王玉均 關(guān)雅心 吳斌

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌一科（昆明650032）

過(guò)去幾十年，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展肥胖的發(fā)生率在全球范圍內(nèi)明顯增高。肥胖表現(xiàn)為脂肪的過(guò)度堆積和（或）分布異常。肥胖和多種慢性疾病相關(guān)，例如2 型糖尿?。╰ype?2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪肝（non?alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、心血管疾?。╟ardiovascular dis?ease，CVD）及代謝綜合征［1］?？梢?jiàn)肥胖癥對(duì)健康危害巨大，肥胖癥的病理生理不僅與肥胖的程度有關(guān)，還和脂肪的分布有關(guān)。按部位不同，脂肪組織分為肝臟等器官內(nèi)的異位脂肪組織、皮膚下方的皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT）和內(nèi)臟器官周圍的內(nèi)臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）［2］。相比于SAT，VAT 和異位脂肪組織與肥胖相關(guān)性疾病的關(guān)系更為緊密。例如，VAT 和異位脂肪組織與胰島素抵抗（insulin resis?tance，IR）、T2DM 及CVD 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［3?4］。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）相近時(shí)，中國(guó)人VAT 量明顯高于白種人，而這與中國(guó)人更容易患上T2DM 有關(guān)［5］。因此肥胖癥的治療除了降低體重，還應(yīng)改善脂肪組織分布。腸促胰島素類藥物是一類新型的治療T2DM 的藥物，包括GLP?1 受體激動(dòng)劑（glucagon?like peptide?1 receptor agonist，GLP?1RA）和DPP?4 抑制劑（dipeptidyl peptidase 4?inhib?itors，DPP4?i），目前上市的GLP?1RA 包括艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽，阿比魯肽、度拉糖肽及索馬魯肽；目前上市的DPP4?i 主要包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀及利格列?。?］。近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)這類藥物除了具有降血糖、減重的作用外，還能調(diào)節(jié)脂肪分布，本文就腸促胰島素類藥物對(duì)體脂肪分布的影響作一綜述。

1 GLP?1RA 對(duì)體脂肪分布的影響

1.1 艾塞那肽對(duì)體脂肪分布的影響 艾塞那肽是和人類自身GLP?1 具有53%氨基酸序列同源性的多肽。組織脂肪含量取決于脂肪合成和脂肪分解，AMPK 信號(hào)通路能減少脂肪合成并加強(qiáng)脂肪分解。艾塞那肽能激活A(yù)MPK 通路改善小鼠骨骼肌中的脂質(zhì)沉積［3］。NAFLD 的特征之一是肝臟脂肪沉積，因此能夠改善肝臟脂肪沉積的藥物是其潛在的治療藥物。LIU 等［7］發(fā)現(xiàn)合并NAFLD 的T2DM 患者使用艾塞那肽24 周后，其肝臟脂肪、VAT 及SAT 均減少，且VAT 比SAT 減少得更加明顯。肝臟脂肪減少能夠改善胰島素抵抗。但也有研究顯示單純肥胖的青少年在艾塞那肽治療6 個(gè)月后，其SAT 明顯減少，而肝臟脂肪和VAT 減少不明顯［8］。這兩項(xiàng)研究中艾塞那肽對(duì)VAT 和SAT 影響存在差異，可能和研究人群不同有關(guān)。WANG等［4］研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)BMI 正常的腹型肥胖糖尿病患者在艾塞那肽治療24 周后其VAT、SAT 和肝臟脂肪明顯減少，并且糖化血紅蛋白下降和VAT 減少有關(guān)，說(shuō)明VAT 減少有利于血糖的控制。喬巧等［9］發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可能通過(guò)降低VAT 含量而改善超重/肥胖T2DM 患者糖尿病腎病的進(jìn)展。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)說(shuō)明艾塞那肽不但能夠改善脂肪分布，而且脂肪分布改善之后對(duì)健康有利。

1.2 利拉魯肽對(duì)體脂肪分布的影響 利拉魯肽是人體自身GLP?1 的結(jié)構(gòu)同源性為97%GLP?1 類似物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能夠改善NAFLD 小鼠的肝臟脂肪沉積［10］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可激活A(yù)MPK 通路減少糖尿病腎病大鼠腎臟脂肪沉積［11］。利拉魯肽不但能夠改善異位脂肪沉積，還能夠改善VAT，利拉魯肽能夠減少糖尿病大鼠的肝臟脂肪及VAT，而SAT 無(wú)明顯變化［12］。合并NAFLD 的T2DM 患者在給予利拉魯肽治療26 周后，其肝臟脂肪、VAT 和SAT 明顯減少，肝臟脂肪減少和血糖達(dá)標(biāo)相關(guān)［13］。南亞人容易發(fā)生腹型肥胖，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)患有T2DM 的南亞人在接受利拉魯肽治療后VAT 明顯減少，且VAT 減少和血糖改善有關(guān)［14］。利拉魯肽還能減少心外膜脂肪而使糖尿病患者CVD 獲益［15］。這部分研究顯示利拉魯肽能夠減少VAT 改善體脂肪分布使心血管疾病減少。然而另一些研究［16］卻發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可減少體重和SAT，但不減少肝臟脂肪、心肌脂肪、腹內(nèi)脂肪、心外膜脂肪及心包旁脂肪。這些研究的結(jié)果不同的原因可能和研究人群、脂肪組織測(cè)量方法不同有關(guān)。

1.3 度拉糖肽對(duì)體脂肪分布的影響 度拉糖肽是一種長(zhǎng)效的GLP?1 類似物。MOHAMMAD 等［17］發(fā)現(xiàn)度拉糖肽治療后能夠減少合并非酒精性脂肪肝T2DM 患者的肝臟脂肪及胰腺脂肪，改善肝功能。研究發(fā)現(xiàn)合并NAFLD 的T2DM 患者在度拉糖肽治療12 周后體內(nèi)脂肪量顯著減少且骨骼肌質(zhì)量無(wú)明顯改變，肝臟活檢顯示肝臟脂肪減少且肝纖維化改善［18］。除了對(duì)肝臟、胰腺等異位脂肪組織有作用之外，度拉糖肽還能夠作用于VAT。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)度拉糖肽連續(xù)使用12 周后超重/肥胖的T2DM 患者心外膜脂肪組織明顯減少，且藥物劑量和心外膜脂肪的減少量呈劑量依賴性，由于心外膜脂肪組織和心血管風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，故度拉糖肽可能是通過(guò)減少心外膜脂肪組織而具有心血管保護(hù)作用，此外心外膜脂肪的減少程度大于體重的降低程度，說(shuō)明度拉糖肽可能對(duì)心外膜脂肪組織具有獨(dú)立作用［19］。

1.4 其他GLP?1RA 對(duì)體脂肪分布的影響 索馬魯肽是批準(zhǔn)用于治療T2DM 的長(zhǎng)效GLP?1 受體激動(dòng)劑，其半衰期約為183 h，索馬魯肽降低體重的作用強(qiáng)于利拉魯肽，目前有研究致力于將索馬魯肽用于治療肥胖癥［20］。研究發(fā)現(xiàn)索馬魯肽治療12周后發(fā)現(xiàn)T2DM 患者體重減輕主要?dú)w因于體脂的減少，肌肉組織無(wú)明顯變化［21］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)索馬魯肽不僅能減少體脂，還能減少VAT，且VAT占身體成分百分比有所下降［22］。索馬魯肽能快速減少心外膜脂肪，并帶來(lái)CVD 益處［19］。以上研究表明索馬魯肽能改善體脂肪分布，帶來(lái)積極影響。利司那肽、阿比魯肽對(duì)體脂肪分布的影響未見(jiàn)報(bào)道。

2 DPP4?i 對(duì)體脂肪分布的影響

2.1 西格列汀對(duì)體脂肪分布的影響 西格列汀是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療T2DM 的DPP?4 抑制劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)西格列汀能激活A(yù)MPK 通路改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠脂肪肝［23］。西格列汀對(duì)脂肪組織的作用可能與用藥時(shí)間有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)小鼠白天喂養(yǎng)西格列汀后其附睪周圍脂肪組織減少，而夜間喂養(yǎng)卻和對(duì)照組無(wú)明顯差異［24］。臨床實(shí)驗(yàn)顯示西格列汀能改善人的體脂肪分布。部分研究發(fā)現(xiàn)T2DM 患者在二甲雙胍控制血糖不達(dá)標(biāo)的情況下，加用西格列汀后不僅血糖達(dá)標(biāo)，其體重、肝臟脂肪、心肌脂肪、心外膜脂肪和VAT 明顯下降，VAT 和心外膜脂肪變化百分比呈正相關(guān)，而SAT無(wú)明顯變化，脂肪分布改善能為患者帶來(lái)CVD 獲益［13，25-26］。西格列汀還能在不減少體重的前提下，減少多囊卵巢綜合征女性的VAT，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)VAT 的質(zhì)量和西格列汀的藥效呈負(fù)相關(guān)，提示VAT 能夠影響西格列汀的作用［27］。以上研究說(shuō)明西格列汀能夠影響體脂肪分布。

2.2 維格列汀對(duì)體脂肪分布的影響 維格列汀是2007年批準(zhǔn)上市的DPP?4 抑制劑，其半衰期較其他DPP?4 抑制劑短［6］。果糖攝入會(huì)上調(diào)細(xì)胞的脂肪合成相關(guān)蛋白表達(dá)，高脂飲食會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞線粒體脂質(zhì)超載而影響線粒體功能，造成脂肪酸β 氧化不完全，因此高果糖高脂飲食能夠影響脂肪合成和分解而導(dǎo)致異位脂肪沉積。維格列汀能下調(diào)脂肪合成相關(guān)蛋白表達(dá)并增強(qiáng)脂肪酸β 氧化而改善高脂高果糖的大鼠腎臟脂肪沉積，脂肪沉積減少后腎臟炎癥、氧化應(yīng)激等損害腎功能的病理生理過(guò)程好轉(zhuǎn)［28］。另一項(xiàng)研究［29］發(fā)現(xiàn)維格列汀能改善高脂飲食所致的大鼠VAT 增多和胰腺脂肪沉積，胰腺的氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)也有所好轉(zhuǎn)。臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維格列汀能夠減少T2DM 患者的肝臟及心肌脂肪，肝臟和心肌脂肪減少可能和其改善肝臟纖維化及CVD 獲益有關(guān)［25］。以上研究表明維格列汀能夠影響脂肪分布。

2.3 其他DPP4?i 對(duì)體脂肪分布的影響 沙格列汀、阿格列汀及利格列汀是近年上市的DPP?4 抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀、阿格列汀及利格列汀能夠改善肝臟脂肪沉積。阿格列汀激活A(yù)MPK通路增強(qiáng)脂肪酸氧化基因CPT1a 的表達(dá)而減少NAFLD 小鼠的肝臟脂肪［30］。肝臟脂質(zhì)過(guò)載能夠引發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)又能進(jìn)一步加重肝臟脂肪沉積。沙格列汀可通過(guò)AMPK 通路下調(diào)炎癥因子的表達(dá)而改善肝臟脂肪沉積和炎癥反應(yīng)［31］。另一項(xiàng)研究［32］發(fā)現(xiàn)沙格列汀能增加脂肪酸β 氧化調(diào)控因子的表達(dá)，增加脂肪分解而減少NAFLD 大鼠的肝臟脂肪。肝臟胰島素抵抗和脂肪沉積有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)利格列汀能夠改善胰島素抵抗小鼠的肝臟脂肪沉積［33］。另一項(xiàng)研究［34］發(fā)現(xiàn)利格列汀下調(diào)脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)而改善高脂飲食所致的小鼠肝臟脂肪沉積，雖然這些研究發(fā)現(xiàn)這三個(gè)藥物能改善肝臟脂肪，但是尚未發(fā)現(xiàn)它們影響其他部位脂肪組織的報(bào)道。

3 展望

腸促胰島素類藥物能夠調(diào)節(jié)體脂肪分布，為健康帶來(lái)益處。這類藥物不僅是腹型肥胖的T2DM 患者是較為理想的降糖減肥藥物，還是潛在的治療NAFLD 的熱門藥物，但是目前腸促胰島素類藥物影響體脂肪分布的研究有一些不足，未來(lái)研究可以從以下幾個(gè)方面入手：（1）部分上市不久的腸促胰島素類藥物在對(duì)體脂肪的影響方面的研究相對(duì)缺乏，未來(lái)可以進(jìn)一步研究這部分藥物對(duì)體脂肪的作用；（2）目前的臨床研究的人群多為T2DM 及NAFLD 的患者，未來(lái)可以進(jìn)一步研究腸促胰島素類藥物對(duì)其他人群體脂肪分布的作用；（3）目前腸促胰島素類藥物對(duì)改善體脂肪分布的作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究較少，未來(lái)可以進(jìn)一步研究其作用機(jī)制。