陳 蕊 張俊勇 趙 琪

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)研究生院，山東 濟(jì)南 250013; 2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，山東 濟(jì)南 250013

眾所周知，癌癥是造成人類(lèi)死亡的主要原因[1]。其中食管癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)較為常見(jiàn)的惡性腫瘤。食管癌是常見(jiàn)的消化道腫瘤，病死率各國(guó)差異較大。中國(guó)是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)。70%以上的胃癌新增病例和死亡病例來(lái)自發(fā)展中國(guó)家，造成了不容忽視的社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]，目前在東亞、東歐和南美等一些國(guó)家中，胃癌仍是癌癥致死的重要和首要原因。肝癌作為最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其公認(rèn)的主要特點(diǎn)是發(fā)病隱匿,進(jìn)展速度快,死亡率高。我國(guó)目前在肝癌患者身上的投入數(shù)額巨大但效果受限，肝癌的早期診斷和治療持續(xù)受到廣泛關(guān)注。在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的病死率已上升至第3位[3]，其中，我國(guó)的結(jié)直腸癌發(fā)病率近年來(lái)也呈現(xiàn)較明顯的上升態(tài)勢(shì)。目前看來(lái)，多種癌癥的發(fā)病和發(fā)展中炎癥起著不容忽視的作用[4]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞(PLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞(LMR)、C-反應(yīng)蛋白/白蛋白(CAR)作為比較常見(jiàn)的炎性指標(biāo)，與惡性腫瘤的預(yù)后具備較強(qiáng)的相關(guān)性。上述炎性標(biāo)記物介導(dǎo)的炎癥在一定程度上參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，因此它們對(duì)消化道惡性腫瘤的臨床治療以及預(yù)后具有重要的指導(dǎo)以及提示意義。

1 炎癥標(biāo)志物概述

在癌癥的發(fā)展過(guò)程中，NLR、PLR、LMR已被廣泛研究。大多數(shù)研究表明，癌癥患者的術(shù)后生存率與全身炎癥反應(yīng)有一定相關(guān)性[5]。在腫瘤的早期增殖和轉(zhuǎn)移中，全身炎癥標(biāo)記物可對(duì)在腫瘤微環(huán)境中的促癌炎癥進(jìn)行標(biāo)記，因?yàn)檠装Y可在其微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵[6]。在腫瘤及其毗鄰組織中，炎癥因子與癌細(xì)胞及其基底結(jié)構(gòu)(細(xì)胞外基質(zhì))、免疫細(xì)胞[嗜堿(酸)性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等]以及不觸發(fā)免疫的細(xì)胞共存。同時(shí)，多種細(xì)胞與炎癥因子相互作用，因極度免疫抑制微環(huán)境而進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的形成[7]。

1.1 中性粒細(xì)胞的作用機(jī)制

中性粒細(xì)胞在人體循環(huán)中所有白細(xì)胞中占比極大，約50%～70%，在參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的相對(duì)穩(wěn)態(tài)中平均壽命約5.4天。中性粒細(xì)胞在癌癥的各方面包括轉(zhuǎn)移發(fā)揮著潛能，因此扮演著重要角色[8]。在對(duì)癌癥的炎癥反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞可能直接與循環(huán)腫瘤細(xì)胞作用，作為循環(huán)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的貯存器，并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移。此外，中性粒細(xì)胞的代謝產(chǎn)物中，活性氧及蛋白酶被證實(shí)在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、血管新生以及轉(zhuǎn)移等方面有明確而具體的作用。近期有研究表明，中性粒細(xì)胞可以提示腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

1.2 淋巴細(xì)胞的作用機(jī)制

淋巴細(xì)胞通常通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡和產(chǎn)生抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移活性的細(xì)胞因子發(fā)揮關(guān)鍵的抑癌作用。淋巴細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)增加與腫瘤患者對(duì)細(xì)胞毒性治療的更好反應(yīng)和預(yù)后有關(guān)。全身治療前的淋巴細(xì)胞減少是血液學(xué)和實(shí)體惡性腫瘤臨床預(yù)后的有力預(yù)測(cè)因子[9]。淋巴細(xì)胞減少，和(或)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高將引起NLR的升高，繼而會(huì)降低惡性腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)性，進(jìn)一步增加腫瘤復(fù)發(fā)的可能。因此，NLR被認(rèn)為是一個(gè)有效的基于炎癥的實(shí)體瘤預(yù)后參數(shù)[5]。NLR也被發(fā)現(xiàn)是在同一階段癌癥(IIA期)中較差預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，被證明是輔助治療評(píng)估的一個(gè)重要因素[10]。

1.3 血小板及單核細(xì)胞的作用機(jī)制

血小板釋放促血管生成因子及促腫瘤生長(zhǎng)因子，例如血小板因子4(PF4)等。這些都促進(jìn)癌癥的進(jìn)展和內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)[11]。 PLR升高與結(jié)直腸癌(CRC)的預(yù)后不良有顯著相關(guān)性[12]。另外，單核巨噬細(xì)胞在一定程度上可能抑制了宿主抗腫瘤的免疫能力，進(jìn)而會(huì)促進(jìn)腫瘤血管生成。此外，單核細(xì)胞也可能提供眾多癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活所需要的的營(yíng)養(yǎng)因子[13]。造血干細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞的直接前體是單核細(xì)胞。單核細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織后，可分化為腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，同時(shí)也可促進(jìn)惡性T細(xì)胞的存活，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和趨化因子，與腫瘤細(xì)胞相互作用同時(shí)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[14]。因此，一些研究提示單核細(xì)胞增多癥為腫瘤預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。與淋巴細(xì)胞相似，單核細(xì)胞也是關(guān)鍵免疫細(xì)胞[15]。與淋巴細(xì)胞相比，單核細(xì)胞通過(guò)提供營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，從而直接加速癌癥的進(jìn)展。術(shù)前LMR是多種癌癥的主要不良預(yù)后因素。C反應(yīng)蛋白(CRP)升高是全身炎癥的一個(gè)標(biāo)志，被認(rèn)為是各種癌癥患者低生存率的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)[16]。

NLR和PLR在許多目前的臨床研究中被認(rèn)為是全身炎癥的指標(biāo)，而患者本身沒(méi)有明顯的感染。NLR和PLR的異常尤其是升高時(shí)，在預(yù)測(cè)晚期消化道惡性腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)具有一定提示意義。此外，術(shù)后3個(gè)月NLR和PLR正?；】赡芴崾驹缙趶?fù)發(fā)或持續(xù)性疾病。NLR在轉(zhuǎn)移性疾病尤其是腫瘤中淋巴結(jié)陽(yáng)性的鑒別診斷中有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值。同時(shí)在所有胃腸道惡性腫瘤中，PLR和NLR聯(lián)合預(yù)測(cè)晚期癌癥具有較單項(xiàng)更高的準(zhǔn)確性，但仍需要密切隨訪[17]。

2 炎癥標(biāo)志物與胃癌的關(guān)系

胃癌是常見(jiàn)的消化系惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)年發(fā)病患者中，超過(guò)50%的來(lái)自亞洲，而在亞洲中我國(guó)即占47%。我國(guó)胃癌的病死率在女性和男性均為第2位[18]。近年來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和醫(yī)療保健意識(shí)的提高，部分患者可以早期接受全身治療，但我國(guó)晚期胃癌患者5年生存率仍低于10%。消化內(nèi)窺鏡是胃腸道常規(guī)的檢查方法，然而其花費(fèi)較高且患者痛苦較大并有一定的局限性。同時(shí)傳統(tǒng)的免疫組織化學(xué)方法對(duì)病理切片免疫浸潤(rùn)的檢測(cè)存在異質(zhì)性和評(píng)價(jià)方法不一致的缺點(diǎn)。在高危人群中也很難發(fā)現(xiàn)深部病變[19]。目前常用的腫瘤標(biāo)志物，例如癌胚抗原(CEA)和糖類(lèi)抗原199(CA19-9)，二者在敏感性和特異性方面尚未達(dá)到滿(mǎn)意水平[20]。因此一個(gè)無(wú)創(chuàng)、花費(fèi)較小的檢查是值得期待的。

一項(xiàng)早期胃癌患者和健康人群的對(duì)照試驗(yàn)[19]中，我們發(fā)現(xiàn)NLR和PLR診斷胃癌優(yōu)于CEA和CA19-9(P<0.001)。在此項(xiàng)研究中，我們把早期胃癌患者與健康人群中的5907例血液樣本的變化進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)NLR和PLR診斷胃癌優(yōu)于CEA和CA19-9。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)全身炎癥標(biāo)志物在男性患者中比女性患者更有價(jià)值。除此之外，有團(tuán)隊(duì)對(duì)312例早期胃癌患者進(jìn)行回顧性研究[21]，發(fā)現(xiàn)NLR(P=0.009)和PLR (P=0.007)能有效預(yù)測(cè)早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

在一項(xiàng)中國(guó)的回顧性研究[22]中，將162例可切除胃癌患者按術(shù)前PLR或NLR中位數(shù)進(jìn)行分組，30名年齡及性別相互匹配的健康受試者也被納入這項(xiàng)研究?；颊叨ㄆ陔S訪60個(gè)月。利用無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)等兩個(gè)常用指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后分析。我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前較高的NLR和PLR降低了OS和DFS。同時(shí)，Liu及其團(tuán)隊(duì)[23]的一項(xiàng)回顧性研究顯示：胃癌患者的NLR和PLR增高，提示腫瘤直徑越大、浸潤(rùn)越深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越廣泛、TNM分期越晚、分化越低，預(yù)后越差。

綜上所述，NLR和PLR在胃癌的診斷價(jià)值以及對(duì)其預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值是值得肯定的。

3 炎癥標(biāo)志物與大腸癌的關(guān)系

大腸癌，包括結(jié)腸癌、直腸癌和肛門(mén)癌，是所有癌癥中發(fā)病率位于第3位的疾病，僅次于肺癌和乳腺癌。隨著大腸癌發(fā)病率的逐年增加，治療此類(lèi)癌癥的醫(yī)療費(fèi)用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也在不斷上升?；冀Y(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)人特征(年齡、慢性疾病史、超重或肥胖的存在以及身材高大)或習(xí)慣(如食用紅肉、加工肉、酒精飲料、缺乏葉酸的飲食和維生素B6)等增加了患病的風(fēng)險(xiǎn)[24]。潰瘍性結(jié)腸炎等病因尚不清楚的慢性非特異性疾病，也顯著增加了隨后胃腸道腫瘤尤其是患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。在全世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌患者的診斷和治療總成本很高，很大程度上取決于TNM的初始階段，第一階段的疾病成本最低，而第三階段的成本最高，因?yàn)樯镏苿﹩慰寺】贵w(mAbs)的成本很高。根據(jù)不同階段、預(yù)后選取不同的治療方式，對(duì)于發(fā)展中國(guó)家合理使用資源至關(guān)重要。因此尋找經(jīng)濟(jì)、有效的炎癥標(biāo)志物將大大減輕此項(xiàng)負(fù)擔(dān)。

誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡、抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性在延緩或預(yù)防直腸癌的進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起重要作用[25]。在一項(xiàng)美國(guó)的回顧性研究[26]中，1623例患者納入研究，無(wú)論原發(fā)灶位于結(jié)腸還是直腸，5年和10年總生存率是相似的，兩組LMR預(yù)后價(jià)值也是相似的。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)LMR優(yōu)于其他已有的生物標(biāo)志物(P=0.007)。

在一項(xiàng)R0期施行手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者和健康人群的對(duì)照試驗(yàn)[27]中(n=603 vsn=5207)，已經(jīng)證實(shí)結(jié)直腸癌患者NLR和PLR兩項(xiàng)指標(biāo)在實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在已知的結(jié)直腸癌的主要預(yù)后影響因素中，NLR高值及PLR高值與預(yù)后不良存在相關(guān)性，尤其是NLR高值在Cox單、多因素分析中都提示更低的總體生存率。同時(shí)在一項(xiàng)羅馬尼亞的回顧性研究[28]中，納入了391例復(fù)雜結(jié)直腸癌的急診手術(shù)患者，對(duì)比其生存時(shí)間并使用Cox單、多因素等統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，我們發(fā)現(xiàn)PLR是此類(lèi)患者中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.000000)，LMR是獨(dú)立的保護(hù)因素(P=0.000000)。

在一項(xiàng)英國(guó)的回顧性研究[6]中，該研究納入了115例經(jīng)病理證實(shí)局部晚期(交界性可手術(shù)或不能手術(shù)的T3或T4期)，顯示在接受放化療的局部晚期直腸癌患者中， NLR≥5與減少局部復(fù)發(fā)時(shí)間(P=0.014)之間存在直接關(guān)系。因此可能是有用的預(yù)后指標(biāo)。

根據(jù)以上研究，我們發(fā)現(xiàn)LMR在結(jié)直腸腫瘤中已得到相關(guān)研究并優(yōu)于其他標(biāo)志物同時(shí)在復(fù)雜結(jié)直腸癌中也是獨(dú)立保護(hù)因素。NLR可顯著降低R0期總生存率并且可能是有用的預(yù)后指標(biāo)。

4 炎癥標(biāo)志物與其他消化道腫瘤的關(guān)系

不僅胃癌、結(jié)直腸癌與炎癥標(biāo)志物有一定的相關(guān)性，已有的研究發(fā)現(xiàn)[29]肝內(nèi)膽管癌患者的高NLR組和LMR組的術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后明顯差于低NLR組和高LMR組。在一項(xiàng)中國(guó)的回顧性病例研究[30]中，顯示在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中外周血中NLR和PLR值明顯升高。食管癌的主要特點(diǎn)是高度侵襲性的惡性腫瘤，手術(shù)是食管癌患者主要的治療方式，但是食管癌術(shù)后極易復(fù)發(fā)，給患者家庭帶來(lái)了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Tomoyuki等[31]認(rèn)為，C反應(yīng)蛋白與前白蛋白比值(CRP/PAlb)是預(yù)測(cè)食管癌預(yù)后的可靠指標(biāo)。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一種惡性程度很高且預(yù)后極差的疾病，在此類(lèi)患者中，目前生存率的預(yù)測(cè)方法又極其有限，Chew等[32]的研究表明，無(wú)論肝癌的異質(zhì)性如何，腫瘤免疫微環(huán)境的特征都具有普遍的預(yù)測(cè)價(jià)值。重要的是，它們決定了早期肝癌患者的臨床結(jié)局，而臨床參數(shù)為這些患者提供的生存信息有限。晚期預(yù)測(cè)能力的缺乏首次表明，在肝癌中，必須盡早建立保護(hù)性免疫微環(huán)境，以促進(jìn)長(zhǎng)期生存。該研究使用定量PCR技術(shù)，對(duì)57例腫瘤切除組織中14個(gè)免疫基因的表達(dá)進(jìn)行了分析，同時(shí)又在98名隊(duì)列患者中進(jìn)行驗(yàn)證，并通過(guò)原位標(biāo)記鑒定表達(dá)這些關(guān)鍵免疫基因的腫瘤內(nèi)成分。我們發(fā)現(xiàn)趨化因子驅(qū)動(dòng)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度決定了可切除肝細(xì)胞癌患者的長(zhǎng)期生存，為肝癌的治療提供新思路。然而，仍需要大量的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證以上回顧性研究中所提到的結(jié)論。特別是，有必要在隨機(jī)臨床試驗(yàn)的背景下確定它們的臨床效用，從而為晚期癌癥患者提供適當(dāng)?shù)闹委熯x擇[1]。

綜上，惡性腫瘤與炎癥標(biāo)志物之間有著密切的聯(lián)系，這已逐漸被我們廣為接受。而外周炎性細(xì)胞(包括單核、中性粒以及淋巴細(xì)胞)也與各種癌癥的進(jìn)展以及預(yù)后存在著顯著的關(guān)系。在本綜述中，大多數(shù)研究報(bào)告以總生存率為研究終點(diǎn)。然而，對(duì)于一些全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，也有多個(gè)研究以癌癥特異性生存率為終點(diǎn)。免疫腫瘤學(xué)藥物的發(fā)展，如依普利木單抗，提供了一種潛在的手段，以靶向激活的炎癥級(jí)聯(lián)來(lái)治療患者。因此，可以得出結(jié)論，全身炎癥反應(yīng)是預(yù)后的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素，并可能為晚期癌癥患者的治療決策提供信息。因此，對(duì)于大量的樣本，迫切需要對(duì)這種廉價(jià)且易得的預(yù)后標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)一步的前瞻性研究是值得的。