張文強(qiáng)，羅俊超，梁丹，陳星辰，葉會(huì)蘭，覃君云，羅靜，王興民

慢性阻塞性肺疾病簡(jiǎn)稱慢阻肺，是臨床上發(fā)病率較高的一種可防治的疾病，是以持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀、氣流受限為主要特征的慢性肺部疾病［1-2］。＞40歲的人群慢阻肺患病率約為13.7%［3］，主要臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期咳嗽、咳痰、胸悶、喘息等，若不及時(shí)進(jìn)行治療可能會(huì)引發(fā)呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病、自發(fā)性氣胸等嚴(yán)重并發(fā)癥，進(jìn)一步加重患者病情，促使患者生活質(zhì)量下降、死亡率升高。臨床多認(rèn)為慢阻肺是多種環(huán)境因素及機(jī)體自身因素長(zhǎng)時(shí)間相互作用的結(jié)果，尤其受吸煙、環(huán)境因素等影響較大［4］。近年隨著人們生活環(huán)境的改變，慢阻肺發(fā)病率明顯增加。有調(diào)查顯示，慢阻肺位居全球死亡原因第四位［5］，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，多數(shù)患者因病情遷延不愈而導(dǎo)致治療依從性下降，部分患者因醫(yī)療環(huán)境、設(shè)備、人員等多方面的限制和影響而未得到規(guī)范化治療，進(jìn)而引發(fā)多種并發(fā)癥甚至死亡。因此，有效預(yù)防慢阻肺病情發(fā)展及并發(fā)癥發(fā)生已成為臨床研究的重點(diǎn)。

骨質(zhì)疏松癥是慢阻肺患者常見的一種肺外并發(fā)癥。有數(shù)據(jù)顯示，慢阻肺患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常健康人群的3～4倍［6］。張淑鵬等［7］研究指出，慢阻肺患者合并骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率約為35.1%。但目前多數(shù)臨床醫(yī)務(wù)人員及患者仍未對(duì)骨質(zhì)疏松癥足夠重視，部分患者甚至發(fā)生了骨折也未認(rèn)識(shí)到自身骨量降低、未進(jìn)行有效干預(yù)，這也是慢阻肺患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率升高的原因［8］。本文就慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥的影響因素進(jìn)行綜述，并簡(jiǎn)要提出防治措施，以為該類患者的臨床診療提供參考。

1 COPD與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

骨質(zhì)疏松癥是慢阻肺患者常見的一種肺外并發(fā)癥。有研究表明，骨質(zhì)疏松癥與慢阻肺通常是共存的，臨床極易漏診或誤診［9］。慢阻肺患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的原因可能與其長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體骨質(zhì)代謝及吸收障礙有關(guān)；另外，慢阻肺患者體質(zhì)較差，活動(dòng)耐受程度低，室外活動(dòng)時(shí)間、活動(dòng)次數(shù)較少，導(dǎo)致患者日照量下降，不利于骨量吸收、代謝，進(jìn)而增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］。另有研究表明，全身廣泛應(yīng)用激素沖擊治療同樣會(huì)增加慢阻肺患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。

2 COPD合并骨質(zhì)疏松癥的影響因素

2.1 全身性炎癥反應(yīng) 臨床研究表明，慢阻肺的發(fā)生發(fā)展與炎癥遞質(zhì)有較大關(guān)聯(lián)，而骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展與骨微環(huán)境中免疫及炎癥遞質(zhì)密切相關(guān)［12］。因此，臨床上認(rèn)為慢阻肺與骨質(zhì)疏松癥間的一個(gè)重要關(guān)系紐帶可能是全身性炎癥反應(yīng)，即肺部嚴(yán)重炎癥可誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥，而骨質(zhì)疏松癥也可引發(fā)系統(tǒng)性炎癥的肺部表現(xiàn)。《GOLD 2017新版指南》指出，全身性炎癥反應(yīng)在慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［13］。臨床研究表明，白介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子均與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)，這些炎性因子通常可在作用因素的作用下對(duì)骨質(zhì)造成破壞，如誘導(dǎo)骨細(xì)胞過度表達(dá)、激活介導(dǎo)骨吸收路徑等［14］。其中，IL-6可作用于破骨細(xì)胞前體，加速破骨細(xì)胞增殖、分化，從而誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥［15］。IL-8是一種中性粒細(xì)胞趨化因子，老年骨質(zhì)疏松癥患者血清IL-8水平明顯高于正常健康人群［16］。BARBARO等［17］研究表明，相對(duì)于正常健康人群，慢阻肺穩(wěn)定期患者血漿、誘導(dǎo)痰中TNF-α水平均升高。TNF-α在刺激破骨細(xì)胞重吸收方面作用明顯，患者體循環(huán)中TNF-α水平升高可能與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有較大關(guān)聯(lián)，而較高水平的TNF-α可損傷腎血管-基底膜屏障，極易影響腎小管對(duì)鈣的吸收及鈣磷代謝，導(dǎo)致骨密度下降，引發(fā)骨質(zhì)疏松癥［18］?？偠灾璺螌儆谌硌装Y病變，而在炎癥遞質(zhì)的誘導(dǎo)下可間接造成骨密度下降，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 糖皮質(zhì)激素的使用 目前，糖皮質(zhì)激素是臨床治療慢阻肺的常用且有效的藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥甚至骨折風(fēng)險(xiǎn)［19］。DE VRIES等［20］研究表明，慢阻肺患者激素應(yīng)用量與其骨折風(fēng)險(xiǎn)有較大關(guān)聯(lián)。正常情況下，骨組織長(zhǎng)期處于改建狀態(tài)，該狀態(tài)對(duì)于成骨細(xì)胞的成骨功能及破骨細(xì)胞的骨吸收功能的平衡有較高依賴性，而糖皮質(zhì)激素可延長(zhǎng)成熟破骨細(xì)胞的凋亡時(shí)間，從而延長(zhǎng)骨破壞時(shí)間；同時(shí)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素還可抑制成骨細(xì)胞的增殖與分化，進(jìn)而延長(zhǎng)成骨細(xì)胞的成熟時(shí)間，導(dǎo)致骨吸收功能失衡，不利于正常骨組織的發(fā)展；此外，糖皮質(zhì)激素受骨微觀網(wǎng)的影響，可促使成骨細(xì)胞凋亡、骨質(zhì)流失，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。另有研究表明，糖皮質(zhì)激素可在一定程度上影響多種細(xì)胞因子如甲狀旁腺激素、降鈣素等，通過增加破骨細(xì)胞數(shù)目及活性，加速骨吸收，影響骨密度［21］。

2.3 吸煙 吸煙是慢阻肺的常見危險(xiǎn)因素，臨床已證實(shí)吸煙對(duì)骨礦物質(zhì)含量具有不利影響。有研究對(duì)數(shù)百名青年男性進(jìn)行為期5年的縱向研究，結(jié)果顯示，吸煙者股骨密度及髖骨密度較不吸煙者均明顯下降［21-22］。HOLMBERG等［23］研究表明，長(zhǎng)期暴露于吸煙環(huán)境下的研究對(duì)象的骨密度低于未暴露在吸煙環(huán)境下者，提示主動(dòng)吸煙、被動(dòng)吸煙均可能對(duì)骨密度造成不利影響，分析原因可能如下：（1）氧化與抗氧化失衡是慢阻肺的重要誘發(fā)因素［24］，而吸煙可促使患者體內(nèi)內(nèi)源性氧化劑生成量增加，增強(qiáng)體內(nèi)氧化過程，從而影響氧化及抗氧化間的平衡；且骨質(zhì)疏松癥患者抗氧化能力下降，促進(jìn)慢阻肺病情發(fā)展，形成惡性循環(huán)。（2）吸煙可在一定程度上降低女性體內(nèi)雌激素水平、骨密度，從而加重骨質(zhì)疏松癥癥狀，且隨著吸煙時(shí)間的延長(zhǎng)，上述指標(biāo)下降程度隨之增加［25］。（3）在破骨細(xì)胞分化、骨吸收過程中，原癌基因c-fos承擔(dān)著不可或缺的作用，而煙草中的尼古丁則可上調(diào)該基因表達(dá)、增加骨吸收活性，進(jìn)而增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［26］。（4）煙草中所含有的煙堿、尼古丁、氰化物等成分可抑制人體消化道對(duì)鈣的吸收，并可干擾成骨細(xì)胞活性，進(jìn)而促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。

2.4 維生素D缺乏 維生素D在維持骨骼健康中承擔(dān)著非常重要的作用，其可維持機(jī)體鈣磷動(dòng)態(tài)平衡、神經(jīng)肌肉功能，還可促進(jìn)骨礦化。慢阻肺患者因戶外活動(dòng)量少，紫外線吸收少，使得機(jī)體合成的維生素D明顯下降，同時(shí)鈣吸收量也相應(yīng)少，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體骨密度改變［27］。研究指出，采用激素治療的慢阻肺患者血清1，25-二羥維生素D3〔1，25（OH）2D3〕水平明顯低于對(duì)照組，且1，25（OH）2D3在誘導(dǎo)骨細(xì)胞分化、抑制破骨細(xì)胞生成方面具有重要作用［28-29］。ROMME等［30］研究指出，慢阻肺患者維生素D缺乏發(fā)生率高達(dá)58%，而補(bǔ)充足夠的鈣和維生素D可明顯減少骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率。因此，臨床上需加強(qiáng)檢測(cè)慢阻肺患者維生素D水平，及時(shí)補(bǔ)充維生素D。

2.5 低氧血癥 慢阻肺患者隨著病情發(fā)展?？梢姎獾雷枞⒎窝艽矅?yán)重破損，進(jìn)而導(dǎo)致患者肺通氣及換氣功能下降，進(jìn)而引發(fā)高碳酸血癥、低氧血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，而氧分壓下降嚴(yán)重影響骨代謝，引發(fā)胸悶、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重影響患者的活動(dòng)量，引發(fā)骨質(zhì)疏松癥［31］。因此，臨床上認(rèn)為低氧血癥可能是慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素［32］。KNOWLES等［33］研究表明，低氧血癥可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、刺激破骨細(xì)胞生成，加快骨質(zhì)流失速度，導(dǎo)致骨密度下降，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。因此，密切監(jiān)測(cè)患者血?dú)夥治?、積極預(yù)防并改善患者低氧血癥十分必要。

3 慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥患者的藥物治療及預(yù)防

3.1 藥物治療 在明確慢阻肺患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥后，需及時(shí)予以針對(duì)性治療，盡可能改善患者病情。目前臨床上治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物有維生素D、雙磷酸鹽類藥物、鈣劑、降鈣素及性激素替代療法等［33］，其中雙磷酸鹽是臨床治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，其對(duì)于骨礦物質(zhì)有較高的親和力，可阻斷破骨細(xì)胞的關(guān)鍵酶，進(jìn)而達(dá)到影響骨吸收的效果；阿侖磷酸鈉則屬于雙磷酸鹽類藥物，是臨床治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，在預(yù)防患者髖部及脊柱骨折方面效果理想。杜春瑩等［34］研究證實(shí)，雙磷酸鹽類藥物在改善絕經(jīng)后女性患者骨質(zhì)疏松癥中可發(fā)揮積極作用。另有研究表明，阿侖膦酸鈉可預(yù)防激素所致的股骨頭壞死［35］。長(zhǎng)期應(yīng)用降鈣素治療可減少骨丟失，降低骨折發(fā)生率［36］。LEHOUCK等［37］研究指出，采用維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽類藥物治療慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥患者效果理想。

3.2 預(yù)防措施 慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥患者并無典型的臨床表現(xiàn)，因此易被誤診或漏診，因此及時(shí)明確患者病情，并及時(shí)開展有效的預(yù)防措施可有效避免骨折發(fā)生。對(duì)于急性期慢阻肺患者需及時(shí)遵醫(yī)囑予以患者癥狀控制治療、減輕全身炎癥反應(yīng)；在治療期間加強(qiáng)對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用量及應(yīng)用時(shí)間的重視，盡可能避免或減少全身用藥，以吸入方式給藥，減少因大量、長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥［38］。同時(shí)，醫(yī)護(hù)人員還需向患者講解吸煙對(duì)病情的影響，使其認(rèn)識(shí)到吸煙與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，提高患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)程度，促使其自覺、主動(dòng)地控制自身的吸煙行為，減少因吸煙對(duì)病情造成的影響。另外，醫(yī)務(wù)人員還需根據(jù)患者具體情況指導(dǎo)其合理運(yùn)動(dòng)，適當(dāng)增加戶外活動(dòng)時(shí)間，確保充足的日光照射，以促進(jìn)維生素D吸收；此外，護(hù)理人員還需指導(dǎo)患者合理膳食，確保營(yíng)養(yǎng)均衡，以提高機(jī)體抵抗力，并在飲食中適當(dāng)增加富含鈣、維生素D的食物，保證機(jī)體鈣與維生素D含量在正常水平，盡可能預(yù)防或減少骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。

4 小結(jié)

骨質(zhì)疏松癥是慢阻肺患者常見的一種肺外并發(fā)癥，而及時(shí)了解慢阻肺患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的影響因素對(duì)治療及預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、改善患者的生活質(zhì)量有重要意義。目前臨床上關(guān)于慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥的研究仍在推進(jìn)，關(guān)于慢阻肺合并骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性、影響因素及治療方式還在不斷深入研究。因此，臨床工作中醫(yī)護(hù)人員必須加強(qiáng)對(duì)慢阻肺患者骨密度的監(jiān)測(cè)，并指導(dǎo)患者養(yǎng)成正確、良好的生活習(xí)慣，盡可能降低骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：張文強(qiáng)、羅俊超、王興民進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；張文強(qiáng)進(jìn)行文章的可行性分析，撰寫論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；梁丹、陳星辰、葉會(huì)蘭、覃君云進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；梁丹、陳星辰、葉會(huì)蘭、羅靜進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；張文強(qiáng)、王興民進(jìn)行論文的修訂；王興民進(jìn)行英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

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