黎柳 喻劍華

1浙江中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院（杭州310053）；2杭州市西溪醫(yī)院（杭州 310023）

艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome，AIDS）是感染人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的綜合征，已成為一項全球重要的公共衛(wèi)生問題。據UNAIDS 統(tǒng)計［1］，2020年，全球有3 770 萬HIV 感染者，2020年新增感染者150 萬人?？鼓孓D錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的廣泛運用使AIDS 已成為一種可管理的慢性疾患。AIDS 患者預期壽命接近正常人，但其心血管疾病發(fā)病率仍相對較高，已成為AIDS 患者死亡的重要原因之一［2-3］。并且有研究［4］證明，HIV 感染者的心血管疾病發(fā)病率明顯高于普通人群。因此，AIDS 相關心血管疾病引起了學者的大量關注和研究。

心血管疾病的風險因素較多，但目前缺乏針對AIDS 患者相關心血管疾病的系統(tǒng)綜述。AIDS相關心血管疾病的發(fā)病機制可能與慢性炎癥及異常免疫活化密切相關，但目前尚不明確。因此，本文對AIDS 相關心血管疾病重點的風險因素、機制以及防治措施進行綜述。分析風險因素，有助于盡早發(fā)現(xiàn)HIV 感染者中具有心血管疾病患病高風險的人群，可指導積極規(guī)避危險因素，減少相關危險因素的暴露，以此對于降低發(fā)病率具有十分重要的意義；分析其中的發(fā)病機制，則能更好研究和提出更為有效的、針對性的防治措施，提高療效。

1 AIDS 相關心血管疾病的風險因素

1.1 心血管疾病傳統(tǒng)風險因素與一般人群相比，HIV 感染者的傳統(tǒng)心血管疾病危險因素更多、更為突出，致命心血管疾病的風險較高。一項納入973 例HIV 感染者的回顧性研究顯示［5］，HIV 感染者最常見的心血管疾病風險因素是血脂異常（51.7%）和吸煙（23.7%），高血壓（8.4%）、糖尿病（4.6%）和肥胖癥（1.0%），超過65%的患者至少有一個心血管疾病危險因素。慢性炎癥在AIDS 患者中持續(xù)存在，而脂質和炎癥之間存在復雜的關系，艾滋病毒感染中脂質異?？赡苁菍е旅庖呒せ畹脑蚝徒Y果［6］。再如一項研究顯示［7］，脂質亞類改變和免疫激活之間存在獨特聯(lián)系，且指出脂多糖結合蛋白是免疫激活、脂質改變和心血管疾病風險增加之間的關鍵聯(lián)系。因此，HIV 感染者的心血管疾病傳統(tǒng)風險因素不容忽視，了解HIV感染者心血管疾病傳統(tǒng)風險基線，確保個體的早期干預至關重要。

1.2 HIV 的直接作用HIV 感染本身即為增加心血管疾病發(fā)生率的一個重要因素，是獨立于心血管疾病傳統(tǒng)因素的一個風險因素。大量研究表明［8-9］，HIV 胞膜糖蛋白（gp）120 可刺激內皮細胞釋放微囊，這些微囊通過誘導炎癥、氧化應激和衰老，以及增強對凋亡的易感性等方式，對內皮細胞產生病理影響，從而可能有助于增加HIV 感染者的心血管疾病患病風險。HIV感染引發(fā)內皮功能障礙已被確定為感染、炎癥/免疫活化和動脈硬化之間的重要中介。內皮功能障礙在HIV感染中很常見［10］。因此，AIDS 患者比普通人群具有更高的心血管疾病的患病風險，其中重要的一個原因是HIV 感染本身對于心血管疾病的發(fā)生有直接影響。另有研究［11］指出其他HIV 相關風險因素，如低水平CD4+T淋巴細胞、高血漿病毒載量水平等都與心血管疾病風險增加有關，均可進行進一步研究。

1.3 ART 藥物的相關影響ART 能有效抑制病毒，控制HIV 感染者的病情。但某些ART 藥物的使用可能增加艾滋病AIDS 患者心血管疾病的患病風險，成為心血管疾病患病的重要風險因素［12］。某些ART 與脂質異常關系密切，可引起脂代謝紊亂、脂肪再分布及胰島素抵抗等。如，洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）和其他蛋白酶抑制劑一直被認為是HIV 相關動脈硬化的潛在中介，且依非韋倫（EFV）也可能介導HIV 感染者發(fā)生心血管疾?。?3］。再如EYAWO 等［11］一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用某些特定ART 藥物（如，阿巴卡韋）與發(fā)生心肌梗死風險增加有關。

特異性ART 藥物可能會增加心血管疾病風險，但ART 與病毒抑制的凈效應對心血管疾病風險是有益的，如某些新一代的抗病毒藥物，對血脂、內皮細胞等具有改善作用。如以馬拉韋羅為代表的趨化因子受體CCR5 拮抗劑，再如拉替拉韋為代表的整合酶抑制劑［14］。因此，對于AIDS 患者的抗病毒治療，選用合適的藥物極為重要，同時應關注藥物導致的脂質代謝異常等不利影響。

1.4 微生物易位微生物易位轉移是HIV/AIDS系統(tǒng)免疫激活的至關重要的因素［15］。HIV 感染后，腸道和生殖器上皮細胞均可引起炎癥細胞因子（包括TNF-α）的顯著增多。炎癥細胞因子直接對HIV 的包膜糖蛋白作出反應，從而可破壞屏障功能。而這種通透性的增加可能是導致微生物易位的原因，與HIV 感染者的免疫激活有關［16-17］。

微生物易位與炎癥反應、免疫異常激活密切相關，且與動脈硬化和心血管疾病具有相關性［18］。有研究證明，如脂多糖從腸道中釋放能夠引發(fā)強烈的免疫反應，且與CD14 結合形成的復合物則可激活toll 樣受體-4（TLR4），導致促炎細胞因子的產生［19］。同時，這也觸發(fā)凝血系統(tǒng)，增加促凝因子的產生，即使進行有效ART，可溶性CD14（sCD14）在HIV 感染者中仍然很高，因此，微生物易位與心血管疾病的發(fā)生具有密切關系［20-21］。

1.5 共感巨細胞病毒巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是另一種慢性病毒感染，經常與HIV 感染同時發(fā)生，在記憶T 細胞反應中占很大比例。研究指出［22］，HIV 和CMV 感染中可導致細胞毒性CD4+T 細胞的積累，且這兩種感染都與心血管疾病患病風險增加有關。細胞毒性CD4+T 細胞參與心血管疾病的發(fā)生，是通過CX3XR1 介導的轉運和CD2/LFA-3 介導的共促作用，主要體現(xiàn)在HIV/CMV 合并感染與動脈粥樣硬化的關系中。另一項研究［23］，通過對CMV 特異性免疫反應與高血壓、收縮壓、舒張壓或脈壓差之間的相關性進行分析得出結論，HIV 感染者動脈血壓升高可能與CMV 特異性CD8+T 細胞反應升高有關。綜上，共同感染CMV 可能是HIV 感染者發(fā)生心血管疾病的重要影響因素之一。

2 免疫激活與慢性炎癥是AIDS 相關心血管疾病發(fā)病機制的關鍵

2.1 HIV 感染與免疫激活和慢性炎癥HIV 相關的異常免疫激活和炎癥反應貫穿于整個感染及治療過程中。研究證明，未治療和僅治療1 個月的HIV 感染者的炎癥因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP）處于升高狀態(tài)［24］，部分患者可出現(xiàn)高炎癥反應，即免疫重建相關炎癥綜合征（immune reconstitute inflammation syndrome，IRIS）。通過ART 長期治療后，AIDS 患者炎癥因子并不能降至完全正常水平［25］。

并且，慢性免疫活化持續(xù)存在，與艾滋病毒相關的非艾滋病并發(fā)癥（HANA）密切相關。重要的是，與巨噬細胞相關的炎癥細胞因子和激活標記與艾滋病毒相關神經認知障礙（HAND）、心血管功能障礙（CVD）和其他非艾滋病并發(fā)癥疾病的發(fā)病率有選擇性強相關［26］。因此，筆者認為免疫激活和慢性炎癥的持續(xù)存在，在AIDS 疾病過程中發(fā)揮了關鍵的作用，也正是治療上的突破點和切入點，是今后研究AIDS 以及其相關疾病的關鍵點。

2.2 HIV 感染者免疫激活/慢性炎癥與心血管疾病的相關性越來越多的證據表明［27-29］，免疫激活和慢性炎癥在HIV 感染者發(fā)生心血管疾病的機制中發(fā)揮一定的作用。

HIV 感染過程中炎癥反應可激活凝血系統(tǒng)形成血栓，而凝血系統(tǒng)激活又可促進炎癥反應。研究顯示［30］，HIV 感染可以刺激NLRP3 炎癥體，影響內皮細胞、巨噬細胞等，信號通過趨化因子、細胞因子等可溶性因子，激活HIV 感染，并推動動脈硬化的發(fā)展［31］。另有學者研究發(fā)現(xiàn)［32］，HIV 感染者觸發(fā)的炎癥可能是D-二聚體濃度增加的基礎，并且，與巨噬細胞相關的炎性細胞因子和激活標記物，與HIV 相關的心血管疾病發(fā)病率有很明顯的選擇性關聯(lián)［26］。因此，不能完全控制異常免疫活化和炎癥，可能導致心血管疾病等其他相關疾病發(fā)生風險的增加［33］。加之，某些ART 藥物、微生物易位、持續(xù)存在低水平病毒量等多種因素引起的持續(xù)抗原刺激，都可能導致免疫異常激活和慢性炎癥的惡性循環(huán)。

3 AIDS 相關心血管疾病的管理與干預

HIV 感染者心血管疾病患病風險較一般人群高，因此HIV 感染者定期篩查、監(jiān)測和早期管理危險因素應是心血管疾病預防的重中之重［34］。特別是針對高?；颊?，加強關注和檢測，進行預防和有針對性的治療，將減少大量的心血管疾病病例數(shù)，且可以最大限度地提高心血管健康并減少費用。除了常規(guī)預防和治療外，目前針對AIDS 患者的心血管疾病的干預措施仍相對有限。

3.1 心血管疾病傳統(tǒng)的預防干預措施心血管疾病傳統(tǒng)因素的干預措施包括戒煙、治療高血壓、糖尿病和血脂異常、改善運動、飲食等方面。除了心血管疾病的常規(guī)治療外，針對AIDS患者，2020EACS指南提出［35］，當評估患者10年心血管疾病風險≥10%時，應及時調整ART 方案。指南建議控制血壓＜130/80 mmHg，并積極抗血小板聚集、控制血糖，將糖化血紅蛋白控制在6.5% ～7.0%；同時加強控制LDL-C 和HDL-C 水平，并應重點將LDL-C控制在低水平。另外，改變AIDS 患者生活方式也十分重要。在美國心臟協(xié)會的科學聲明中［36］，對于HIV 感染者心血管疾病預防與管理，首先提出優(yōu)化生活方式。研究表明［37］，較高的體質指數(shù)（BMI）與艾滋病患者發(fā)生血管疾病的風險因素的發(fā)展密切相關。

3.2 盡早啟動合適的ART據統(tǒng)計［1］，截至2020年12月底，有2 750 萬人接受ART；2020年，73%HIV感染者都獲得了治療。HIV 感染者的ART 的治療覆蓋率逐年上升，但挑戰(zhàn)依然較為艱巨。國內外的指南均建議，HIV 感染者CD4+T 淋巴細胞數(shù)量不作為開始ART 的標準，均應盡早啟動ART［35，38-39］，且應結合指南選用合適的ART 方案以減少藥物相關的心血管疾病風險。由于某些ART 藥物對血脂有一定的影響，可能引起血脂異常，因此，若患者已接受ART，在治療過程中出現(xiàn)心血管疾病或心血管疾病患病風險增高，應進行調整ART 方案。

3.3 他汀類藥物的使用調節(jié)血脂和血壓對于AIDS患者減少心血管疾病的發(fā)生具有重要意義［40］。他汀類藥物已被證明能有效調整HIV 感染者的血脂［41］。一項通過對HIV 感染合并血脂障礙的臨床觀察得出結論［42］，匹伐他汀能顯著降低炎癥和免疫激活的關鍵指標sCD14、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和脂蛋白相關磷脂酶2（Lp-PLA2），且其作用較強。此研究結論［43］支持將匹伐他汀作為治療HIV 感染者血脂不良的首選藥物的指南建議。有研究證明［44］，瑞舒伐他汀能有效地降低LDL，并顯著減緩經治療的HIV 感染者頸總動脈內膜中膜厚度的進展。因此，針對AIDS 相關心血管疾病的發(fā)生，調整血脂是最為直接且最有效的途徑之一。

3.4 腸道菌群的干預腸道黏膜免疫和腸道微生物群在HIV 感染的發(fā)病機制和疾病進展中起著關鍵作用［45］。而由于腸道黏膜免疫系統(tǒng)未完全恢復引起的微生物易位，可能導致慢性炎癥、免疫重建不良和相關疾病發(fā)病率增加。

目前對于AIDS 的治療，除ART 之外，對腸道菌群的調整和治療也是較為重要的方法。而益生菌療法的應用成為了一種治療新策略和新趨勢。多項研究均認為［46-48］，益生菌的治療是一種安全的治療干預措施，可減少全身異常免疫激活，對HIV 感染者黏膜腸道屏和免疫完整性重組存在潛在的有益作用。因此，從腸道菌群的角度可調節(jié)異常免疫激活和炎癥反應，從而減少AIDS 相關心血管疾病的發(fā)生，目前其中的機制研究相對較少，可進一步深入研究。

4 總結與展望

AIDS 相關性心血管疾病的發(fā)病率和病死率較高，學者們已進行大量研究并取得一定成果。本文綜述了AIDS 相關心血管疾病的風險因素以及管理干預措施。本文發(fā)現(xiàn)關于AIDS 相關心血管疾病的研究有兩點不足：第一，異常免疫激活和慢性炎癥為本病發(fā)生的重要機制，而針對此點缺乏深入的挖掘，在治療方案的研究和制定亦不足。本病的治療方案可更為豐富，更有針對性。第二，HIV 患者中免疫重建不良患者是一類特殊人群，表現(xiàn)為抗病毒3.5年以上，CD4+T 淋巴細胞仍呈低水平，其與慢性炎癥及異常免疫激活更為密切相關。而低水平CD4+T 淋巴細胞、免疫激活和慢性炎癥均與心血管疾病患病風險具有密切相關性，因此，免疫重建不良患者心血管疾病的患病風險可能更大。但目前免疫重建不良與心血管疾病的發(fā)病率、機制和治療的研究尚少。因此，在今后的研究中可以重點研究免疫重建不良患者心血管疾病的發(fā)病，并提出相關治療建議和方案。