唐 耀，廖冬穎，宋金鳴，左金輝，張?zhí)N超

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 301617；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 301617；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

紫杉醇作為惡性腫瘤常用化療藥物之一，相較于鉑類和蒽環(huán)類藥物不良反應(yīng)較少且抗腫瘤效果較好[1]。但是其骨髓抑制不良反應(yīng)倍受關(guān)注且亟待解決的問題。據(jù)文獻報道，患者骨髓抑制程度與紫杉醇使用劑量及周期呈正相關(guān)，若用藥劑量或周期使用不當(dāng)，可導(dǎo)致患者體內(nèi)白細(xì)胞迅速減少并誘發(fā)敗血癥進而危及患者生命[2]。西醫(yī)多從刺激粒細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞的生成等多個環(huán)節(jié)對癥治療骨髓抑制。中醫(yī)則具有整體觀念和個體化治療的特性，多項研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合化療對骨髓抑制顯示出協(xié)同增效、減少不良反應(yīng)的作用[3]。因此本文旨在探討紫杉醇類化療藥物導(dǎo)致骨髓抑制的中醫(yī)藥防治進展，為中醫(yī)藥治療紫杉醇類藥物所致骨髓抑制提供借鑒思路。

1 紫杉醇所致骨髓抑制的中醫(yī)認(rèn)識

中醫(yī)并無骨髓抑制相關(guān)記載，臨床多以乏力、低熱、頭暈、目眩、腰膝酸軟、面色蒼白或萎黃、唇舌指甲色淡、毛發(fā)枯落等為主要癥狀，據(jù)此將其歸于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“血虛”“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇。紫杉醇類化療藥物屬熱毒之邪，可耗氣傷陰、損傷氣血，導(dǎo)致骨髓抑制。名中醫(yī)郁仁存[4]認(rèn)為：“紫杉醇，性味可參照中藥紅豆杉，故性大溫，味辛，易發(fā)散。又因紫杉醇對于生殖、泌尿系統(tǒng)腫瘤有較好療效，可升高膽紅素和谷丙轉(zhuǎn)氨酶，同時易發(fā)生一過性心動過緩或低血壓的不良反應(yīng)，因此歸心、肝、腎經(jīng)?！弊仙即迹缎链鬁刂幬?，性善走而不守，易于行走貫通十二經(jīng)脈，故而可達(dá)全身各處，易發(fā)散和行血，發(fā)散太過則易耗傷陰血。賈英杰教授[5]認(rèn)為：化療為藥毒之邪，屬以毒攻毒之法，既損傷臟腑氣血陰陽，又加重瘀毒互結(jié)，導(dǎo)致毒猖正損，且患者化療后常“因虛致瘀”“因毒致瘀”，血瘀之象明顯，故癌癥久而不愈?！毒霸廊珪しe聚》有言：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，可知積聚是因正氣虧虛，感受邪毒，正虛無力抗邪，邪毒踞之，逐漸發(fā)展而成。紫杉醇作為藥毒之邪侵襲機體，進一步損傷臟腑，其中以脾胃、腎臟受損為重，肝臟、心臟次之。一方面“脾胃為后天之本，氣血生化之源”，脾胃失其統(tǒng)血和水谷精微化生血職責(zé)，則氣血無以化生；另一方面“腎為先天之本”，紫杉醇等化療藥物直接入血，布散全身，傷及骨髓精氣，腎虛精耗，又因“腎主骨，生髓”“腎藏精，血為精所化”，先天之本受損，故生血乏源；因“肝藏血”“心主血”，血脈受損則全身臟腑皆可累及，故紫杉醇類化療藥物所致骨髓抑制應(yīng)以整體調(diào)節(jié)全身臟腑氣血陰陽為主要治法，同時根據(jù)患者癥狀各有側(cè)重。

2 紫杉醇所致骨髓抑制的治法方藥

《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》對疾病的總體治療原則為“虛則補之，實則瀉之”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有“蓋髓者，腎精所生，精足則髓足”之言，臨床遣方用藥應(yīng)注重補腎填精，同時側(cè)重中焦脾胃的固護，脾腎二臟功能正常，才能保證血液的正常生成。另外，根據(jù)患者體質(zhì)及癥狀，因人而異，兼顧肝、心二臟。惡性腫瘤屬積聚瘀濁之邪，治以紫杉醇熱毒溫散之品，易傷正氣，耗傷陰血，加之癌毒瘀滯體內(nèi)，正虛癌邪更盛。因此，臨床治療骨髓抑制應(yīng)兼顧治療腫瘤，治標(biāo)之時不忘治本，以健脾補腎生髓為本，兼顧益氣補血養(yǎng)陰、清熱活血、消瘀散結(jié)、解毒化濁。故臨床治療骨髓抑制予 “健脾補腎，益氣補血養(yǎng)陰”補本虛，予“活血補血，解毒祛瘀化濁”治標(biāo)實。

2.1 臨床常用中藥 臨床中藥復(fù)方中治療紫杉醇化療導(dǎo)致骨髓抑制最常用的藥物以補氣健脾藥、補血活血藥、養(yǎng)陰藥為主[6-10]。有形之血不能速生，無形之氣應(yīng)當(dāng)急固，針對化療后氣血虛弱，中藥復(fù)方中常使用黃芪、人參急補元氣，補氣以生血[11-13]；予四君子湯以益氣健脾，鞏固脾胃后天之本，使氣血生化有源；予熟地黃、當(dāng)歸、丹參以補血活血，使補血而不留瘀；予麥冬、熟地黃以養(yǎng)陰清熱[14-15]。因此，針對紫杉醇化療后骨髓抑制目前臨床大多采用補血養(yǎng)陰、補氣健脾、活血祛瘀的方法。既往治療紫杉醇導(dǎo)致骨髓抑制時，常兼使用補腎生髓之品，根據(jù)骨髓抑制腎精虧虛的病機，可增加補腎生髓藥，并觀察其療效[16-17]。

2.2 單味藥物 黃芪、黃精、冬蟲夏草、枸杞子、女貞子、五味子、紫河車、雞血藤、淫羊藿、夏枯草等具有補氣養(yǎng)血、滋補肝腎的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，以上中藥可促進白細(xì)胞生成；人參、鹿茸、當(dāng)歸、生地、熟地、阿膠、龜板等能促進紅細(xì)胞、血紅蛋白生成；紫河車、鹿角膠、黃精、墨旱蓮、仙鶴草均能提高血小板水平[18]。丁歡等[19]研究發(fā)現(xiàn)黃芪與當(dāng)歸可能是通過調(diào)控細(xì)胞因子，改善造血微環(huán)境，影響細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)免疫，綜合影響靶基因表達(dá)從而改善骨髓抑制。黃芪以其扶正固本、益氣養(yǎng)元的功效，改善骨髓抑制狀態(tài)?！侗静菪戮帯费渣S芪“入手太陰、足太陰、手少陰之經(jīng)。其功用甚多，而其獨效者，尤在補血”。太子參體潤性和，氣陰雙補，且補而不燥；龜甲膠主入腎陰，功可滋腎填精、補血止血；黃精主入脾肺，可補脾益氣、潤肺養(yǎng)陰，為腫瘤術(shù)后補益佳品；山萸肉滋腎填精、養(yǎng)陰潤燥；女貞子、墨旱蓮合為二至丸，重在補益肝腎、滋陰止血；當(dāng)歸、丹參、川芎主入血分，功在養(yǎng)血活血、和血和營、散瘀通脈，使補中有動，行中有補，使補血而不礙血行。川芎是化療后骨髓抑制防治中常用藥之一，有研究認(rèn)為川芎的有效活性成分川芎嗪能促進骨髓單核細(xì)胞遷移，增加血液中白細(xì)胞計數(shù)，促進骨髓造血細(xì)胞的增殖，促進骨髓造血功能恢復(fù)[20]。

2.3 經(jīng)方、驗方 郁仁存教授自擬升血湯治療化療后骨髓抑制效果較好；升血湯方劑組成：生黃芪、太子參、雞血藤各30 g，枸杞子15 g，茯苓、炒白術(shù)、懷牛膝、菟絲子、鹿角膠(烊化)、黃精各10 g[4]。若患者以紅細(xì)胞減少為主，可予當(dāng)歸、棉花根、龍眼肉、大棗、生地黃、熟地黃、阿膠、鹿角膠等補血藥；若患者以粒細(xì)胞減少為主，可予黃芪、沙參、黃精、女貞子、枸杞子、菟絲子、補骨脂、淫羊藿等補氣藥；若患者以血小板減少為主，可予女貞子、山茱萸、花生衣、龜板膠、石韋、升麻、茜草根等益氣養(yǎng)陰補血藥；若患者血紅蛋白下降，則予人參、大棗、枸杞子三藥聯(lián)用。經(jīng)典方劑八珍湯、歸脾湯、當(dāng)歸補血湯、六君子湯、龜鹿二仙湯、甘麥大棗湯等均被證實具有骨髓保護作用，臨床廣泛應(yīng)用于放化療后骨髓抑制的預(yù)防和治療，可有效提高患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板計數(shù)，加速干細(xì)胞分化，促進中性粒細(xì)胞發(fā)育成熟，提高機體白蛋白、血紅蛋白含量，促進患者免疫功能恢復(fù)[21-22]。

2.4 中成藥 婁月[23]發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液可降低紫杉醇治療晚期乳腺癌患者Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率，聯(lián)合參芪扶正注射液組與對照組Ⅰ/Ⅱ度骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而兩組Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率分別為8%、40%。劉志[24]對參一膠囊聯(lián)合紫杉醇與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，參一膠囊可降低骨髓抑制發(fā)生率。紫杉醇化療前予黃芪注射液能有效預(yù)防白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板下降，調(diào)節(jié)免疫，減少化療藥物對骨髓的抑制作用[25-27]。牟大英等[28]發(fā)現(xiàn)地榆升白片聯(lián)合紫杉醇加順鉑方案治療宮頸癌可有效減少Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生，提高紅細(xì)胞、血小板和血紅蛋白水平，促進造血功能恢復(fù)。陳楠等[29]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)正合劑可改善乳腺癌術(shù)后化療患者白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞、免疫狀態(tài)，緩解患者疲倦、乏力等癥狀?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪、紅參可提升網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬能力，增加白細(xì)胞數(shù)量；枸杞子、女貞子可促進骨髓粒系造血祖母細(xì)胞增殖與分化，加強粒系終末分化細(xì)胞功能。中醫(yī)藥可提高紅細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、粒細(xì)胞的數(shù)量，從整體上改善骨髓造血組織形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能，修復(fù)骨髓內(nèi)環(huán)境。

2.5 外治法 艾灸、溫針灸、針刺、穴位注射及穴位貼敷等是防治化療后骨髓抑制的有效方法，其中艾灸法應(yīng)用最為廣泛。李姍姍等[30]研究發(fā)現(xiàn)，針對足陽明胃經(jīng)、足太陽膀胱經(jīng)予雀啄灸、回旋灸和熱敏灸等方法，聯(lián)合針刺足三里、膈俞、關(guān)元、三陰交、腎俞、氣海等穴，予平補平瀉、重插輕提法，并輔以電針增加穴位刺激，能有效改善骨髓細(xì)胞增殖，修復(fù)造血微環(huán)境，調(diào)節(jié)免疫。

3 小 結(jié)

中醫(yī)藥防治紫杉醇類藥物引起的骨髓抑制具有廣闊的前景，臨床采用益氣養(yǎng)血、健脾補腎、養(yǎng)陰清熱類藥物，能有效改善患者疲倦、乏力等癥狀及骨髓抑制狀態(tài)，療效較好。臨證應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，將整體調(diào)節(jié)、辨證施治相結(jié)合，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色，減輕腫瘤患者化療的不良反應(yīng)。但中醫(yī)藥治療紫杉醇化療所致的骨髓抑制仍任重道遠(yuǎn)，應(yīng)與西醫(yī)治療方法相互補充，相得益彰，未來研究應(yīng)進一步重視治療方法、療效評價標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性、規(guī)范性及科學(xué)性。