王濤 宋飛雪

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（蘭州 730000）

卵巢癌是一種發(fā)生率和病死率均很高的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，大部分患者在確診時(shí)已經(jīng)處于疾病晚期，五年總體生存率大約只有40% ～45%［1-2］。卵巢癌的主要治療手段是手術(shù)聯(lián)合化療，以鉑類為基礎(chǔ)的六周期化療是對(duì)新診斷的卵巢癌最有效的藥物治療，但仍有約15%患者初治效果不明顯，對(duì)后續(xù)化療的反應(yīng)率＜15%，并且中位生存期不足1年［3］。雖然大部分患者在接受初治后可獲得完全緩解，但是65% ～80%的患者在五年內(nèi)反復(fù)復(fù)發(fā)，最終導(dǎo)致鉑耐藥。無(wú)鉑間隔是預(yù)測(cè)治療效果及患者預(yù)后的重要指標(biāo)［4］。

1 鉑耐藥卵巢癌治療現(xiàn)狀

針對(duì)鉑耐藥/難治卵巢癌的治療策略有限，尚無(wú)首選化療藥物，根據(jù)患者具體情況制定，非鉑類單藥化療ORR 為10% ～25%，中位PFS 為3 ～4 個(gè)月，中位OS 為9 ～12 個(gè)月。目前細(xì)胞毒性治療和抗血管生成仍然是鉑耐藥卵巢癌的推薦治療方式［5］。BAMIAS 等［6］研究中貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物的緩解率為27.3%，可延長(zhǎng)患者PFS 約3 個(gè)月，但OS無(wú)明顯改善。此外，PARP抑制劑治療鉑耐藥/難治卵巢癌也顯示出了初步療效，MOORE 等［7］研究表明≥3 線鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌采用尼拉帕利單藥治療的ORR 達(dá)到33%，≥4 線鉑耐藥復(fù)發(fā)且有BRCA 突變的卵巢癌使用尼拉帕利單藥治療后ORR 可達(dá)43%，并且不論BRCA 突變或HRD 狀態(tài)，患者均可獲益。2019年3月美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)上公布的研究顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌可使總緩解率高達(dá)57%，并且聯(lián)合方案不引起新的安全風(fēng)險(xiǎn)。

目前治療鉑耐藥/難治卵巢癌的主要研究方向有：化療，抗血管生成藥，PARP 抑制劑。近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在鉑耐藥及晚期復(fù)發(fā)卵巢腫瘤中的應(yīng)用已成為關(guān)注熱點(diǎn)，并且一些評(píng)估靶向抑制PD1 或PD-L1 對(duì)鉑耐藥及晚期復(fù)發(fā)卵巢癌的療效的臨床研究取得了較好的試驗(yàn)結(jié)果，這表明免疫治療或可打破鉑耐藥卵巢癌的治療瓶頸。

2 免疫治療機(jī)制

免疫治療是通過(guò)激發(fā)或調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的新型腫瘤治療方法，例如靶向抑制免疫檢查點(diǎn)中配體與受體的相互作用，用于恢復(fù)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤應(yīng)答，增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)［8］。目前熱門(mén)研究的主要有兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)：細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白（PD1）。

CTLA4 僅在T 細(xì)胞上表達(dá)，不僅抵抗T 細(xì)胞協(xié)同激活受體—CD28 的活性，還通過(guò)下調(diào)輔助T 細(xì)胞活性和增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T（TReg）細(xì)胞免疫抑制活性［9］發(fā)揮獨(dú)立的T 細(xì)胞抑制作用。CTLA4 抑制劑抗體ipilimumab 已經(jīng)在2011年被FDA 批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療，多用于聯(lián)合其他治療方案。

PD1 在TReg 細(xì)胞中高表達(dá)，主要抑制外周T細(xì)胞活性和限制自身免疫，這是腫瘤發(fā)生免疫抵抗的主要機(jī)制［10］。PD1 在多種實(shí)體瘤的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，比如黑色素瘤，肺癌，卵巢癌。在PD-L1 存在的情況下，它通過(guò)增強(qiáng)TReg 細(xì)胞的增殖可以將平衡從T 細(xì)胞激活轉(zhuǎn)向抑制［8］。PD-L1 主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞中，在卵巢癌、肺癌等癌癥中表達(dá)量非常高。對(duì)于高表達(dá)腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）的卵巢癌，免疫治療也具有良好的治療前景［11］。

3 免疫治療在鉑耐藥卵巢癌中的研究進(jìn)展

3.1 免疫單藥治療免疫單藥治療在鉑耐藥復(fù)發(fā)及晚期卵巢癌治療中表現(xiàn)出有限但持久的療效性［12］，并且不受臨床特征的影響。抗PD-1 抗體Nivolumab 和pembrolizumab 在鉑類耐藥卵巢癌患者中的安全性和抗腫瘤活均得到了證實(shí)［13］，并且PD-L1 高表達(dá)患者的治療反應(yīng)性更敏感［14］。pembrolizumab 和Nivolumab 單藥治療后患者ORR 不超過(guò)18%，并且部分患者的預(yù)后與PD-L1 狀態(tài)無(wú)明顯相關(guān)性［13，15］。DISIS 等［16］研究了PD-L1 抑制劑avelumab 在復(fù)發(fā)性及難治性卵巢癌中的抗腫瘤活性和安全性，ORR 為9.6%，OS 為11.2 個(gè)月，3 級(jí)及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生率為7.2%。此外，Ⅰ期試驗(yàn)評(píng)估Atezolizumab 單藥治療在上皮性卵巢癌或子宮癌患者中的耐受性和臨床活性的也得到證實(shí)［17］，靶向PD-L1 抗體的Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。總體而言，近年來(lái)關(guān)于免疫單藥在卵巢癌中的應(yīng)用關(guān)注還主要集中在藥物的安全性和和耐受性，其次是對(duì)抗腫瘤活性和一些生物標(biāo)記物所進(jìn)行的初步探索，研究取得了良好的結(jié)果，患者普遍可持久反應(yīng)，但獲益人群有限，僅為部分患者帶來(lái)治療希望，未來(lái)通過(guò)生物標(biāo)記物如MSI，PD-L1 表達(dá)，腫瘤突變負(fù)荷（TMB），腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）等篩選有效人群［18］和聯(lián)合用藥有望提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。

3.2 免疫治療聯(lián)合PARP 抑制劑通常PARP 抑制劑僅限于鉑敏感的卵巢癌患者，新的數(shù)據(jù)表明，PARP 抑制劑在對(duì)鉑耐藥的卵巢癌患者中也有一定的療效［19］。臨床前模型提示PARP 抑制劑和抗PD-1藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，這可能與PARPi引起細(xì)胞DNA 損傷從而通過(guò)STING 通路激活先天性固有免疫系統(tǒng)有關(guān)［20］。TOPACIO/KEYNOTE162研究應(yīng)用了尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌可改善患者ORR，產(chǎn)生持久應(yīng)答，且不論患者tBRCA 及HRD 狀態(tài)。并且聯(lián)合應(yīng)用的安全性和耐受性也得到證實(shí)［21］。但在一項(xiàng)研究中采用奧拉帕利聯(lián)合Durwalumab 治療晚期復(fù)發(fā)卵巢癌時(shí)未達(dá)到主要終點(diǎn)（12 周疾病控制率和安全性），考慮可能是因?yàn)榧{入研究對(duì)象過(guò)少（32 例）；另一方面，PARPi 可能通過(guò)激活DSB 檢查點(diǎn)上調(diào)PD-L1 表達(dá)導(dǎo)致免疫抑制，削弱免疫治療效果。因此需要樣本量更大的更多研究提供支持，我們期待其他正在進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果的公布。

3.3 免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥AURELIA 試驗(yàn)表明，在化療中加入貝伐珠單抗可顯著改善鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）［22］。免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期復(fù)發(fā)及鉑耐藥卵巢癌患者中也取得了顯著的治療效果。在一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究中，PD-1 抑制劑Nivolumab 聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著改善鉑敏感復(fù)發(fā)患者的療效，盡管鉑耐藥復(fù)發(fā)患者的ORR 僅16.7%。其他免疫制劑聯(lián)合貝伐珠單抗在鉑耐藥患者中的療效研究也取得了新進(jìn)展［23］。一項(xiàng)新的開(kāi)放、多中心Ib 期研究顯示PD-L1 抑制劑Atezolizumab 聯(lián)合貝伐珠單抗在某些鉑耐藥卵巢癌患者中能夠產(chǎn)生持久反應(yīng)，并且聯(lián)合用藥的安全性與每種單藥的安全性一致［24］。ZHANG 等［25］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于Atezolizumab與貝伐單抗在鉑耐藥卵巢癌患者的回顧性分析，研究發(fā)現(xiàn)Atezolizumab 與貝伐單抗組合能夠抑制耐藥細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲，這可能與貝伐單抗通過(guò)靶向STAT3 抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)。此外，療效好的鉑耐藥卵巢癌組織中PD-L1、VEGF 陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于反應(yīng)性差的組織。VEGF 不僅促進(jìn)血管生成，作為免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵介質(zhì)，還使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，并且促進(jìn)髓樣來(lái)源的免疫抑制細(xì)胞的增生，進(jìn)一步增強(qiáng)其在腫瘤微環(huán)境中扮演的免疫抑制功能。另一項(xiàng)隨機(jī)多中心Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行，主要討論聯(lián)合Atezolizumab 是否可以提高貝伐單抗及非鉑類化療的活性［26］。以期為免疫治療聯(lián)合抗血管藥物的可行性提供更加有力的證據(jù)。

3.4 聯(lián)合免疫治療PD-1 抑制劑聯(lián)合CTLA-4 抑制劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有獲益。許多實(shí)體瘤研究證據(jù)表明使用兩種不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑能改善患者無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期［27］。目前在注冊(cè)的針對(duì)卵巢癌免疫聯(lián)合治療的臨床研究不多，最近ZAMARIN 等［28］評(píng)估了在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中使用nivolumab 聯(lián)合ipilimumab 相比于免疫單藥可改善患者預(yù)后（ORR：31.4%vs.12.2%）和延長(zhǎng)PFS，盡管PFS 改善有限，但組合方案的毒性反應(yīng)并不十分顯著（33%vs.49%）。免疫治療的安全性一直備受關(guān)注，發(fā)生3 級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的患者大約占50%［29］，主要的不良反應(yīng)事件有關(guān)節(jié)炎，結(jié)腸炎，貧血，多發(fā)性硬化等［30］。因此，仍需要更多的研究證實(shí)聯(lián)合方案的耐受性。臨床研究（NCT03355976）納入62 例晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者接受nivolumab 或nivolumab 和ipilimumab 聯(lián)合治療后觀察ORR 和PFS，研究結(jié)果將在未來(lái)公布。

3.5 免疫治療聯(lián)合化療在一項(xiàng)Ⅱ期單臂研究中采用紫杉醇周療聯(lián)合帕博利珠單抗治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌，37 例可評(píng)估患者的PFS 為6.7 個(gè)月，OS可達(dá)13.4 個(gè)月。而另一項(xiàng)研究中順鉑和吉西他濱聯(lián)合帕博利珠單抗的OS 僅3.5 個(gè)月。最新的JAVELIN Ovarian 200 研究評(píng)估了avelumab 單藥治療或聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素，脂質(zhì)體阿霉素單藥在鉑耐藥及鉑難治卵巢癌中的應(yīng)用［31］，結(jié)果顯示avelumab聯(lián)合PLD 方案（3.7 個(gè)月）和單用PLD（3.5 個(gè)月）對(duì)患者PFS 改善優(yōu)于免疫單藥（1.9 個(gè)月），免疫治療聯(lián)合化療療效優(yōu)于單藥化療或單藥免疫治療。分析聯(lián)合方案的增益作用可能與增強(qiáng)某些分子表達(dá)從而增強(qiáng)單藥療效有關(guān)，例如在針對(duì)鉑耐藥卵巢癌患者進(jìn)行的一項(xiàng)I 期試驗(yàn)，升高p53 表達(dá)可增強(qiáng)CD4+和CD8+T 細(xì)胞的反應(yīng)性，從而使吉西他濱治療鉑耐藥卵巢癌患者獲得更長(zhǎng)的PFS［32］。因此，該聯(lián)合方案可作為備選，但應(yīng)繼續(xù)探索其他聯(lián)合治療方式，篩選獲益人群的生物標(biāo)記物。

3.6 多藥聯(lián)合治療不同藥物作用于不同的抗腫瘤通路，不同作用機(jī)制的藥物可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。因此，許多針對(duì)晚期復(fù)發(fā)及鉑耐藥卵巢癌的研究將更多關(guān)注點(diǎn)放在多藥聯(lián)合治療的試驗(yàn)上，亦取得了良好的效果。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［33］中帕博利珠單抗+抗血管生成+化療在95%的復(fù)發(fā)晚期卵巢癌患者中體現(xiàn)了持久的（＞12個(gè)月）臨床獲益，并且對(duì)鉑耐藥，BRCA/PD-L1 表達(dá)陰性等人群無(wú)限制。2019 的SGO年會(huì)上有學(xué)者就帕博利珠單抗+貝伐珠單抗+環(huán)磷酰胺化療在復(fù)發(fā)卵巢癌（包括鉑敏感和鉑耐藥）治療中的安全性和抗腫瘤活性做了相關(guān)報(bào)告，主要終點(diǎn)為ORR（達(dá)47.5%）和PFS（達(dá)10 個(gè)月），主要的不良反應(yīng)是疲勞、腹瀉和高血壓［33］。2020年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（ESMO）［34］報(bào)道的奧拉帕利+貝伐珠單抗+Dvaruzumab 雞尾酒療法治療非gBRCA 突變復(fù)發(fā)卵巢癌，不論應(yīng)答率還是腫瘤控制率均有顯著改善。鑒于多藥聯(lián)合方案的耐受性和安全性，以及顯著的抗腫瘤活性，應(yīng)用多藥聯(lián)合方案突破鉑耐藥卵巢癌的方案是值得期待的。

3.7 其他其他治療聯(lián)合多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）sitravatinib 對(duì)鉑耐藥卵巢癌患者顯示出良好的抗腫瘤活性。此外，關(guān)于靶向代謝目標(biāo)調(diào)節(jié)抗癌免疫力的研究近兩年也展現(xiàn)了良好的前景，癌基因驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞代謝變化會(huì)影響腫瘤微環(huán)境從而限制免疫反應(yīng)，并為癌癥治療提供障礙。最新的研究主要致力于揭示通過(guò)靶向代謝途徑以增強(qiáng)免疫力來(lái)重塑腫瘤微環(huán)境［35］，其中可能的途徑是通過(guò)作用于免疫細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)變［36］。因此，積極探究腫瘤微環(huán)境中的代謝途徑和相互作用，可以更好地復(fù)制生理?xiàng)l件以選擇靶標(biāo)，優(yōu)化代謝抑制劑，將有助于推進(jìn)這一有前景的領(lǐng)域并增強(qiáng)免疫治療效果。

4 總結(jié)與展望

總之，盡管目前免疫治療藥物無(wú)法對(duì)卵巢癌患者發(fā)揮較好的治療效果，但免疫治療仍然是鉑耐藥卵巢癌最具潛力的療法之一。免疫的聯(lián)合治療為卵巢癌新的治療模式帶來(lái)新契機(jī)，值得進(jìn)一步深入研究挖掘其優(yōu)勢(shì)。探究關(guān)于免疫治療相關(guān)分子模型預(yù)測(cè)和開(kāi)發(fā)更加適合的新型聯(lián)合療法［37］，有助于提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果和提升其他藥物的活性，為鉑耐藥及晚期復(fù)發(fā)卵巢癌患者帶來(lái)希望。免疫治療也可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療，但需要更多的研究證實(shí)。