史珍，劉玉霞，蔡成森，邢介鋒，王珺

肺癌發(fā)病率及死亡率在國(guó)內(nèi)外惡性腫瘤中均居首位。我國(guó)約有85%的患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而65%以上的患者出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或已累及多個(gè)器官［1-2］。近年來(lái)，臨床針對(duì)NSCLC的治療方式越來(lái)越多樣化，包括化療、靶向治療、放射治療、抗血管生成、射頻消融治療及免疫治療［3-5］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）作為NSCLC治療領(lǐng)域的里程碑式進(jìn)展，是主要針對(duì)機(jī)體免疫檢查點(diǎn)的單抗，其能夠有效阻斷T淋巴細(xì)胞負(fù)性共刺激信號(hào)途徑，進(jìn)而恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤作用，促使T淋巴細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞，以延長(zhǎng)患者的生存期［6-7］，但不可忽視相關(guān)不良事件，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（immune checkpoint inhibitors associated with pneumonia，CIP），可增加患者住院天數(shù)，進(jìn)而加重患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

CIP的診斷主要涉及以下幾方面：（1）臨床癥狀及表現(xiàn)：在排除無(wú)其他疾病的情況下，患者在ICI治療期間或治療結(jié)束后新出現(xiàn)咳嗽、活動(dòng)耐受性降低、呼吸困難［8］等臨床癥狀及體征；（2）影像學(xué)檢查可見(jiàn)新發(fā)肺部陰影，如纖維條索影、磨玻璃影斑片實(shí)變影、牽拉性支氣管擴(kuò)張、網(wǎng)格影、小葉間隔增厚［9］等；（3）非其他感染性病變，且激素治療有效，停用激素治療或再次行ICI治療后疾病復(fù)發(fā)。臨床常根據(jù)CIP嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)治療［10-13］：（1）癥狀較輕者：無(wú)需特殊治療，密切觀察患者的臨床癥狀，至少每3周進(jìn)行一次影像學(xué)檢查，便于觀察肺部病灶變化情況。（2）有明顯的臨床癥狀且肺部有明顯陰影者：《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專(zhuān)家共識(shí)》［14］要求此類(lèi)患者口服潑尼松（1～2 mg?kg-1?d-1）治療，定期檢測(cè)血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）并進(jìn)行體格檢查等，如患者臨床癥狀得以改善，則可逐步減少潑尼松用量。（3）呼吸困難癥狀嚴(yán)重且需要住院治療患者：《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專(zhuān)家共識(shí)》［14］建議此類(lèi)患者永久停用ICI，若患者在接受激素治療后病情仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，則采用環(huán)磷酰胺、麥考酚酯、英夫利昔單抗等免疫抑制劑治療。CIP的臨床診斷并無(wú)特異性，臨床常采用激素或免疫抑制劑治療，但其產(chǎn)生的不良反應(yīng)會(huì)減弱機(jī)體的免疫功能。中醫(yī)與西醫(yī)的治療觀念不同，在疾病分類(lèi)與命名上也有很大差別［15］。單純采用激素及免疫抑制劑等西藥治療CIP所引發(fā)的胃潰瘍、凝血、激素依賴、骨髓抑制等不良反應(yīng)也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，臨床對(duì)CIP的中醫(yī)認(rèn)識(shí)尚無(wú)定論，但中藥藥性溫和，可顧護(hù)其他臟腑，在治療繼發(fā)性肺炎方面可能存在一定優(yōu)勢(shì)。本文從中醫(yī)角度就CIP的病因病機(jī)、辨證論治進(jìn)行綜述，以期為該疾病的中醫(yī)診療提供參考。

1 CIP的中醫(yī)病因、病機(jī)

1.1 病因 中醫(yī)診斷是癥狀學(xué)上的一種宏觀思維。CIP患者的早期表現(xiàn)以咳嗽為主，隨著病情進(jìn)展，疾病中、后期以喘證為主，故該疾病屬中醫(yī)學(xué)中的“喘證”范疇。疾病早期病邪尚未入里，外邪襲肺，肺氣上逆，或臟器虛衰，進(jìn)而導(dǎo)致咳嗽；隨著病邪入里，喘息癥狀明顯，因此認(rèn)為喘證是該病的主要辨證依據(jù)。臨床常采用ICI治療存在腦部、骨骼、肝臟及淋巴結(jié)等部位轉(zhuǎn)移且不滿足手術(shù)指征的NSCLC患者，正氣虧虛、感受六淫外邪為NSCLC的主要誘因［16］。

1.2 病機(jī) 病機(jī)并不僅止于對(duì)辨證結(jié)果的綜合概括，更是代表了各派醫(yī)家對(duì)于疾病規(guī)律的深刻理解。肺癌患者機(jī)體抵抗力下降，加之感受外邪，病情較易進(jìn)展而引發(fā)喘證。姜德友等［17］認(rèn)為，外邪入侵，肺失宣降，肺氣上逆而引發(fā)喘證；飲食不潔，脾運(yùn)化功能紊亂，化濕為痰，氣道堵塞而引發(fā)喘證；情志失調(diào)，肺失宣降，肝氣上逆，氣機(jī)紊亂而引發(fā)喘證；肺病日久，致氣陰耗傷，而金水不能相生，故肺病及腎，腎攝納失常，進(jìn)而引發(fā)喘證；痰飲阻于肺，水飲阻于氣機(jī)，濕邪化痰，而肺失宣降，痰氣交阻而引發(fā)喘證。虛喘的發(fā)生與脾密切相關(guān)，脾屬土，肺屬金，金生土，母子相依，肺病日久，因母病及子，故累及脾臟，使得脾無(wú)法順利運(yùn)化，導(dǎo)致肺脾兩虛，進(jìn)而引發(fā)喘證。久病累及腎，而腎屬水，因金水無(wú)法相生，導(dǎo)致腎氣無(wú)法攝納肺氣，進(jìn)而引發(fā)喘證［18-19］。吳文堯教授認(rèn)為，情志不暢，肝氣郁結(jié)，因金木相克，故肝氣侵肺，肺氣上犯而引發(fā)喘證；飲食不潔，使脾胃功能受損，脾失健運(yùn)，由此體內(nèi)生痰，進(jìn)而引發(fā)喘證［20］。痰熱郁肺證是最常見(jiàn)的中醫(yī)證型，脾為后天之本，為氣機(jī)運(yùn)行的中樞，脾失健運(yùn)可導(dǎo)致濕濁化痰，痰濕日久蘊(yùn)肺，化為痰熱，肺氣壅塞，進(jìn)而引發(fā)喘證。李建生［21］認(rèn)為，外感風(fēng)寒是喘證的主要致病因素，風(fēng)邪、寒邪是其主要病因，“表”為病位，即喘證是六淫病因中的“風(fēng)”“寒”作用于表里病位之“表”所致，分為風(fēng)寒襲肺證、外寒內(nèi)熱證、外寒內(nèi)飲證，根據(jù)病位、病性、主證的不同則所用藥物不同。陳澤慧等［22］認(rèn)為，虛喘與肺氣不足有關(guān)，而肺氣參與人體正常的生理活動(dòng)，與宗氣密不可分。宗氣首指人體胸部積聚的氣，絕大多數(shù)由水谷精微與清氣化生而成，宗氣直接關(guān)系到嗅覺(jué)的靈敏度及呼吸、聲音、言語(yǔ)的強(qiáng)弱，如果體內(nèi)宗氣不足，則可見(jiàn)氣息微弱、喘促等臨床表現(xiàn)。因此，若出現(xiàn)病性為“虛”的病理變化，則較易引發(fā)“痰”的病理產(chǎn)物，從而阻滯氣機(jī)。張星星等［23］認(rèn)為，在肺癌的發(fā)病機(jī)制中，瘀血既是病理產(chǎn)物也是致病因素，但因外邪入侵，證候復(fù)雜，而CIP可進(jìn)一步加重病情，則表現(xiàn)為肺絡(luò)瘀阻證。

綜上，喘證多因外邪入侵而內(nèi)傷臟腑所致，分為實(shí)喘與虛喘。實(shí)喘的主要病機(jī)為外邪、痰飲、痰熱，且可進(jìn)展為肺絡(luò)瘀阻證；而虛喘主要涉及肺、脾、腎3個(gè)臟腑，是喘證中晚期表現(xiàn)。

2 CIP的中醫(yī)辨證論治

中醫(yī)學(xué)歷經(jīng)數(shù)千年的發(fā)展，現(xiàn)今在思路和方法上已經(jīng)有了較多收獲。關(guān)于中醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)的整體思想，充分體現(xiàn)在辨證論治上。根據(jù)CIP的病性辨病位、病因，同時(shí)依據(jù)西醫(yī)的臨床特點(diǎn)分為外邪犯肺、痰熱郁肺、飲邪犯肺、肺絡(luò)瘀阻、肝郁氣結(jié)、肺腎氣虛。中醫(yī)主要從虛實(shí)、傷寒六經(jīng)辨證角度分析CIP。

2.1 外邪犯肺 外邪犯肺主要分為風(fēng)寒襲肺證、風(fēng)熱襲肺證，喘證初期表現(xiàn)及癥狀輕微，風(fēng)寒襲肺證表現(xiàn)為喘促、胸悶、咳嗽、咳痰，痰白且稀；風(fēng)熱襲肺證表現(xiàn)為喘咳、氣急，痰稠色黃。臨床可采用紫蘇葉、防風(fēng)、荊芥、蟬蛻疏風(fēng)解表，針對(duì)偏風(fēng)寒者加藁本、生姜，偏風(fēng)熱者加牛蒡子、薄荷、木蝴蝶。胡學(xué)軍在治療喘證上認(rèn)為，肺失宣降且表證不顯，寒熱不著者，直接宣肺降氣，常用三拗、五拗、二陳、三子養(yǎng)親湯加減，或用自擬黃龍平喘湯加減，組方包括（炙）麻黃、地龍、杏仁、蘇子、五味子、法半夏、蘇葉、絲瓜絡(luò)、徐長(zhǎng)卿、防風(fēng)、蟬蛻、木蝴蝶、甘草［24］，其中（炙）麻黃、地龍可宣肺平喘；杏仁、蘇子可降氣平喘，宣降相宜，相得益彰；五味子可斂肺止咳，法半夏可燥濕化痰平喘；蘇葉可入肺經(jīng)，下氣消痰；絲瓜絡(luò)、徐長(zhǎng)卿可通肺絡(luò)，平喘；防風(fēng)、蟬蛻可入肺經(jīng)，與麻黃、地龍配伍可增強(qiáng)平喘的功效；木蝴蝶可清肺平喘，麻黃、蘇子、五味子可宣降斂收；絲瓜絡(luò)、徐長(zhǎng)卿、蟬蛻可疏通肺絡(luò)，諸藥聯(lián)合應(yīng)用共奏平喘之功效。因此，外邪犯肺應(yīng)以宣散肺氣、驅(qū)除邪氣為主要目的。

2.2 痰熱郁肺 CIP病情嚴(yán)重者表現(xiàn)為呼吸困難明顯，合并感染者伴有咳痰，中醫(yī)癥候表現(xiàn)為喘促，動(dòng)則加劇，痰多易咯出，臨床治療需以清熱瀉肺、豁痰止咳為主［25-26］。在二陳湯的組方中，半夏是君藥，具有消痞散結(jié)、燥濕清痰、降逆止嘔的功效；陳皮是臣藥，可燥濕祛痰、理氣利脾，與茯苓聯(lián)用能夠健脾、滲濕、寧心；（炙）甘草可鎮(zhèn)咳平喘、補(bǔ)脾和胃；（浙）貝母可清熱祛痰；諸藥合用并加以化裁變通，能夠達(dá)到理氣和中、燥濕化痰的功效。葉天士采用千金葦莖湯［27］治療邪熱壅肺型喘證，組方中的葦莖可清肺宣壅，桃仁可活血化瘀而助消癰，薏苡仁可清肺熱、排膿，冬瓜子可清肺化痰，4種藥物合用共奏清熱化痰之功效。痰熱郁肺，阻塞肺道，“痰”為根本病因，故先以健脾祛痰，后以清熱。

2.3 飲邪犯肺 喘證除具有典型的呼吸困難癥狀外，還常伴有胸腔積液。鄧岳潼等［28］認(rèn)為，肺因易感受外邪而引發(fā)內(nèi)飲，飲邪犯肺，肺失宣肅發(fā)為喘，常見(jiàn)表現(xiàn)為喘伴咳嗽、口淡不渴、頭暈、心悸，無(wú)發(fā)熱，脈浮緊，采用木防己湯去石膏加茯苓芒硝湯和小青龍加石膏湯治療，組方中的木防己味辛性溫，可散飲邪結(jié)氣，同時(shí)主肺氣喘滿；人參味甘，可補(bǔ)益心肺；石膏味辛甘稍寒，具有清肺定喘的功效；桂枝味辛性溫，可使血脈通、結(jié)氣開(kāi)，疏導(dǎo)諸氣。若飲在氣分，服之可愈；若飲在血分，與下焦相連，服之可治愈但會(huì)復(fù)發(fā)，因此減石膏，增芒硝，可入陰分，消瘀血，開(kāi)痞結(jié)。茯苓、石膏可清除心下堅(jiān)，同時(shí)可伐腎邪，以達(dá)到行水化飲、散結(jié)消痞的效果，再輔以龍牡收澀固斂，生白芍護(hù)衛(wèi)肝氣，清夏清肺驅(qū)邪，蘇子行氣，牛蒡子清熱驅(qū)邪。疾病中后期較易出現(xiàn)痰飲，此時(shí)人體正氣逐漸耗傷，因此臨床治療也需在驅(qū)邪的同時(shí)護(hù)衛(wèi)正氣。

2.4 肺絡(luò)瘀阻 長(zhǎng)期患病，臟腑氣機(jī)紊亂，肺氣無(wú)法正常宣降，由此導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，或長(zhǎng)期患病，致使體虛，氣血運(yùn)行無(wú)力，上述均能導(dǎo)致瘀血，該過(guò)程實(shí)為熱毒入侵，內(nèi)擾營(yíng)血，熱營(yíng)搏結(jié)，凝煉成瘀，氣機(jī)不暢，加劇瘀血，應(yīng)以活血化瘀為主要治療原則［29］，還可配合活血化瘀之藥物，如桃仁可潤(rùn)腸通便、活血化瘀；欲通痹阻肺絡(luò)之瘀血，首選三棱、莪術(shù)。臨床實(shí)踐表明，三棱、莪術(shù)的血消堅(jiān)之功顯著，但若久服，慮其耗氣，應(yīng)配伍南/北沙參、黃芪、人參、黨參等，以免消伐正氣［30］。劉寄奴、地龍、蘇子、露蜂房、黃芩、側(cè)柏葉、射干、（炒）僵蠶與白鮮皮配伍使用具有暢旺血行、消散瘀滯之功效。崔紅生等［31］認(rèn)為，肺絡(luò)瘀阻證應(yīng)以解毒通絡(luò)為主要治療原則，初始階段解毒排毒、通絡(luò)清痰活血，常用藥物有金銀花、連翹、瓜蔞、半夏、浙貝母、竹茹、枳殼、絲瓜絡(luò)、丹參、桃仁等；后期通絡(luò)清痰解毒、扶正清瘀，可采用黃芪、黨參、沙參、冬蟲(chóng)夏草補(bǔ)肺氣，當(dāng)歸、三七補(bǔ)氣活血，赤芍化瘀，地龍、穿山甲通絡(luò)祛瘀，旋復(fù)花行氣消瘀。血瘀之久終耗氣，氣不足則血瘀，故需以行氣補(bǔ)氣為主要治療原則。

2.5 肝郁氣結(jié) CIP患者因久病纏身，而出現(xiàn)情志郁結(jié)。近代醫(yī)家張錫純治療喘證重視平肝之法［32］，對(duì)后世醫(yī)家具有一定指導(dǎo)作用。李新存［33］曾提出，喘證與肝有關(guān)，肝氣直透膈膜，迫肺氣上逆而引發(fā)喘證。CIP患者除具有喘、咳癥狀外，還伴有煩躁易怒、胸部脹滿、噯氣嘆氣、大便秘結(jié)等。氣機(jī)異常，即升、降、變化皆未正常進(jìn)行［34］。情志郁結(jié)，則氣機(jī)易失常、化火，進(jìn)而引發(fā)喘證。因此，預(yù)治情志應(yīng)調(diào)節(jié)肝氣。程國(guó)彭認(rèn)為，加味逍遙散可用于肝氣郁滯、血少化火證，其中牡丹皮可入肝膽血分，從而清泄實(shí)火；黑梔子則能入營(yíng)分，上焦心肺之熱得以下移，可解郁化火［35］。

2.6 肺腎氣虛 肺腎氣虛是疾病的中晚期，病邪侵犯大部分肺葉，主要病因是肺虧津傷，病久則累及腎、血，癥狀表現(xiàn)為呼吸淺短、胸悶、聲低氣怯、咳嗽、乏力，脈沉細(xì)，舌淡暗，以補(bǔ)益肺腎為主要治療原則，用藥上常以（炙）麻黃、苦杏仁、枇杷葉、紫菀、白果、山茱萸、芡實(shí)、巴戟天、淫羊藿、枸杞子、五味子、地龍、丹參、當(dāng)歸、地龍等為主。根據(jù)張錫純治療喘證的臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合八綱辨證，應(yīng)用參赭鎮(zhèn)氣湯加減以補(bǔ)氣斂肺、降氣平喘，方內(nèi)人參可補(bǔ)益正氣，蘇子可降氣平喘，代赭石可平?jīng)_降逆，山萸肉與白芍可斂陰平肝，生牡蠣與生龍骨可收斂潛鎮(zhèn)，淮山藥與芡實(shí)可利脾補(bǔ)腎納氣。

從傷寒六經(jīng)辨證角度來(lái)看，喘證陽(yáng)于機(jī)體最表面，受邪首先犯太陽(yáng)，正邪交爭(zhēng)，影響肺氣宣降，肺氣上逆，引發(fā)喘證，隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，病邪入里，里熱攻擊致津液外出，邪熱內(nèi)壅于肺，導(dǎo)致肺失宣降，故采用清熱宣肺平喘治療，選用麻黃杏仁甘草石膏湯［36］?？偨Y(jié)既往臨床治療喘證的經(jīng)驗(yàn)，陽(yáng)明經(jīng)病變引發(fā)喘證的病例較少，常與太陽(yáng)經(jīng)或少陽(yáng)經(jīng)相鑒別。長(zhǎng)期情志郁結(jié)于少陽(yáng)經(jīng)，應(yīng)用小柴胡湯加減治療。病程日久肺腎虧損嚴(yán)重，證屬陰陽(yáng)離決，氣壅上脫，其候險(xiǎn)惡。

3 小結(jié)

盡管CIP在西醫(yī)臨床中已有明確的診治方法，但尚需對(duì)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行深入分析。以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，根據(jù)中醫(yī)整體觀和辨證觀對(duì)CIP的中醫(yī)診治進(jìn)行探索。從病因病機(jī)、證候特征角度分析，CIP的內(nèi)因?yàn)檎龤馓?，外因?yàn)橥飧辛岸尽⑵咔閮?nèi)傷、飲食不潔；從傷寒六經(jīng)辨證角度分析，CIP應(yīng)以宣肺通絡(luò)、清肺化痰、行水化飲、活血化瘀、疏肝解郁、扶正祛邪等為主要治療原則，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的價(jià)值，增強(qiáng)CIP的臨床療效、減少西藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)。但中醫(yī)藥治療CIP目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需大規(guī)模的臨床研究加以驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：史珍、劉玉霞、蔡成森、邢介鋒、王珺進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；史珍、邢介鋒、王珺進(jìn)行文章的可行性分析；史珍進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)及修訂論文；王珺負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。