù)后的下肢力線

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展與異常的膝關(guān)節(jié)力線密切相關(guān)[8]，這可能是生物力學(xué)改變導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)內(nèi)不同區(qū)域的壓力負(fù)荷分配不均引起的。最近的一項(xiàng)研究表明，膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻與KOA的發(fā)病率無關(guān)，但是與KOA的疾病進(jìn)展明確相關(guān)[9]。HTO通過糾正力線，減輕了膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)過度的負(fù)荷，是緩解單間室骨關(guān)節(jié)炎的一種有效手術(shù)方式[10]。Trad等[11]通過有限元分析研究HTO術(shù)后矯正角度對關(guān)節(jié)軟骨負(fù)荷的影響，發(fā)現(xiàn)術(shù)后下肢力線矯正到外翻4.5°可以使膝關(guān)節(jié)內(nèi)外側(cè)間室的壓力達(dá)到平衡，從而顯著減輕內(nèi)側(cè)間室的負(fù)荷并阻止KOA的進(jìn)展。而關(guān)于如何做到精準(zhǔn)調(diào)整下肢力線，3D技術(shù)的不斷發(fā)展為此提供了幫助。3D重建測量技術(shù)使得術(shù)前力線的測量更為精準(zhǔn)[12]，且3D打印截骨導(dǎo)板的使用為HTO術(shù)中實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的力線調(diào)整提供了技術(shù)支持[13]。

關(guān)于HTO術(shù)后將下肢力線矯正到多少對軟骨再生是最有利的，一些學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究。Kumagai等[6]對131例KOA患者給予了HTO治療，術(shù)后下肢外翻角度平均為(5.4±2.9)°，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后矯正外翻角度越大的患者，軟骨再生的發(fā)生率越高。Kim等[14]研究了104例KOA患者，術(shù)前平均內(nèi)翻角度為(6.0±2.2)°，HTO術(shù)后矯正到外翻平均(1.8±3.2)°，結(jié)果表明術(shù)后矯正角度越大的患者軟骨再生情況越好。Koshino等[15]對115例患者的146膝行HTO治療，術(shù)后2年行關(guān)節(jié)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，在132例術(shù)后外翻角度≥5°的膝中，46例(34.8%)顯示出軟骨完全再生；而在13例術(shù)后外翻角度≤4°的膝中，只有1例(7.7%)顯示軟骨完全再生，該研究結(jié)果預(yù)測，HTO術(shù)后矯正到外翻大于5°對于軟骨再生有重要意義。如果力線矯正不足，不能很好地實(shí)現(xiàn)軟骨再生[16]，但是Tsukada等[17]研究發(fā)現(xiàn)相較于適度矯正，過度矯正在軟骨再生方面也沒有明顯的優(yōu)勢，過度矯正組術(shù)后股脛角(femorotibial angle，F(xiàn)TA)平均為(165±1)°，中度矯正組術(shù)后FTA平均為(170±2)°，兩組間在軟骨再生方面并沒有差異。Jung等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，過度矯正的患者，軟骨再生的表現(xiàn)要劣于適度矯正的患者，他們發(fā)現(xiàn)術(shù)后矯正角度在外翻0°～6°之間要比殘留內(nèi)翻及外翻>6°者表現(xiàn)出更好的軟骨再生。此外，HTO將內(nèi)翻膝矯正到外翻后，可能會引起潛在的外側(cè)骨關(guān)節(jié)的進(jìn)展。Kwon等[18]研究發(fā)現(xiàn)，膝內(nèi)翻的患者在行HTO術(shù)矯正到膝外翻后，有53%的患者表現(xiàn)出了外側(cè)半月板的漸進(jìn)性退化。因此，為了實(shí)現(xiàn)更好的軟骨再生以及盡量避免外側(cè)間室的KOA進(jìn)展，HTO術(shù)后將下肢矯正到適度外翻可能是最合理的選擇。

2 BMI

一般認(rèn)為BMI大于30 kg/m2、可能存在前交叉韌帶功能不全、年齡超過60歲的患者，存在HTO術(shù)后預(yù)后不良的風(fēng)險，但是這些情況并沒有被明確列為手術(shù)禁忌證。肥胖既增加了患膝關(guān)節(jié)疾病的風(fēng)險，又影響了手術(shù)結(jié)果。有學(xué)者甚至研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)BMI大于30 kg/m2時，HTO手術(shù)的失敗風(fēng)險會提高10倍[19]。Kim等[14]對104例膝關(guān)節(jié)行HTO治療，這些患者的BMI平均為(26.1±2.3)kg/m2，并在術(shù)后2年取出鋼板時發(fā)現(xiàn)，MFC側(cè)的軟骨再生達(dá)到了72%，MTC側(cè)的軟骨再生達(dá)到了55%，發(fā)現(xiàn)較輕的體重有利于軟骨的再生，且MFC側(cè)的軟骨再生尤為明顯。Kumagai等[6]的研究也表明患者較輕的體重與HTO術(shù)后更好的軟骨再生相關(guān)。最近Tuhanioglu等[20]對18例BMI大于30 kg/m2的骨關(guān)節(jié)炎患者行HTO治療并進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果表明正確的手術(shù)技術(shù)聯(lián)合快速、系統(tǒng)的減肥治療，有利于患者獲得較好的臨床結(jié)果。因此，較小的BMI更有利于HTO術(shù)后軟骨再生，體重較大的患者進(jìn)行科學(xué)的減肥無論對于臨床改善還是軟骨再生都是有益的。

3 術(shù)前軟骨損傷的程度

已經(jīng)有一些研究證實(shí)了術(shù)前損傷程度不同的軟骨，在HTO術(shù)后的恢復(fù)程度上存在差異。Kim等[21]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前骨關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrence(KL)分級4級的患者HTO術(shù)后的軟骨再生情況較差。然而更多的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前軟骨損傷程度較重的患者，HTO術(shù)后軟骨再生情況更好。Wakabayashi等[7]對73例患者給予HTO手術(shù)治療，術(shù)后1年行關(guān)節(jié)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，在軟骨再生的發(fā)生率上，軟骨術(shù)前損傷較重的組明顯高于術(shù)前損傷較輕的組。Koshino、Tsukada及Kumagai等的研究也得到了相似的結(jié)論：與膝關(guān)節(jié)軟骨退變較輕的患者相比，軟骨退化嚴(yán)重的患者在HTO術(shù)后有著更好的再生情況[6，15，17]。關(guān)于該結(jié)果，可能是因?yàn)槿珜榆浌堑膩G失會使骨髓內(nèi)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及間充質(zhì)細(xì)胞更容易進(jìn)入關(guān)節(jié)內(nèi)，從而更利于軟骨再生[22]。因此，術(shù)前損傷較重的關(guān)節(jié)軟骨，在術(shù)后可能會實(shí)現(xiàn)更好的軟骨再生。

4 MFC與MTC的解剖差異

人體的膝關(guān)節(jié)包括脛股關(guān)節(jié)與髕股關(guān)節(jié)，其中脛股關(guān)節(jié)的內(nèi)側(cè)由MFC與MTC構(gòu)成。MFC在解剖上是一個前后徑大于左右徑的凸起的長半球形關(guān)節(jié)頭，而MTC在解剖上是一個較脛骨外側(cè)髁深的關(guān)節(jié)窩，在膝關(guān)節(jié)屈伸的過程中，兩者表現(xiàn)為相對滑動與滾動，由于兩者在解剖上存在差異，膝關(guān)節(jié)做屈伸運(yùn)動時負(fù)荷的承載點(diǎn)也發(fā)生著動態(tài)變化。Kumagai等發(fā)現(xiàn)，患者HTO術(shù)后MFC側(cè)的軟骨再生率達(dá)到了71%，而MTC側(cè)為51%，盡管都達(dá)到了半數(shù)以上的軟骨再生，但是MFC側(cè)還是明顯高于MTC側(cè)[6]。Kim等[14]的研究得到了極其相似的結(jié)果，104例膝關(guān)節(jié)行HTO治療，術(shù)后2年取出鋼板時，MFC側(cè)的軟骨再生率為72%，MTC側(cè)的軟骨再生率為55%。Akizuki等[23]的研究也得到了相同的結(jié)論，他們認(rèn)為隨著膝關(guān)節(jié)的屈伸，負(fù)荷的接觸位置在MFC上是不斷變化的，而在MTC上則相對更穩(wěn)定，從而在一定程度上影響了MTC上的軟骨再生。因此，由于MFC與MTC解剖上的差異，MFC側(cè)較MTC側(cè)軟骨再生情況可能會更好。

5 關(guān)節(jié)線傾斜

在存在嚴(yán)重膝內(nèi)翻畸形的患者中，通常股骨與脛骨同時存在畸形，單側(cè)截骨可能會引起關(guān)節(jié)線的傾斜，并且關(guān)節(jié)線傾斜會增加關(guān)節(jié)面的剪切力[24]，影響術(shù)后的效果，而采用股骨脛骨雙截骨可以在一定程度上避免由于這種原因引起的關(guān)節(jié)線傾斜[25]。Coventry認(rèn)為關(guān)節(jié)線傾斜保持在10°以內(nèi)是可以接受的[26]，但是Babis等[27]認(rèn)為，在截骨設(shè)計(jì)時應(yīng)將關(guān)節(jié)線傾斜角保持在5°以內(nèi)。關(guān)于關(guān)節(jié)線傾斜是否會影響HTO術(shù)后軟骨的再生，Kim等[21]做了相關(guān)研究，他們對62例膝關(guān)節(jié)行HTO治療，術(shù)后的平均關(guān)節(jié)線傾斜角為(3.2±3.0)°，隨訪了2年時間，并在術(shù)后平均(22.6±4.8)個月時行二次關(guān)節(jié)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)線傾斜小于5°的患者比大于5°的患者顯示出了更好的軟骨再生。因此，關(guān)節(jié)線傾斜較大是HTO術(shù)后軟骨再生的負(fù)面因素。

6 細(xì)胞因子及分子水平

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是由遺傳、機(jī)械和環(huán)境因素引起的復(fù)雜的、多因素的過程，并且在骨關(guān)節(jié)炎的致病過程中炎癥因子與分子水平的紊亂已經(jīng)越來越引起關(guān)注[28]。

炎癥因子可以破壞軟骨細(xì)胞合成與分解的平衡。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6及IL-17都對關(guān)節(jié)軟骨有損害作用，且在KOA患者中的水平明顯高于健康人群[29，30]。白玉明等[31]對26例患者行HTO治療，檢測了他們術(shù)前與術(shù)后6個月時血漿與患膝滑液內(nèi)這三種炎癥因子的水平含量，與正常人群進(jìn)行了對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前的炎癥因子水平明顯高于健康人群，術(shù)后6個月時雖然仍未降至健康人群的水平，但較術(shù)前已明顯下降。此外，患者在HTO術(shù)后，膝關(guān)節(jié)內(nèi)蛋白聚糖表位、成纖維細(xì)胞生長因子2(fibroblastgrowth factor 2，F(xiàn)GF-2)及前膠原肽都有所增加[32-33]，而這些因子都有利于軟骨的再生[34]。

在分子水平上，研究發(fā)現(xiàn)，微小核糖核酸(miRNAs)是一種非編碼核糖核酸，在轉(zhuǎn)錄后可調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)miRNAs與軟骨的退化存在相關(guān)性[35，36]。Kwak等[37]研究發(fā)現(xiàn)HTO術(shù)后的患者，關(guān)節(jié)液中有兩種miRNAs(miR-30c-5p和miR-23a3p)的表達(dá)較術(shù)前存在顯著差異，而這兩種miRNAs都與骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展有關(guān)。

因此，HTO術(shù)后整個關(guān)節(jié)環(huán)境的改變，如細(xì)胞因子與分子水平上的改變，促進(jìn)了關(guān)節(jié)軟骨的再生。

7 軟骨對吻損傷

股骨與脛骨的接觸區(qū)同時存在軟骨病變——對吻損傷，對吻損傷是軟骨修復(fù)預(yù)后不良的因素之一，這一結(jié)論在自體骨軟骨細(xì)胞移植(autologous chondrocyte implantation，ACI)治療軟骨損傷的相關(guān)研究中已經(jīng)得到了證實(shí)[38]。Kim等[21]研究發(fā)現(xiàn)，如果患者術(shù)前在股骨及脛骨側(cè)存在直徑大于1.5 cm的軟骨對吻損傷，其HTO術(shù)后的軟骨修復(fù)率要明顯降低。因此，術(shù)前存在直徑較大的對吻損傷的軟骨病變區(qū)域，HTO術(shù)后的軟骨再生情況預(yù)測較差。

8 年齡與性別

研究認(rèn)為年齡對于HTO術(shù)后的預(yù)后存在影響，當(dāng)年齡大于56歲時，手術(shù)的失敗風(fēng)險會提高5倍[19]。相關(guān)學(xué)者對年齡是否會影響HTO術(shù)后的軟骨再生做了研究。Kim等[14]認(rèn)為較年輕的患者HTO術(shù)后軟骨再生表現(xiàn)更好，但是Kumagai等[6]研究認(rèn)為年齡并沒有影響。雖然有研究認(rèn)為女性性別是軟骨治療的負(fù)面預(yù)后因素[39]，但是Kumagai等[6]的研究發(fā)現(xiàn)性別并不影響HTO術(shù)后的軟骨再生。關(guān)于年齡與性別是否會影響HTO術(shù)后軟骨再生，仍需進(jìn)一步的研究來明確。

綜上所述，HTO術(shù)后軟骨再生的影響因素是多樣的，適度的外翻矯正、較小的BMI、術(shù)前軟骨損傷程度較重、關(guān)節(jié)線傾斜較小有利于術(shù)后的軟骨再生，此外，由于MFC與MTC的解剖差異，MFC側(cè)較MTC側(cè)軟骨再生情況更好；術(shù)前存在直徑較大的軟骨對吻損傷的病變區(qū)域軟骨再生情況較差；HTO術(shù)后膝關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境如細(xì)胞因子與分子水平上的改變也促進(jìn)了軟骨再生。關(guān)于年齡與性別是否會影響HTO術(shù)后軟骨再生目前仍不明確，需要進(jìn)一步的研究來得知。