甄彩紅，李欣

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州）

0 引言

目前的女性子宮頸癌是在全世界最大范圍內(nèi)對中國女性人群其身體的生命健康安全構(gòu)成威脅的第二大惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織的美國全球女性癌癥研究調(diào)查中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析報(bào)告資料顯示，全世界約47萬婦女被醫(yī)生檢查出確診為惡性子宮頸癌，約27.5萬婦女已經(jīng)被確診死于惡性子宮頸癌，我國因?yàn)樽訉m頸癌的每年普查的累計(jì)新發(fā)癌癥病例與每年累計(jì)死亡婦女的總?cè)藬?shù)大約10萬約占到了目前全球的1/3[1-2]。研究人員目前估計(jì)女性患子宮頸癌的平均死亡患者的人數(shù)將在最近10年內(nèi)大幅度的上升25%，發(fā)達(dá)國家因?yàn)榕宰訉m頸癌的早期篩查以及早期防治疾病控制措施逐步得到完善，發(fā)病率已逐年明顯有所減低，但大多數(shù)的發(fā)展中國家的女性子宮頸癌患者發(fā)病率卻一直有逐年升高的變化趨勢[3]。有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示從宮頸早期癌前病變發(fā)展到逐漸成為早期宮頸浸潤性癌癥大約需要經(jīng)過3～10年，因此很多婦科臨床專家建議在宮頸癌前病變時(shí)及早進(jìn)行檢查及時(shí)確診，盡快進(jìn)行防治。早期明確病癥診斷、早期對癥實(shí)施治療，這些都是可以有效提高惡性子宮頸癌患者長期生存存活率及及時(shí)有效改善其長期生存生活質(zhì)量的重要關(guān)鍵[4]。隨著我國人民群眾生活物質(zhì)水平的不斷提高及對自身身體健康的日益高度重視，對宮頸的癌前病變篩查技術(shù)的不斷推廣普及，以致宮頸癌前病變及宮頸癌的早期檢出率不斷增加，需要重新深入研究和科學(xué)評(píng)估以前常用的對宮頸癌前病變的各種篩查及治療方式,來不斷提高宮頸癌前病變早期篩查診斷的精確性和治療的有效性，建立一套適合當(dāng)代我國實(shí)際國情的宮頸癌前病變的早期篩查治療的策略。分子生物學(xué)技術(shù)在中國發(fā)展步伐較快，對人乳頭瘤病毒（Human Papilloma Virus, HPV）研究的不斷加深，如：以往采用HPV基因分型檢測目的主要是研究HPV16和18型的臨床意義，而近幾年來我們發(fā)現(xiàn)還有其他多種HPV基因類型（即非HPV16和非HPV18型的其他高危HPV拓展基因分型），也檢測出可能會(huì)導(dǎo)致宮頸更高級(jí)別的癌前病變及惡性宮頸癌。因此研究HPV的分型對于宮頸癌早期篩查工作中也有重要的，引起研究人員的目光并有了新的和新的發(fā)現(xiàn)。本文主要研究HPV拓展分型，探索圍絕經(jīng)期宮頸癌前病變與HPV拓展分型的相關(guān)系等方面進(jìn)行綜述。

1 高危HPV拓展分型與宮頸的癌前病變

高危HPV16、18分型在治療宮頸癌及其癌前病變的早期發(fā)生以及發(fā)展中一直占有著很重要的主導(dǎo)地位并且被廣泛地關(guān)注，在這以前就已經(jīng)有許多臨床研究人員關(guān)注于此。研究結(jié)果表明要做宮頸癌早期篩查的診斷階段關(guān)鍵并不是早期宮頸癌，而是位于宮頸早期的一種高級(jí)別的癌前病變。在診斷宮頸癌前病變的過程中非HPV16、18型（高危HPV的拓展分型）也起著重要的作用[5]。例如對于中國特殊人群,加泰羅尼亞腫瘤學(xué)研究所人群聯(lián)合國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的結(jié)果公布根據(jù)HPV的臨床信息數(shù)據(jù)中心2017年同期數(shù)據(jù)分析顯示，高度惡性病變（HSIL）的HPV的三個(gè)基因型根據(jù)分布順序排列分別為HPV16（37.1%）、HPV52（17.6%）、HPV58（15.7%）、HPV33（7.0%）、HPV18（7.0%）、HPV31（5.2%）。而新墨西哥的一項(xiàng)研究則表明[6]，HPV16是引起低度病變（LSIL）的最常見類型，HPV16可引起約25%的LSIL，HPV31、51、53、56、52、18等相關(guān)性是依次遞減的。由HPV16、18引起的LSIL患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他高危HPV型別。但另外有研究表明，HPV16、18型的單獨(dú)感染發(fā)展為HSIL的風(fēng)險(xiǎn)低于HPV拓展分型感染者發(fā)展為HSIL的風(fēng)險(xiǎn)。HPV基因型的流行率也存在著地域性的差別，使HPV分型檢測在宮頸癌篩查和分流應(yīng)用中的部分結(jié)果。在Guan P等人[7]研究的CIN3的HPV基因型分布，我們得知在CIN3中HPV16型占有優(yōu)勢，但比起HPV18型，HPV31、52、33和58型更普及。Monsonego J等人[8]對相應(yīng)實(shí)驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)顯示，在所有的女性中宮頸高級(jí)別病變與HPV16型有著很大的關(guān)系，但HPV18在宮頸CIN3的作用低于一些HPV拓展分型。另外，大量實(shí)驗(yàn)（NMHPVPR, POBASCAM Baseline,Denmark等）也表示，HPV18型的CIN2+的陽性預(yù)測值（PPV）低于HPV33型和31。Schiffman M等[9]采用HPV拓展分型研究HPV陽性且ASC-US患者的3年CIN3+累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果顯示的ASC-US且HPV16、18、31、33或58型陽性患者的3年CIN3+累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比其他高危HPV亞型高。所以,認(rèn)為ASCUS的患者（其他高危HPV分型陽性）可以間隔1年時(shí)間來隨訪。這表明在檢測HPV陽性女性中，HPV基因分型可以有著有風(fēng)險(xiǎn)分層作用,HPV58和31和HPV16、18型一樣，在風(fēng)險(xiǎn)分層管理中也有著一定的作用。在Dong L等人[10]對1742例中國女性大約10年的隨訪表明，HPV58、31型等陽性患者的10年CIN2+累計(jì)率分別為34.3%和46.3%，HPV16陽性患者是47.5%。HPV31、16和58型可導(dǎo)致10年內(nèi)CIN2+累積風(fēng)險(xiǎn)率。研究結(jié)果肯定拓展HPV分型的重要意義。但是，自HPV16、18分型的價(jià)值被發(fā)現(xiàn)，研究者們也不斷探索其他高危型的HPV的應(yīng)用價(jià)值。探索向兩個(gè)不同意義繼續(xù)進(jìn)行：一是我們希望可以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查的別的型別陽性,如HPV16/18一樣。另一方面也希望發(fā)現(xiàn)幾種發(fā)展為高級(jí)別病變風(fēng)險(xiǎn)小的HPV型別，避免陰道鏡的診治。但還是急需要更多地來自于大樣本以及臨床研究試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)分析來進(jìn)行證明。此外，在大量關(guān)于HPV分型的價(jià)值實(shí)驗(yàn)中，人們往往將HPV18、16型和非HPV18、16型進(jìn)行對照實(shí)驗(yàn)研究。事實(shí)上，HPV16、HPV18及非HPV16、18中的各個(gè)型別在宮頸高級(jí)別病變發(fā)展中，HPV16、HPV18及非HPV16、18中的各個(gè)型別都起著不同的作用，有著相關(guān)性,況且非HPV16、18中的各個(gè)型別在地域性上的發(fā)病率有所不同，僅用非HPV16、18型描述不是很合理。然而在臨床上的界定，有待于更多的專家進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)來證實(shí)。

2 高危HPV拓展分型與圍絕經(jīng)期女性宮頸癌前病變

目前臨床文獻(xiàn)已明確報(bào)道早期約99%以上的女性宮頸癌的發(fā)生與早期人乳頭瘤病毒（HPV）陽性感染密切相關(guān)聯(lián)，而早期持續(xù)性明顯地處于高危型的早期HPV病毒感染下的中年女性則認(rèn)為可直接導(dǎo)致女性子宮頸癌的早期發(fā)生[11]。宮頸的早期癌前病變是女性宮頸癌的早期發(fā)生及其發(fā)展中的一個(gè)過程。原位癌早期患者高發(fā)病的年齡一般認(rèn)定為30～35歲，宮頸的浸潤癌常見者多可發(fā)生于45～55歲的中年女性[12]。圍絕經(jīng)期可以來說是現(xiàn)代女性身體一生之中一個(gè)極為重要的特殊生理時(shí)期。據(jù)我國相關(guān)醫(yī)學(xué)研究工作人員分析報(bào)道與年輕女性時(shí)期清除病毒的機(jī)體相比，圍絕經(jīng)期間的中年女性患者機(jī)體免疫力相對程度明顯降低，即機(jī)體對于清除病毒的免疫能力則相對程度地明顯下降，容易直接造成對于HPV病毒的長期性或持續(xù)性的慢性感染[13]。高危型HPV分型檢測可為圍絕經(jīng)期女性篩查子宮頸癌前病變提供重要臨床診斷技術(shù)指導(dǎo)依據(jù)。通過對高危HPV的拓展分型感染率進(jìn)行分析后還可對圍絕經(jīng)期女性進(jìn)行早期分層篩查管理，可以及早并準(zhǔn)確及時(shí)地發(fā)現(xiàn)女性宮頸的癌前病變來降低女性宮頸癌前病變的早期漏診率，以利于提高女性宮頸癌前病變的檢出率，進(jìn)而有效降低女性宮頸癌的患病率，來有效地提高圍絕經(jīng)期女性的日常生活健康質(zhì)量。不同高危型別HPV分布亦可能存在著一定的地域性的差異[14]，準(zhǔn)確的采用HPV檢測和分型技術(shù)對女性宮頸癌及其癌前病變的早期預(yù)防和臨床診斷及臨床早期治療至關(guān)重要,因此高危型別的HPV分型檢測對于正處于圍絕經(jīng)期間的女性宮頸癌前癌的篩查及女性宮頸癌的早期診斷預(yù)防治療具有重要性和臨床意義。

3 高危HPV拓展分型研究分析

高危型HPV的長期的持續(xù)性感染是引起女性子宮頸癌的主要致病因素[15]。不同型別HPV的分布情況存在著地域性的差異，不同型別的HPV的致癌能力及具體的致癌機(jī)制也不盡相同[16]。有相關(guān)醫(yī)學(xué)研究人員報(bào)道，通過對深圳城區(qū)23種HPV基因分型流行病學(xué)特征的調(diào)查數(shù)據(jù)分析，婦科篩查的患者群體中針對HPV的陽性感染率、型別基因分布及與女性宮頸病變的聯(lián)系情況進(jìn)行初步的調(diào)查研究，高于2004年蔡虹[17]當(dāng)年報(bào)道深圳當(dāng)年檢出的陽性率24.9%，高于李春紅等[18]當(dāng)年報(bào)道的感染率15.0%。年齡是HPV病毒感染和宮頸癌發(fā)生的一個(gè)重要相關(guān)影響因素，各個(gè)不同國家地區(qū)相關(guān)的研究結(jié)果報(bào)道均可能有些差異。有相關(guān)醫(yī)學(xué)研究工作人員根據(jù)報(bào)道對各個(gè)不同發(fā)病年齡段的人群進(jìn)行篩查后發(fā)現(xiàn)在人群中HPV病毒感染的高發(fā)年齡一般在41～50歲，并且高危型HPV病毒的感染率也很高,其研究結(jié)果與李童等[19]相關(guān)研究報(bào)道相同。一項(xiàng)集中全世界各國10058例的女性宮頸癌患者的集中調(diào)查分析下發(fā)現(xiàn)在目前全球世界范圍內(nèi)最主要的基因型是HPV16型，第二位為HPV18型，其他基因型如HPV58、52型在亞洲中分布較多，而且分布還具有不同地區(qū)性的差異。其檢測的臨床結(jié)果顯示了子宮頸癌的高危型別為三種類型HPV16、18、58，這與蔡虹[17]報(bào)道高危型別HPV16、58、18大致一樣。而李童等[19]此前報(bào)道的重慶地區(qū)高發(fā)組型別為其HPV52型和HPV16型為高發(fā)型別。

4 總結(jié)與展望

由于人類對宮頸癌演變的深一步鉆研，高危型的HPV及其分型越來越受到人們的普遍關(guān)注。但是仍有很多需要解決的問題：（1）HPV16、HPV18獨(dú)自的作用和風(fēng)險(xiǎn)在其研究領(lǐng)域是空白的；（2）對于除HPV16、18型以外的分型也有人和年齡的差異,剩余幾種分型的發(fā)病機(jī)制等情況未做相關(guān)研究；（3）對于宮頸癌如何篩查及其預(yù)防等相關(guān)情況。除外HPV16、18型的其他分型的臨床價(jià)值以及波動(dòng)情況需繼續(xù)研究；（4）非HPV16、18型（HPV拓展分型）的其他高危型別的研究對圍絕經(jīng)期女性宮頸癌前病變的臨床指導(dǎo)尚不明確。隨著對宮頸癌及HPV的分型的不斷深入研究，未來宮頸癌篩查方式、HPV拓展分型，不同地域、年齡人群的HPV感染率等相關(guān)指標(biāo)也會(huì)隨時(shí)間變化而變化，因此需要更全面更大量本的研究，為不同人群的HPV感染制定不同的方案，使治療個(gè)體化，促使病人得到最好的治療結(jié)局。