王東巖,張博洋,李濤,周洋,何雷

[1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,哈爾濱 150001;3.中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院(光明),深圳 518106;4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,哈爾濱 150030;5.連云港市中醫(yī)院,連云港 222000]

《Science》雜志在創(chuàng)刊紀念日提出的125個前沿科學(xué)問題中有18個與腦科學(xué)相關(guān),腦科學(xué)的研究進入了一個重要階段。近年來對腦功能疾病的研究和分析方法得到了極大的發(fā)展,如功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等無創(chuàng)觀測手段的進步,數(shù)據(jù)分析方法不斷的豐富,逐步發(fā)展完善了腦網(wǎng)絡(luò)理論。學(xué)者們將數(shù)學(xué)模型引入到腦網(wǎng)絡(luò)的分析中,不僅合理地解釋了腦卒中、精神分裂癥、自閉癥、認知障礙、癲癇、失眠等多種疾病的發(fā)病機制,還用此方法對針刺效應(yīng)的機制進行了研究,并從中客觀地觀察到針刺腦效應(yīng)中存在很多“雙向調(diào)節(jié)”現(xiàn)象,從神經(jīng)調(diào)控角度解釋了針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機制。

1 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用及其機制研究概述

1.1 廣義的針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用

針刺治療在我國的應(yīng)用非常廣泛,其與中醫(yī)學(xué)“陰平陽秘”理論密切相關(guān)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》:“用針之要在于知調(diào)陰與陽?！惫湃苏J為針刺調(diào)節(jié)的實質(zhì)在于調(diào)整陰陽平衡[1]。又如《靈樞》記載:“陽氣有余,陰氣不足,則熱中善饑;陽氣不足,陰氣有余,則寒中腸鳴、腹痛……皆調(diào)于三里?！敝赋龊疅崽搶嵉奈改c道疾病均可通過針刺足三里調(diào)整陰陽而進行治療。但截至目前尚未在針灸古籍中發(fā)現(xiàn)明確的“雙向調(diào)節(jié)”記載,針刺“雙向調(diào)節(jié)”概念可能是近代學(xué)者提出的,其強調(diào)在辨證思想指導(dǎo)下使用各種補瀉手法,輔助方法不同導(dǎo)致刺激量不同,進而針刺的調(diào)節(jié)作用也不相同。

1.2 狹義的針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用

現(xiàn)代針刺研究多注重嚴格意義上的“雙向調(diào)節(jié)”研究,強調(diào)相同腧穴相同刺激量,排除了刺激量不同(補瀉手法不同或電麻儀頻率波形不同)引起的偏倚,通過現(xiàn)代設(shè)備進行客觀觀察,故狹義的“雙向調(diào)節(jié)”作用是對現(xiàn)代針刺研究特定現(xiàn)象的概括[2]。有研究發(fā)現(xiàn)針刺太溪穴能雙向良性調(diào)節(jié)阿爾茨海默病大鼠腦功能代謝,對高代謝腦區(qū)有負激活效應(yīng),對于低代謝腦區(qū)有正激活效應(yīng)[3];還有研究發(fā)現(xiàn)針刺天樞穴可以改善便秘或腹瀉患者的排便次數(shù)和形狀,患者右前扣帶回和右側(cè)丘腦同時存在局部一致性(regional homogeneity, ReHo)升高和降低的區(qū)域[4]。以上研究說明在相同穴位、相同刺激量的前提下,針刺刺激對腦功能的調(diào)整仍具有雙向性。

1.3 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用的機制研究概述

在現(xiàn)代影像學(xué)和數(shù)據(jù)處理技術(shù)蓬勃發(fā)展前,學(xué)者們就已總結(jié)出針刺的 3種主要調(diào)控方式,即內(nèi)分泌調(diào)控、免疫調(diào)控、神經(jīng)調(diào)控。如針刺能調(diào)節(jié)被試體內(nèi) P物質(zhì)、胃動素、腦腸肽等內(nèi)分泌物質(zhì)的水平[5-6],也可調(diào)節(jié)免疫抗體免疫球蛋白 E從而減少鼻黏膜炎性浸潤[7],還可調(diào)節(jié)交感及副交感神經(jīng)從而調(diào)節(jié)心率[8];神經(jīng)-免疫調(diào)控的研究相對較多,如針刺調(diào)控 NRG/ErbB信號通路對腦梗死的保護作用機制可促進神經(jīng)細胞存活等[9];還有神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫聯(lián)合調(diào)控等在這里不做贅述?？偟膩碚f,針刺機制研究中,有僅體現(xiàn)出單向調(diào)節(jié)現(xiàn)象的,也有體現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)現(xiàn)象的,學(xué)者將其中部分雙向調(diào)節(jié)機制用于解釋針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用,并指出雙向調(diào)節(jié)作用的根本是激活人體的糾偏功能,這需要負反饋及自適應(yīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的參與[2]。但由于倫理原因,學(xué)者可以直接觀察動物組織切片,卻很難直接觀察人體組織的具體變化,直至近年來影像采集及分析技術(shù)的飛速發(fā)展,分辨率達到毫米級別后,學(xué)者們才真正客觀地觀察到人體組織特別是中樞神經(jīng)的具體變化,逐步發(fā)展出了腦網(wǎng)絡(luò)理論,極大地促進了人體針刺機制研究,尤其是給針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用的神經(jīng)調(diào)控機制研究開創(chuàng)了新視角。

2 腦網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)展概述

fMRI研究表明,人腦在靜息狀態(tài)下仍存在大量的神經(jīng)元活動,這是大腦基本的神經(jīng)生理功能[10]。2001年國外學(xué)者Raichle ME等[11]證實人腦在靜息態(tài)下存在與上述類似的激活網(wǎng)絡(luò),提出了默認網(wǎng)(default mode network, DMN)理論,由此揭開了人類腦功能網(wǎng)絡(luò)研究的序幕。隨著獨立成分分析技術(shù)的發(fā)展,多個穩(wěn)定存在的靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)被分離出來,格蘭杰因果分析等多種分析技術(shù)的進步證明腦網(wǎng)絡(luò)間彼此相互聯(lián)系,通常需要多個腦區(qū)相互協(xié)調(diào)共同完成復(fù)雜任務(wù)[12],其中DMN是公認的最基礎(chǔ)、最重要的腦網(wǎng)絡(luò)[13],是各個子網(wǎng)絡(luò)信息交換的中繼站,其功能主要是支持心理活動、監(jiān)控外界刺激和應(yīng)對新異刺激,涵蓋社會性人類的生存技能[14]。腦網(wǎng)絡(luò)中一些核心腦區(qū)組成了具有壟斷地位的“富人俱樂部”,其成員在信息加工和傳遞中占據(jù)絕對優(yōu)勢,但腦網(wǎng)絡(luò)中多數(shù)關(guān)鍵節(jié)點之間并不相鄰,任意給定的某一節(jié)點卻能用最短路徑訪問其他節(jié)點,這種小世界屬性主要體現(xiàn)了腦網(wǎng)絡(luò)整合與分割的平衡性[15]。

大尺度腦網(wǎng)絡(luò)是從宏觀層面上對腦的結(jié)構(gòu)性連接進行觀察,以腦區(qū)為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點,通過統(tǒng)計學(xué)關(guān)系來闡釋不同腦區(qū)之間如何協(xié)同工作,已對多種疾病的發(fā)病機制進行了闡述。英國學(xué)者Moseley RL等[16]發(fā)現(xiàn)自閉癥患者的全腦功能連接度低于正常受試者,而其無癥狀親屬的腦功能連接度水平介于患者與健康受試者之間。對于精神分裂癥的大尺度腦網(wǎng)絡(luò)研究[17]顯示,患者相較于健康受試者具有更短的網(wǎng)絡(luò)路徑,并趨向于隨機化,這種趨勢可能是精神分裂的病理機制之一。1項對輕度認知障礙與阿爾茨海默病的研究[18]發(fā)現(xiàn),雖然二者在局部腦區(qū)激活與腦網(wǎng)絡(luò)層面的病理表現(xiàn)不同,但在認知任務(wù)中卻有相似的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)代償機制。對于血管性癡呆的小世界網(wǎng)絡(luò)研究[19]顯示,該人群的腦網(wǎng)絡(luò)全局與局部效率均較健康人群顯著下降,聚類系數(shù)減低而特征路徑長度增加,病變腦區(qū)主要位于額顳葉。對于癲癇患者的fMRI研究[20]表明,局灶性癲癇的大尺度腦功能網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)更具有孤立性,這種趨向于功能分離的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點特征被認為是機體做出的適應(yīng)性改變。

以上為腦網(wǎng)絡(luò)理論發(fā)展過程中對常見神經(jīng)疾病發(fā)病機制的概要論述,國內(nèi)外許多學(xué)者看到了這種理論的優(yōu)越性,將其引入到針刺機制的研究中,并在神經(jīng)調(diào)控機制方面收獲頗豐,這些成果中有很多雙向調(diào)節(jié)機制從神經(jīng)調(diào)控角度很好地說明了針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用是如何影響大腦的。

3 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對常見神經(jīng)疾病患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機制

3.1 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對腦梗死患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機制

腦梗死疾病一直是臨床研究的重點之一,醫(yī)生對腦梗死患者的大尺度腦網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn),病灶能極大破壞腦網(wǎng)絡(luò)原有的功能平衡,降低神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息傳遞效率,使其靈活應(yīng)變能力降低,腦梗死患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷及腦功能連接三者密切相關(guān)[21]。

韓笑[22]研究了右側(cè)病灶的腦梗死患者,發(fā)現(xiàn)針刺陽陵泉可雙向重新分配腦網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點,增加右側(cè)輔助運動區(qū)樞紐點的同時減少雙側(cè)額中回樞紐點,提高腦網(wǎng)絡(luò)局部效率的同時減少冗余信息傳遞,從而幫助患者雙向調(diào)整腦網(wǎng)絡(luò)信息處理能力,其中增加右側(cè)輔助運動區(qū)節(jié)點與腦運動功能重建、腦可塑性等理論相一致。付彩紅[23]研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)病灶中風(fēng)患者的腦網(wǎng)絡(luò)以左側(cè)額頂網(wǎng)輸入、默認網(wǎng)輸出為主,針刺陽陵泉能翻轉(zhuǎn)腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系,使其變成左側(cè)額頂網(wǎng)輸出、默認網(wǎng)輸入為主,默認網(wǎng)絡(luò)相當(dāng)于中繼站,進行各網(wǎng)之間的信息整合,針刺能夠使前默認網(wǎng)、感覺運動網(wǎng)、突顯網(wǎng)的連接效應(yīng)增強,而前默認網(wǎng)與后默認網(wǎng)之間的連接效應(yīng)減弱,對腦網(wǎng)絡(luò)進行雙向整合發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,進而改善患者的運動功能。

姜思竹[24]研究發(fā)現(xiàn),頭針療法不僅可増強中風(fēng)患者因受損而減弱的病灶側(cè)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接(functional connectivity, FC),還能降低健側(cè)半球異常增強的腦網(wǎng)絡(luò)FC,促進患者的腦網(wǎng)絡(luò)FC由健側(cè)代償逐步向受損的病灶側(cè)平衡,重塑了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能,有利于康復(fù)過程中患者肢體運動模式正?；?可見頭針效應(yīng)能雙向調(diào)節(jié)失衡的腦網(wǎng)絡(luò)FC趨向于正常平衡點。

3.2 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對癡呆患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機制

鄭運松等[25]用嗅三針治療血管性癡呆患者,結(jié)果同時存在ReHo值增高和減低的腦區(qū),雙向作用于中央執(zhí)行網(wǎng)、默認網(wǎng)、額頂皮層環(huán)路及 Papez神經(jīng)環(huán)路,可提高患者記憶力及執(zhí)行能力。Liu Z等[26]在頭針治療輕度認知障礙的研究中發(fā)現(xiàn),針刺后患者主要在顳中回、頂上小葉、額中回等腦區(qū)的ReHo值升高,同時海馬旁回和后扣帶回等區(qū)域ReHo值降低,說明針刺可雙向調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)的平衡狀態(tài)。王單[27]研究發(fā)現(xiàn)針刺太溪穴可引起認知相關(guān)腦區(qū)的激活,同時存在正激活和負激活的腦區(qū),正激活腦區(qū)為左中央前、后回、額中回等,負激活腦區(qū)為雙側(cè)額下回、海馬旁回等,可雙向調(diào)節(jié)中央執(zhí)行網(wǎng)、認知網(wǎng)的相關(guān)腦區(qū)來改善認知功能;Zheng W等[28]采用針刺太沖、合谷治療癡呆患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)左中央后回和右額上回等腦區(qū)的低頻振幅值(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)升高,同時右側(cè)額下回、海馬和扣帶回等腦區(qū)的 ALFF值降低,這些腦區(qū)分別是默認網(wǎng)、認知控制網(wǎng)、邊緣網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的重要節(jié)點,故針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用通過雙向多靶點效應(yīng)作用于多個節(jié)點腦區(qū),進而雙向調(diào)節(jié)默認網(wǎng)、認知網(wǎng)之間的關(guān)系,使其協(xié)調(diào)運行改善認知功能。

3.3 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對失眠患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機制

蔣燕等[29]發(fā)現(xiàn)針刺神門穴能改善原發(fā)性失眠患者情緒和睡眠質(zhì)量,被試頭部同時存在正激活和負激活腦區(qū),正激活腦區(qū)為雙額中回、顳中回、左海馬旁回等,負激活腦區(qū)為右海馬旁回、雙中央后回、雙額下回等,故雙向激活調(diào)整情緒、認知功能相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域是針刺干預(yù)原發(fā)性失眠的中樞機制。鄭美鳳等[30]針刺原發(fā)性失眠患者的山根穴并采集靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù),分析后發(fā)現(xiàn)針刺同時存在FC增強和減弱的區(qū)域,FC增強的腦區(qū)主要有雙側(cè)腦島、左側(cè)尾狀核、雙側(cè)扣帶回等,FC減弱的腦區(qū)主要有雙側(cè)額中回、右側(cè)楔前葉等,而這些腦區(qū)分別為默認網(wǎng)、認知控制網(wǎng)、負性情緒網(wǎng)的重要節(jié)點,說明針刺可雙向調(diào)節(jié)情感回路從而治療原發(fā)性失眠。

3.4 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對抑郁癥患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機制

曲姍姍[31]采用電針印堂、百會穴治療輕中度原發(fā)性抑郁癥,結(jié)果顯示電針能升高患者偏低的額中回、角回ReHo值,同時還能降低患者較健康人明顯升高的右尾狀核ReHo值,能雙向調(diào)節(jié)抑郁癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點。方繼良[32]對抑郁癥患者耳甲部迷走區(qū)進行電針刺激,正激活腦區(qū)主要位于右小腦及枕葉、右中央前回及輔助運動皮層、左角回及枕葉等,負激活腦區(qū)主要位于邊緣葉系統(tǒng)、雙側(cè)眶回及前扣帶回、下丘腦等,迷走神經(jīng)刺激通過腦干孤束核對這些腦區(qū)產(chǎn)生了明顯的腦功能網(wǎng)絡(luò)雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)。Liu CH等[33]認為耳針可以降低后默認網(wǎng)與情感回路的連接性,同時增加中央執(zhí)行網(wǎng)與情感回路之間的連接性,雙向調(diào)整腦網(wǎng)絡(luò)中情感回路的連接特性進而緩解患者的抑郁狀態(tài)。

3.5 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對偏頭痛患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機制

高玉杰[34]發(fā)現(xiàn)針刺少陽經(jīng)特定穴可明顯減輕患者偏頭痛癥狀,其腦部在扣帶回、杏仁核和前額葉等多靶點腦區(qū)的 ReHo值同時出現(xiàn)升高或降低,針刺有著持續(xù)、雙向、動態(tài)的調(diào)節(jié)作用。寧艷哲[35]研究發(fā)現(xiàn)針刺足臨泣對偏頭痛患者腦網(wǎng)絡(luò)具有雙向調(diào)整作用,右額頂網(wǎng)與默認網(wǎng)的FC增強,同時感覺運動網(wǎng)與默認網(wǎng)的FC降低,有雙向調(diào)偏的效果。

3.6 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對戒煙者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機制

Wang YY等[36]在1項針刺戒煙的研究中得出吸煙組的明尼蘇達尼古丁戒斷量表評分與前扣帶回的比率低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)值正相關(guān)、與島葉中的 fALFF值負相關(guān)的結(jié)果,而前扣帶回和前島葉組成的突顯網(wǎng)又是主要起調(diào)節(jié)作用的網(wǎng)絡(luò),是默認網(wǎng)、中央執(zhí)行網(wǎng)的信息交換節(jié)點,因此可以推測針刺對煙癮的影響是通過“雙向調(diào)節(jié)”突顯網(wǎng),增強其調(diào)節(jié)默認網(wǎng)、中央執(zhí)行網(wǎng)能力,進而獲得更好的執(zhí)行和沖動控制能力。

目前針刺治療其他疾病的腦網(wǎng)絡(luò)研究較少或只體現(xiàn)出單向調(diào)節(jié)效應(yīng),針刺的內(nèi)分泌及免疫調(diào)節(jié)作用對腦網(wǎng)絡(luò)的影響需要進一步深入研究。

4 討論

無創(chuàng)觀測手段的應(yīng)用增加了腦網(wǎng)絡(luò)研究的可行性及客觀性,從社會、倫理、經(jīng)濟的角度也更容易被接受。研究人員能觀察到許多以前不能涉及的領(lǐng)域,在觀察腦功能變化的過程中發(fā)現(xiàn)針刺通過多靶點效應(yīng)作用于多個腦區(qū),其中有很多雙向調(diào)節(jié)效應(yīng),而這些腦區(qū)多是各種腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點,故針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用是通過多靶點雙向調(diào)整關(guān)鍵節(jié)點腦區(qū)進而調(diào)整了腦網(wǎng)絡(luò),它不僅可以雙向調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)信息處理能力、雙向激活不同腦區(qū),還能雙向調(diào)節(jié)腦功能連接,促使失衡的腦網(wǎng)絡(luò)趨向于正常的平衡狀態(tài),協(xié)調(diào)默認網(wǎng)與其他子網(wǎng)絡(luò)之間的運行。然而,針刺機制研究仍需要更多研究和積累,并非所有的針刺研究結(jié)果均有雙向調(diào)節(jié)效應(yīng),而且目前對于fMRI的分析方法五花八門,仍處于百花齊放的狀態(tài),并沒有形成最終共識,眾多腦區(qū)和腦網(wǎng)絡(luò)之間相互交叉作用也十分復(fù)雜,學(xué)者們普遍認為僅憑幾個腦區(qū)或者幾個腦網(wǎng)絡(luò)的變化即得出腦網(wǎng)絡(luò)機制的結(jié)論是不全面的,針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用也不僅僅存在于神經(jīng)調(diào)控方面,而是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫等多方面相互作用。希望在今后的研究中能夠應(yīng)用更多的新技術(shù),如多模態(tài)研究結(jié)合代謝組學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科多層次的分析研究手段,更全面地對腦網(wǎng)絡(luò)機制進行科學(xué)探索,這必將是一個不斷探索、去偽存真的漫長過程。