俞赟豐，周曼麗，羅曉欣，戚正懿，簡維雄，3

據(jù)WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012年約1 700萬人死于心血管疾病，其中約740萬人死于冠心病［1-2］。盡管臨床采用抗血小板聚集、降低血清膽固醇水平及控制危險因素等策略治療冠心病患者［3］，但其重大心血管事件年發(fā)生風險仍高達3%［4-5］。近年來，以改善冠心病患者預后為目的的治療手段層出不窮，其中抗炎治療逐漸受到重視。有Meta分析結(jié)果顯示，秋水仙堿能有效降低冠心病患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）［6-8］、心肌梗死［6-8］、缺血性腦卒中［7-10］發(fā)生率及血運重建率［8］，且不受冠心病臨床表型的影響［6］。本文從抗炎、抗血小板聚集、降脂等方面綜述了秋水仙堿治療冠心病的相關機制，并分析秋水仙堿治療冠心病的安全性，以期為秋水仙堿在冠心病治療中的應用提供理論依據(jù)。

1 冠心病的抗炎藥

近年來，臨床上用于減慢動脈粥樣硬化血栓形成的抗炎藥層出不窮，但將抗炎藥用于冠心病二級預防的研究并不順利?？菃慰故堑?個被證實具有減慢動脈粥樣硬化血栓形成作用的抗炎藥［11］，但令人失望的是其并未降低冠心病患者死亡率，甚至可能增加感染發(fā)生風險［12］，且治療成本較昂貴［13］，因此并不能作為冠心病患者的常規(guī)二級預防藥物。既往研究結(jié)果顯示，經(jīng)典抗炎藥甲氨蝶呤可使系統(tǒng)性炎癥患者心血管疾病發(fā)生風險降低21%，心肌梗死發(fā)生風險降低18%［14］；但最新試驗證實，甲氨蝶呤治療未伴有類風濕性疾病的冠心病患者無明顯獲益［15］，尚不能作為冠心病的獨立防治策略。此外，非甾體類抗炎藥（不包括阿司匹林）治療冠心病的獲益也存在爭議，如在阿司匹林基礎上聯(lián)合其他非甾體類抗炎藥的治療效果尚不明確，甚至可能增加心血管疾病發(fā)生風險［16］。近年研究表明，秋水仙堿在冠心病的二級預防中具有廣闊的應用前景［17-19］，這可能為冠心病患者抗炎策略的制定提供一定參考價值。

2 秋水仙堿治療冠心病的相關機制

2.1 抗炎作用 冠心病是一種慢性血管炎癥性疾病，其主要病理特征是內(nèi)膜下脂蛋白累積引發(fā)異常免疫反應，進而導致富含脂質(zhì)的炎癥斑塊形成［20-21］。炎癥反應與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關［21］，其中中性粒細胞的浸潤及活動被認為是冠心病進展的重要機制［22］。暴露在膽固醇晶體中的中性粒細胞和單核細胞可激活冠心病動脈粥樣硬化斑塊中的NLRP3炎癥小體［3］，進而導致促炎細胞因子白介素（interleukin，IL）-1β和IL-18分泌［23］，并參與動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展、不穩(wěn)定和破裂過程［20］。研究表明，IL-1β釋放時會激活IL-6信號通路，導致中性粒細胞活化及募集增加，進而引起C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A、促凝因子表達增加［23］。研究表明，秋水仙堿可通過與微管蛋白二聚體結(jié)合而影響細胞的有絲分裂過程，抑制微管蛋白引發(fā)的白細胞運動、胞吐和吞噬作用［24］，中斷NLRP3炎癥小體激活與吞噬，中斷白三烯與細胞因子生成，減少微管相關炎癥細胞趨化［25］，尤其是中性粒細胞趨化、黏附和募集［26-27］。具體而言，秋水仙堿可直接阻斷NLRP3炎癥小體介導的Caspase-1，減少IL-1β與IL-18的生成，因為Caspase-1是切割pro-IL-1β與pro-IL-18所必需的。秋水仙堿還能抑制內(nèi)皮細胞表達選擇素，導致炎癥反應過程中白細胞與內(nèi)皮細胞黏附減少，從而抑制中性粒細胞的遷移［28］。同時，秋水仙堿還能抑制由嘌呤能受體P2X7介導的空隙形成，導致K+外流減少，進而降低活性氧和IL-1β水平［29］。此外，秋水仙堿還可以刺激M2型巨噬細胞的IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β表達，并通過限制平滑肌細胞、纖維細胞和骨贅的活性和增殖而促進動脈粥樣硬化斑塊炎癥消退［12］。研究表明，炎癥反應在冠心病發(fā)病機制中起關鍵作用［3］，而秋水仙堿的抗炎作用可為其治療冠心病提供可能。

2.2 抗血小板聚集作用 動脈粥樣硬化是一種以內(nèi)皮細胞功能障礙和炎癥細胞在內(nèi)皮沉積為特征的疾病，而血小板在動脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮著重要作用。血小板不僅直接參與破裂斑塊處的血栓形成，還與早期斑塊形成密切相關［30］。研究表明，聚集的血小板會通過受體配體的相互作用而釋放趨化因子、募集白細胞、促進單核細胞和中性粒細胞進入動脈粥樣硬化斑塊［31］，進而加速斑塊形成。血小板特異性P-選擇素及其反向配體P-選擇素糖蛋白配體1可通過形成血小板單核細胞和血小板嗜中性粒細胞聚集體而對動脈粥樣硬化斑塊進展發(fā)揮重要作用［32］。

秋水仙堿對血小板的作用主要表現(xiàn)在抑制血小板活化及血小板與白細胞相互作用兩個方面［33-34］。一方面，秋水仙堿可阻斷血小板活化過程中的微管蛋白聚合，抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶靶向亞基1、LIM結(jié)構(gòu)域激酶1與絲切蛋白等細胞骨架蛋白合并［33］，進而抑制血小板形狀改變、顆粒內(nèi)容物分泌、表面分子暴露和促凝細胞外囊泡釋放［35］。另一方面，秋水仙堿還能抑制白細胞和血小板之間的相互作用，通過內(nèi)皮細胞抑制選擇素的表達，阻斷NLPR3炎癥小體組裝及以IL-1β為代表的炎癥因子釋放，此外還能抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、IL-6和其他炎癥因子的分泌［11］。SLOBODNICK等［36］研究表明，在心肌梗死發(fā)展過程中，秋水仙堿能夠通過干擾血小板與中性粒細胞、單核細胞反應而減小動脈內(nèi)凝塊，且不會損傷血小板功能，故秋水仙堿對穩(wěn)定型冠心病和高危心血管事件患者具有二級預防作用。

2.3 降脂作用 動脈粥樣硬化的發(fā)生始于血管內(nèi)皮暴露于傷害性刺激，導致內(nèi)皮屏障破壞并引發(fā)激活狀態(tài)，進而誘發(fā)內(nèi)皮對低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）等循環(huán)脂蛋白的攝取增加［37］。脂蛋白被細胞外基質(zhì)中的皮下蛋白聚糖保留，并被局部釋放的活性氧、促氧化酶和脂質(zhì)氧合酶氧化，繼而參與斑塊形成。另外，當中性粒細胞和單核細胞暴露在膽固醇晶體中時可觸發(fā)NLRP3炎癥小體的激活，導致促炎因子IL-1β和IL-18的分泌，進而加速動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展［3］。一項大規(guī)模隨機化證據(jù)表明，LDL-C每降低1 mmol/L，患者MACE發(fā)生風險降低20%～25%［38］；他汀類藥物的臨床試驗也表明，達到最低低密度脂蛋白水平和最低超敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平的患者心血管事件發(fā)生風險最低［39-40］，降脂治療已成為冠心病二級預防的重要手段。

低衰減斑塊體積被認為是通過冠狀動脈CT血管造影評價斑塊不穩(wěn)定性的標志。2018年一項隊列研究支持“秋水仙堿通過抗炎及減少低密度脂蛋白重塑而減輕動脈粥樣硬化斑塊”的理論，該研究發(fā)現(xiàn)相對于常規(guī)二級預防策略，常規(guī)二級預防策略聯(lián)合秋水仙堿能有效降低患者hs-CRP水平及縮小低衰減斑塊體積［41］。SPARTALIS等［42］研究報道，秋水仙堿對三酰甘油水平具有潛在降低作用，盡管該作用機制尚未完全闡明，但并不影響秋水仙堿在冠心病中的應用前景，降脂作用仍然是秋水仙堿藥理機制的研究方向。

3 秋水仙堿治療冠心病的安全性

秋水仙堿的治療毒性窗口較窄，其主要不良反應是胃腸道紊亂［43］，但尚無證據(jù)表明，聯(lián)合秋水仙堿的二級預防策略會增加胃腸道紊亂發(fā)生風險。COLCOT試驗［44］與LoDoCo2試驗［45］均為大樣本量研究，結(jié)果均顯示，秋水仙堿組患者胃腸道反應發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計學差異，表明秋水仙堿0.5 mg/d具有較高的安全性。COLCOT試驗［44］結(jié)果還顯示，秋水仙堿0.5 mg/d在炎癥性腸病或慢性腹瀉患者中也未暴露出其他嚴重安全性問題。COPS試驗［46］與COLIN試驗［47］提供了更高劑量秋水仙堿的安全性數(shù)據(jù)，其中COPS試驗［46］結(jié)果顯示，改良秋水仙堿方案（0.5 mg/次，2次/d，持續(xù)1個月；然后0.5 mg/次，1次/d，持續(xù)11個月）的唯一不良反應是胃腸道紊亂，但胃腸道紊亂發(fā)生率并未高于安慰劑組；COLIN試驗［47］則報告1.0 mg秋水仙堿的胃腸道反應發(fā)生率高于安慰劑組（10/23比0/21），但該研究的樣本量較小。

由于COLCOT試驗［44］、LoDoCo2試驗［45］、COPS試驗［46］及COLIN試驗［47］均排除了嚴重肝腎功能不全患者，故秋水仙堿所致的肝腎功能損傷風險尚不明確。在嚴重不良反應方面，COLCOT試驗［44］報告秋水仙堿所致肺炎發(fā)生率高于安慰劑組（0.9%比0.4%，P=0.03）。實際上，秋水仙堿導致的多系統(tǒng)毒性并不常見，主要見于重度腎功能不全患者［48］，輕中度腎功能不全患者一般不會出現(xiàn)秋水仙堿積聚問題［49-50］。因此，臨床上可以通過降低秋水仙堿劑量而減少藥物相關不良反應的發(fā)生。

4 展望

盡管秋水仙堿在冠心病患者中的應用價值獲得了大樣本隨機雙盲試驗的支持，但在臨床實踐中仍需要考慮以下問題：（1）秋水仙堿的最佳應用時間。有研究報道，心肌梗死患者發(fā)病3 d內(nèi)開始服用秋水仙堿更加有效，可使患者主要終點事件發(fā)生率降低48%［51］，意味著早期應用秋水仙堿可能獲益更大。（2）秋水仙堿的最佳使用劑量。目前，秋水仙堿0.5 mg/d較為安全有效。COLCOT試驗［44］和LoDoCo2試驗［45］均支持秋水仙堿0.5 mg/d在冠心病患者治療中獲益明顯，且未增加胃腸道反應發(fā)生風險，尚無證據(jù)表明更高劑量的秋水仙堿會增加患者的獲益。但有研究報道，秋水仙堿1.0 mg/d會增加胃腸道反應發(fā)生風險［47］。（3）秋水仙堿的最佳療程。在COLCOT試驗［44］和LoDoCo2試驗［45］中，秋水仙堿的治療療程分別為22.6個月、28.6個月，兩項試驗均采取低劑量、長療程秋水仙堿治療方案，而采取短療程（1個月）秋水仙堿治療者MACE發(fā)生風險并未明顯降低［47，52］。（4）減少秋水仙堿不良反應的策略。盡管上述兩項大樣本量試驗［44-45］均顯示，秋水仙堿所致的胃腸道反應發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計學差異，但也有研究報道，秋水仙堿的胃腸道反應發(fā)生風險仍然存在［47，52］，且COLCOT試驗［44］報告秋水仙堿可能引起嚴重不良反應。因此，如何降低秋水仙堿的不良反應依然是未來研究的重點。

秋水仙堿為冠心病抗炎策略的制定帶來了希望。與甲氨蝶呤不同，秋水仙堿的獲益在非風濕性疾病患者中依然存在，同時其還具有更好的藥品經(jīng)濟-成本效益。近年隨著研究深入發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿在冠心病中的積極效應不僅局限于抗炎作用，還與抗血小板聚集、降脂作用存在一定關聯(lián)，其有望成為心血管疾病二級預防的基礎藥物。同時，秋水仙堿相關制劑研究也已經(jīng)取得了一定進展，如CHEN等［53］報道一種可注射熱敏水凝膠載入秋水仙堿以修復心肌梗死的研究，這意味著全新制劑的秋水仙堿在心血管領域可能具有更廣泛的應用前景。EDDLESTON等［54］報道一項抗秋水仙堿Fab片段在豬模型中預防秋水仙堿致死毒性的研究，開啟了秋水仙堿安全制劑研究的新篇章。未來的研究或?qū)⒕劢褂谘兄聘鼮榘踩那锼蓧A制劑，旨在將秋水仙堿的一系列不良反應風險降到最低，以使更多的人受益。

5 小結(jié)

綜上所述，抗炎、抗血小板聚集及降脂作用是秋水仙堿治療冠心病的重要機制，其中抗炎可能是秋水仙堿發(fā)揮治療效果的核心機制。低劑量、長療程的秋水仙堿干預方案可能對心血管疾病患者具有實質(zhì)性好處，胃腸道紊亂發(fā)生風險不高，但嚴重不良反應發(fā)生風險可能升高，尚需要更多的臨床試驗驗證。未來秋水仙堿可能成為心血管疾病二級預防的基礎藥物，為全球冠心病患者帶來新的希望。

作者貢獻：俞赟豐、簡維雄進行文章的構(gòu)思與設計，可行性分析；俞赟豐、周曼麗、羅曉欣進行文獻/資料收集；俞赟豐、周曼麗、戚正懿進行文獻/資料整理；俞赟豐負責撰寫、修訂論文；簡維雄負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。