吳鐵軍 韓承河 孫運(yùn)波 曲 彥 田昭濤 李 琛 李 云 蔣進(jìn)皎 李 濤 張培榮 王 濤 梁亞鳳 孫文青 馬 爽 周廷發(fā) 周永勤 謝穎光 鄒秀麗 史繼學(xué)

烏司他丁注射液是一種從人尿中提取純化的天然水解酶抑制劑，能夠有效抑制多種水解酶的活性和炎癥因子的釋放，阻斷過(guò)度炎癥反應(yīng)。自1998年在中國(guó)上市以來(lái)，被廣泛應(yīng)用于急危重癥領(lǐng)域。但是藥品說(shuō)明書(shū)已遠(yuǎn)不能指導(dǎo)臨床實(shí)踐，超推薦劑量和超適應(yīng)證使用烏司他丁的現(xiàn)象在當(dāng)下已經(jīng)十分普遍，超說(shuō)明書(shū)用藥增加了臨床醫(yī)生用藥的障礙和風(fēng)險(xiǎn)。山東病理生理學(xué)會(huì)危重病醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)組織相關(guān)專家查閱國(guó)內(nèi)外近年來(lái)對(duì)于烏司他丁注射液的相關(guān)研究，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)烏司他丁注射液臨床應(yīng)用相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行討論，形成烏司他丁注射液在急危重癥綜合救治中應(yīng)用的專家共識(shí)，旨在為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)和建議。

1 超適應(yīng)證用藥的理論依據(jù)和臨床效果

全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)是多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)重要的病理學(xué)基礎(chǔ)和形成的根本原因，由此也決定了烏司他丁治療的適應(yīng)證可能十分廣泛。烏司他丁的說(shuō)明書(shū)只提及該藥用于“急性胰腺炎”和“急性循環(huán)衰竭”，所反映的僅是該藥上市時(shí)有限的研究資料。目前烏司他丁所涉及的研究領(lǐng)域十分廣泛，包括膿毒癥、急性胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、重癥燒傷、重癥創(chuàng)傷、熱射病、中毒等，初步結(jié)果均顯示了烏司他丁具有良好的療效或潛力。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲膿毒癥患者的臨床研究結(jié)果顯示，烏司他丁治療組患者的28天病死率僅為7.3%，較對(duì)照組下降了13.0%[1]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究顯示，重癥急性胰腺炎患者(severe acute pancreatitis, SAP)使用烏司他丁顯著降低新發(fā)器官功能障礙的發(fā)生率和死亡率[2]。一項(xiàng)納入29個(gè)研究關(guān)于烏司他丁在急性呼吸窘迫綜合征臨床療效的Meta分析顯示，常規(guī)治療組及烏司他丁組的氧合指數(shù)均有改善，而烏司他丁組的改善更顯著；烏司他丁治療組在ICU病死率上較常規(guī)治療組更低；烏司他丁治療組可以顯著降低ICU住院時(shí)間[3]。黃躍升等[4]納入34例燒傷面積>50%患者的研究顯示，大面積燒傷后使用烏司他丁可減輕患者的心肌損傷，保護(hù)心臟功能，預(yù)防心源性休克。

2012年“烏司他丁在創(chuàng)傷性失血性休克治療與疾病轉(zhuǎn)歸中的療效評(píng)價(jià)”顯示，烏司他丁30萬(wàn)～50萬(wàn)單位，每日2次或每日3次，可顯著改善肝腎功能，縮短ICU住院天數(shù)，降低MODS的發(fā)生率[5]。一項(xiàng)納入30例重癥中暑患者的研究顯示，烏司他丁對(duì)重癥中暑急性肺損傷具有良好的臨床療效，有利于減輕肺組織炎癥反應(yīng)程度，其機(jī)制可能與烏司他丁調(diào)控重癥中暑肺泡巨噬細(xì)胞的炎癥分泌活性及TREM-1表達(dá)有關(guān)[6]。烏司他丁治療急性百草枯中毒的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析，納入7篇CCS文獻(xiàn)共計(jì)400例患者，結(jié)果顯示烏司他丁可降低百草枯中毒患者的病死率和肺纖維化發(fā)生率[7]。

2 除藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量外，超劑量使用的指征和必要性

2003年進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)多中心治療膿毒癥臨床研究，按照最初設(shè)計(jì)的烏司他丁30萬(wàn)單位/d給藥方案，在對(duì)已完成近百例治療的分析中未發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但調(diào)整劑量至60萬(wàn)單位/d后，包括28天和90天病死率在內(nèi)的多項(xiàng)觀察指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組[8]。2008年發(fā)表在《中國(guó)急救醫(yī)學(xué)》雜志上題為“烏司他丁對(duì)重癥膿毒癥患者炎性反應(yīng)的影響及療效評(píng)價(jià)”中指出，烏司他丁2萬(wàn)單位/(kg·d)顯著減輕重癥膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)(TNF-α、MDA)，降低28天病死率，且抑制炎癥反應(yīng)效果優(yōu)于1萬(wàn)單位/(kg·d)[9]。最新膿毒癥研究報(bào)道顯示烏司他丁每日使用劑量超過(guò)80萬(wàn)單位時(shí)，患者28天病死率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值的P值才小于0.01，分析發(fā)現(xiàn)患者28天病死率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值隨著烏司他丁最大使用劑量的增加而逐漸減小；當(dāng)烏司他丁的每日使用劑量超過(guò)160萬(wàn)單位時(shí)，患者28天病死率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值僅為0.37[10]。

說(shuō)明書(shū)所推薦的成人每日30萬(wàn)單位的藥物劑量在臨床上確實(shí)難以見(jiàn)到療效，尤其是針對(duì)重癥醫(yī)學(xué)科的危重患者。2011年發(fā)表在《中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)》雜志上題為“關(guān)于烏司他丁臨床使用問(wèn)題的研討——重癥醫(yī)學(xué)專家座談紀(jì)要”中指出：烏司他丁確實(shí)存在著明顯療效劑量依賴性，對(duì)于較嚴(yán)重的病例，說(shuō)明書(shū)所推薦的劑量不能滿足治療需要[11]。

3 關(guān)于超劑量用藥的安全性

烏司他丁注射液常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹痛、皮疹等，癥狀較輕微，大多數(shù)情況下不需要停藥，遵醫(yī)囑適當(dāng)對(duì)癥處理即可。2015年發(fā)表在《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》上題為“烏司他丁在中國(guó)健康成年受試者中的耐受性研究”中指出，烏司他丁1天多次給藥，最高給藥每日480萬(wàn)單位(120萬(wàn)單位 qd)，僅有極少受試者出現(xiàn)輕度腹瀉[12]。2017年發(fā)表在PLoSOne的一項(xiàng)安全和耐受性研究指出，烏司他丁最高單次給藥每日800萬(wàn)單位，少數(shù)受試者出現(xiàn)短暫和輕度的頭暈、注射部位疼痛、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等不良反應(yīng)[13]。

4 臨床上推薦的用法用量

最新膿毒癥急診共識(shí)：推薦早期小劑量烏司他丁調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，大劑量烏司他丁阻斷器官損傷進(jìn)程[14]。2019年一項(xiàng)關(guān)于烏司他丁的使用劑量與膿毒癥治療效果的臨床研究共納入295例膿毒癥病例，關(guān)于使用烏司他丁劑量的COX回歸分析顯示，隨著患者使用烏司他丁的單次最大劑量、每日累積劑量以及使用天數(shù)的增加，烏司他丁對(duì)28天死亡率越呈負(fù)向相關(guān)。其中折點(diǎn)分別為單次最大劑量≥80萬(wàn)單位，每日累積劑量≥120萬(wàn)單位，使用天數(shù)≥5天[15]?！吧虾Ｊ?019冠狀病毒病綜合救治專家共識(shí)”對(duì)于“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的防治：推薦應(yīng)用大劑量廣譜蛋白酶抑制劑烏司他丁，每次160萬(wàn)單位，每8 h 1次，在機(jī)械通氣狀態(tài)下，當(dāng)氧合指數(shù)>300 mmHg時(shí)可減量至每日100萬(wàn)單位[16]。2015年發(fā)表的《中國(guó)急性胰腺炎多學(xué)科診治(MDT)共識(shí)意見(jiàn)(草案)》中指出：發(fā)生SIRS時(shí)推薦早期應(yīng)用大劑量烏司他丁(60萬(wàn)～90萬(wàn)單位/d)靜脈滴注。SAP患者烏司他丁最高推薦用量可達(dá)120萬(wàn)單位/d[17]。Mao[18]在提高重癥急性胰腺炎(SAP)的生存率的一項(xiàng)研究中提到，在藥物治療SAP時(shí)可以每天100萬(wàn)單位的劑量連續(xù)靜脈推注廣譜蛋白酶抑制劑(烏司他丁)直至SIRS消失， 大約需要2周；另外在SAP進(jìn)一步預(yù)防腎損傷的治療中，也提到可以使用烏司他丁顯著抑制中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶的功能，至少連續(xù)2周，每天100萬(wàn)單位的劑量進(jìn)行靜脈輸注[19]。2015年《熱射病規(guī)范化診斷與治療專家共識(shí)(草案)》推薦抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療中，烏司他丁具有顯著的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，能夠減輕全身炎癥反應(yīng)，保護(hù)器官功能。推薦劑量為40萬(wàn)～80萬(wàn)單位，每日2次，療程7～10天[20]。

綜上所述，在重癥患者中，推薦的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)說(shuō)明書(shū)，每日累積劑量推薦大于100萬(wàn)單位。在危急情況下推薦日劑量在300萬(wàn)～480萬(wàn)單位是安全的。

5 烏司他丁注射液常用的溶媒和溶媒劑量

說(shuō)明書(shū)規(guī)定用500 mL輸液稀釋靜脈滴注每10萬(wàn)單位(或2.5萬(wàn)～5萬(wàn)單位)，溶媒為何是500 mL？臨床推薦什么液體量？對(duì)于溶媒用500 mL，說(shuō)明書(shū)并沒(méi)有相關(guān)說(shuō)明，可能是一般的常規(guī)使用。說(shuō)明書(shū)中也有10萬(wàn)單位烏司他丁溶于5～10 mL溶媒靜脈推注的用法。烏司他丁易溶，穩(wěn)定性較高，可根據(jù)患者情況，適當(dāng)調(diào)整液體量。烏司他丁在實(shí)際臨床使用中對(duì)于需要限制性液體的患者推薦用法是烏司他丁最多可以10支(100萬(wàn)單位)溶于50 mL或100 mL液體中，臨床中已廣泛應(yīng)用。

6 臨床使用中的注意事項(xiàng)

①有藥物過(guò)敏史、對(duì)食品過(guò)敏者或過(guò)敏體質(zhì)患者慎用。對(duì)于有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者，臨床需要使用本品時(shí)，首次用藥時(shí)建議緩慢滴注，不建議快速給藥，并建議加強(qiáng)觀察。②本品用于急性循環(huán)衰竭(休克)時(shí)，應(yīng)注意不能代替一般的休克療法(輸液、輸血、吸氧、外科處理、抗菌素等)，休克癥狀改善后應(yīng)視病人情況逐步減量。

7 推薦的聯(lián)合用藥方案

膿毒癥自始至終是全身炎癥反應(yīng)亢進(jìn)與獲得性免疫功能抑制并存的紊亂，在此過(guò)程中，兩者相互誘導(dǎo)和加強(qiáng)，共同推動(dòng)膿毒癥發(fā)生和發(fā)展。膿毒癥抗炎與免疫刺激并舉的免疫調(diào)理治療策略，推薦聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁和胸腺肽。2003年一項(xiàng)全國(guó)多中心治療嚴(yán)重膿毒癥的RCT研究共納入21家三甲醫(yī)院，433個(gè)病例被納入治療，聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁每天60萬(wàn)單位，ɑ-胸腺肽每天3.2 mg，連續(xù)7 d。該研究顯示，28天的死亡率和90天的死亡率治療組都有顯著的下降[8]。

8 關(guān)于藥物之間的相互作用

本品避免與加貝酯或球蛋白制劑混合使用。

9 烏司他丁注射液在腎功能不全或肝功能不全的患者中的應(yīng)用

在正常人體內(nèi)，烏司他丁是通過(guò)肝、腎代謝。烏司他丁說(shuō)明書(shū)中未要求肝腎功能不全患者使用時(shí)進(jìn)行用法用量調(diào)整。不同于化學(xué)類藥物，烏司他丁作為一種血漿中的蛋白質(zhì)，人體本就存在正常的代謝途徑，故其在肝、腎聚集，經(jīng)腎臟排泄，不會(huì)帶來(lái)肝、腎毒性。已有研究及病例報(bào)道證實(shí)，對(duì)于肝、腎功能障礙甚至是重癥酒精性肝炎、肝硬化患者或是腎功能不全、急性腎衰者給予烏司他丁，對(duì)其肝、腎功能有保護(hù)和改善作用[21-23]。

10 應(yīng)用禁忌癥

對(duì)烏司他丁過(guò)敏者禁用。

11 特殊人群使用意見(jiàn)

11.1 孕婦及哺乳期婦女用藥

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(鼠)顯示藥物在胎兒以及乳汁中有分布。所以，對(duì)孕婦和可能妊娠婦女應(yīng)根據(jù)病情判斷，只有確認(rèn)治療上的有益性超過(guò)危險(xiǎn)性時(shí)才可以給藥。2008年在《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志》上發(fā)表了一篇肝素聯(lián)合烏司他丁治療妊娠晚期急性胰腺炎8例的報(bào)道。有8例妊娠(孕周29～38周，年齡19～36歲)合并胰腺炎患者(其中1例符合重癥胰腺炎標(biāo)準(zhǔn))，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用靜脈滴注烏司他丁，用藥劑量為20萬(wàn)單位加入250 mL生理鹽水或5%葡萄糖溶液靜脈滴注，每日2次，療程5～7 d。8例患者均未報(bào)道不良反應(yīng)，無(wú)臨床出血，無(wú)一例終止妊娠，無(wú)死胎、早產(chǎn)等并發(fā)癥，隨訪1～6個(gè)月母嬰均平安[24]。

11.2 兒童用藥

在日本原研的說(shuō)明書(shū)[9]中對(duì)于兒童給藥是這樣描述的：對(duì)于出生時(shí)體重過(guò)輕嬰兒、新生兒、哺乳期內(nèi)的嬰兒、幼兒或兒童的安全性還沒(méi)有確立(使用數(shù)量較少)。2002年日本也有一項(xiàng)烏司他丁用于心肺轉(zhuǎn)流術(shù)患兒的研究報(bào)道[25]，病例數(shù)為22例，研究結(jié)果表明烏司他丁可以保護(hù)心肺轉(zhuǎn)流術(shù)患兒的呼吸功能，且無(wú)烏司他丁相關(guān)的不良事件發(fā)生。注射用烏司他丁在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，也有10篇文獻(xiàn)共報(bào)道217例接受先天性心臟病手術(shù)的患兒使用烏司他丁。除一篇報(bào)道中有年齡達(dá)8歲之外，其余9篇文獻(xiàn)均為<2歲的嬰幼兒，因先天性心臟病接受體外循環(huán)下心臟修補(bǔ)術(shù)，分別在術(shù)中使用劑量范圍在1萬(wàn)～2萬(wàn)單位/kg的烏司他丁治療，除1篇報(bào)道在術(shù)后維持用藥2萬(wàn)單位/kg共3 d外，其余均為術(shù)中一次性用藥，未報(bào)道不良事件。另有國(guó)內(nèi)5篇報(bào)道共133例患兒在危重癥搶救中使用過(guò)本品。收治的123例年齡在1個(gè)月～8歲的彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)患兒中，隨機(jī)對(duì)照使用本品劑量達(dá)4萬(wàn)單位/(kg·d)，療程5～7 d，未報(bào)道不良事件，治療組30例中5例無(wú)效，對(duì)照組30例中12例無(wú)效。在48例重癥手足口病患兒中隨機(jī)對(duì)照使用本品，治療劑量為1萬(wàn)單位/kg，12 h 1次，共治療5 d，治療組24例中1例不治，對(duì)照組24例中2例不治，其余均痊愈出院。另有報(bào)道30例年齡在4～7歲的重癥患兒中使用本品40萬(wàn)單位，每日2次，共治療7 d，除兩組各有1例提前終止外，治療組14例1例無(wú)效，對(duì)照組2例無(wú)效，未報(bào)道不良事件。

11.3 老年用藥

在日本原研的說(shuō)明書(shū)[9]中對(duì)于高齡者給藥是這樣描述的：一般來(lái)說(shuō)，由于高齡者生理功能低下，所以要注意采取減量等措施。但在本制劑使用效果調(diào)查中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)高齡者(70歲以上)的副作用發(fā)現(xiàn)比例比70歲以下的患者要高，因此上述內(nèi)容為普通記錄內(nèi)容。

為此檢索了國(guó)內(nèi)已發(fā)表的涉及老年患者(≥60歲)使用烏司他丁的文獻(xiàn)，總計(jì)60篇，共1990例老年患者使用過(guò)本品。應(yīng)用領(lǐng)域包括胰腺炎、危重癥和圍術(shù)期，用藥劑量從20萬(wàn)單位/d到120萬(wàn)單位/d不等，療程從5～14 d不等，未報(bào)道任何因不良事件而退出治療的病例，也未報(bào)道與本品相關(guān)的不良反應(yīng)。用藥組在療效優(yōu)于對(duì)照組的同時(shí)，各種臨床不良結(jié)局的發(fā)生率，比如術(shù)后深靜脈血栓、認(rèn)知功能障礙、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后出血、移植排斥、無(wú)效率、死亡率等均低于對(duì)照組。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

烏司他丁注射液在急危重癥綜合救治中應(yīng)用的專家共識(shí)專家組成員名單

馬爽(淄博市中心醫(yī)院)、王濤(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)、田昭濤(魯西南醫(yī)院)、曲彥(青島市立醫(yī)院東院)、孫文青(山東省胸科醫(yī)院東院)、孫運(yùn)波(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)、李云(濟(jì)南市中心醫(yī)院)、李琛(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)、李濤(山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、吳鐵軍(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城醫(yī)院)、張培榮(濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)、鄒秀麗(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城醫(yī)院)、周永勤(滕州市中心人民醫(yī)院)、周廷發(fā)(臨沂市人民醫(yī)院)、蔣進(jìn)皎(山東省立醫(yī)院)、韓承河(山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、梁亞鳳(煙臺(tái)市毓磺頂醫(yī)院)、謝穎光(濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)、史繼學(xué)(山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)