張曉瑩，王紹欣

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471000)

0 引言

心力衰竭(heart failure，HF)，指由各種心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室壓力增高和(或)心輸出量減少，進(jìn)而表現(xiàn)為以肺循環(huán)和體循環(huán)淤血為臨床表現(xiàn)的一組復(fù)雜綜合征[1]。《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019概要》顯示，在近20年里，大于35歲的成年人群中，心力衰竭的患病率及病死率仍呈明顯上升趨勢(shì)，且射血分?jǐn)?shù)降低型心衰仍占主要構(gòu)成比[2]。盡管治療心衰的藥物療效均比較確切，但心衰的患病率仍較高，國內(nèi)外大型臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉明顯改善心衰患者預(yù)后，延長生存期，已被國內(nèi)外最新心力衰竭指南作為Ⅰ類推薦用于改善心衰，從而開創(chuàng)心力衰竭治療的新篇章[3-6]。

1 心衰病理生理機(jī)制

1.1 交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)

對(duì)于心衰患者，收縮功能減弱致循環(huán)血量減少，進(jìn)而興奮交感神經(jīng)，使得去甲腎上腺素(NE)水平升高，增強(qiáng)心肌收縮力并提高心率，從而提高心輸出量。同時(shí)作用于外周血管，增加心臟后負(fù)荷，使心肌耗氧量增加[7]。NE可以直接損害心肌，長期交感神經(jīng)興奮，可以導(dǎo)致心室重塑及心律失常[8]。

1.2 RASS激活

心輸出量減少致腎血流量降低，激活RASS，血管緊張素Ⅱ作用于次要臟器的血管，維持心、腦等重要臟器的血供，同時(shí)促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，保鈉保水，增加血容量及回心血量[9,10]。此外血管緊張素Ⅱ可以引起心肌細(xì)胞肥大和纖維化進(jìn)而加重心肌重塑和心功能惡化。

1.3 心室重塑

在心衰各種代償機(jī)制形成過程中，心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等均發(fā)生變化，即心室重塑，該過程是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基本病理機(jī)制[9,10]。除了代償機(jī)制對(duì)心肌帶來不利影響外，心肌細(xì)胞自身因能量供應(yīng)不足導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死、纖維化也是失代償?shù)囊粋€(gè)重要因素。心肌細(xì)胞減少、心肌纖維化使心室順應(yīng)性下降、心肌收縮力減弱，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致不可能逆轉(zhuǎn)的終末階段[12]。

2 沙庫巴曲纈沙坦鈉藥理機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦鈉(諾欣妥)(ARNI)是第一種被FDA批準(zhǔn)并用于治療慢性心力衰竭患者的新型藥物，由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲、血管緊張素受體纈沙坦制成的復(fù)方合劑[13]。該藥可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)，并與其他標(biāo)準(zhǔn)的心力衰竭治療方法(β阻滯劑，醛固酮拮抗劑)聯(lián)用[14,15]。

2.1 拮抗RASS系統(tǒng)

纈沙坦高選擇性作用于血管緊張素Ⅱ受體(AT1)，抑制血管緊張素Ⅱ作用，進(jìn)而減少醛固酮釋放，拮抗RASS系統(tǒng)，從而減少水、鈉潴留及降低心臟和血管重塑，改善愈后[16,17]。

2.2 腦啡肽酶抑制劑(NEPI)

沙庫巴曲(AHU377)在體內(nèi)口服后迅速代謝成活性物質(zhì)NEPI-LBQ657。NEPI通過作用于腦啡肽酶(NEP)而產(chǎn)生一系列反映。NEP是一種多功能酶，可降解血管舒張肽(如利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素、緩激肽)及血管收縮肽(如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1)[18]。由于NEPI抑制NEP所形成的血管舒張與收縮之間的平衡，因此單用沙庫巴曲并不能改善心衰預(yù)后。纈沙坦拮抗RASS，阻斷AT1而抑制血管緊張素Ⅱ的對(duì)抗作用，強(qiáng)化利鈉肽等的血管舒張作用，產(chǎn)生、利尿利鈉及抑制心室重塑效應(yīng)[19,20]。

3 沙庫巴曲纈沙坦鈉的臨床研究進(jìn)展

PARADIGM-HF試驗(yàn)是一項(xiàng)雙盲RCT，公布于2014年的歐洲心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)(ESC)，該試驗(yàn)主要是在8842例患者中比較沙庫巴曲纈沙坦鈉和依那普利的長期療效與安全性。該研究入選左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤35%且BNP或NTproBNP水平升高的NYHA II-IV級(jí)患者[21]。在隨訪27個(gè)月之后，諾欣妥組的患者因心衰住院率或心血管死亡均下降，這2項(xiàng)復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)HR為0.80(95%CI，0.73-0.87；P<0.001)。全因死亡和心血管死亡的HR為0.84(95%CI，0.76-0.93；P<0.001)和0.80(95%CI，0.71-0.89；P<0.001)。諾 欣 妥 因 治療時(shí)降低心血管死亡率，同時(shí)延長總生存期。因該試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)要求至少使用相當(dāng)于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB類藥物治療4周，且受試人群中NYHA分級(jí)為Ⅳ級(jí)的患者只有不到1%[22]。因此，這可能會(huì)限制諾欣妥在晚期心衰患者中的使用及對(duì)于在使用諾欣妥之前未口服依那普利治療的患者臨床獲益尚不明確，仍需要進(jìn)一步的深入研究。

PIONEER-HF試驗(yàn)是一項(xiàng)為期12周的雙盲、多中心RCT，公布于2018年11月11日的美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)科學(xué)年會(huì)上。該研究的主要療效結(jié)果是NT-proBNP濃度的變化。對(duì)于住院后病情穩(wěn)定的急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者，與依那普利組相比，ARNI治療8周后的平均NT-proBNP水平自基線下降47%，而依那普利治療組下降25%，同時(shí)對(duì)于嚴(yán)重復(fù)合臨床終點(diǎn)即死亡、心衰住院(住院時(shí)間>24h)、需植入左心室輔助裝置(LVAD)或列入等待心臟移植名單的復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低46%[23]。該研究亞組分析顯示無論既往是否使用ACEI/ARB以及是否有心衰病史，若住院后病情穩(wěn)定，對(duì)于ADHF患者早期啟動(dòng)ARNI提供數(shù)據(jù)支持[24]。在安全性方面，兩組患者的腎功能進(jìn)展、高鉀血癥、血管性水腫和癥狀性低血壓風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異[24]。這項(xiàng)研究結(jié)果將極大程度改善急性心衰患者的愈后及再次入院率，更好的為患者帶來臨床獲益。

TRANSITION研究公布于2019年8月31日ESC年會(huì)上，該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行對(duì)照的Ⅳ期臨床試驗(yàn)，共入選了來自全球156所醫(yī)院的1002名患者，旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療對(duì)于因ADHF住院且HFrEF患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，于出院前和出院后起始治療的安全性和耐受性區(qū)別[27]。研究結(jié)果顯示，無論既往是否使用過ACEI/ARB，諾欣妥都可以在ADHF患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后早期起始、逐漸向上滴定并維持治療劑量，并且和其他治療心衰的藥物聯(lián)合使用是安全的。同時(shí)對(duì)于既往未使用過ACEI/ARB的患者其NT-proBNP和hs-TnT下降幅度較既往使用過ACEI/ARB的患者更加顯著。此外，與既往使用過ACEI/ARB的患者相比，其高血鉀的發(fā)生率明顯降低，且早期起始ARNI治療對(duì)于患者出院后臨床轉(zhuǎn)歸有很大獲益。

同時(shí)于2019年ESC年會(huì)上公布的關(guān)于逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)兩項(xiàng)重磅研究有PROVE-HF研究及EVALUATE-HF研究。PROVE-HF研究結(jié)果表明，使用諾欣妥治療后患者的LVEF于6個(gè)月及12個(gè)月分別升高5.2%和9.4%；甚至在12個(gè)月時(shí)，25%的患者LVEF超過13%以上。另外，患者的左心室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)也明顯降低[28,29]。EVALUATE-HF研究表明HFrEF心衰患者接受治療3個(gè)月后，與依那普利組對(duì)比，ARNI組中左房容積指數(shù)(LAVI)、LVESVI、LVEDVI、二尖瓣E/e′率更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。早期獲益方面，PROVE-HF研究中NT-proBNP指數(shù)(與心臟重構(gòu)明確相關(guān))在14天就下降30%，綜合這兩項(xiàng)研究可得出從14天、3個(gè)月、6個(gè)月到12個(gè)月，沙庫巴曲纈沙坦能持續(xù)改善心臟重構(gòu)相關(guān)的指標(biāo)，對(duì)心臟重構(gòu)逆轉(zhuǎn)的早期療效獲益，從而改善心衰的進(jìn)展。

4 小結(jié)

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦通過拮抗RASS抑制血管緊張素Ⅱ作用從而精準(zhǔn)增強(qiáng)腦利鈉肽系統(tǒng)的正性作用，發(fā)揮更強(qiáng)大的心血管保護(hù)作用，是心衰領(lǐng)域近20年來突破性的創(chuàng)新型心衰藥物。更有國內(nèi)外心衰診治指南將ARNI作為心衰治療的Ⅰ類推薦。另外除了ARNI在心衰治療作用顯著，更有基礎(chǔ)及臨床研究顯示其在急性心肌梗死、原發(fā)性高血壓、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病、慢性腎臟病的降壓、降糖、降低蛋白尿及改善預(yù)后的作用。但一些實(shí)驗(yàn)室及臨床試驗(yàn)因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)如肌肉不自主抖動(dòng)機(jī)制尚不明確，及對(duì)既往研究入選標(biāo)準(zhǔn)之外的伴有其他合并癥的心衰患者作用療效不明，故仍需大規(guī)模臨床研究提供數(shù)據(jù)支持從而使ARNI為心血管病患者帶來最大的臨床獲益。