姚超逸 張義德

1南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院（江蘇南通226001）；2南通大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇南通226001）

Ⅳ型心腎綜合征，又稱尿毒癥心肌病，是指慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者由于多種異常因素擾亂心臟的生理平衡而造成心臟損傷［1］。尿毒癥性心肌損害是由高壓力、高容量負荷以及復(fù)雜機體內(nèi)環(huán)境相互作用而發(fā)生的特異性心肌病變，主要表現(xiàn)為左心室肥厚和左室舒張功能受損，在此基礎(chǔ)上易發(fā)生充血性心力衰竭。我國統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示CKD 并發(fā)左心室肥厚的比例達10.8%～58%［2-3］。由于逐漸認識到CKD 左心室肥厚的發(fā)生率高，危害性大，學(xué)者們不斷探究Ⅳ型心腎綜合征的發(fā)病機制，以期找到更多更好的治療靶點。本文將從骨鹽代謝紊亂、炎癥反應(yīng)和血管緊張素激活三個方面綜述Ⅳ型心腎綜合征發(fā)病機制研究的新進展，并對基于上述發(fā)病機制相應(yīng)的藥物臨床應(yīng)用情況做一總結(jié)。

1 骨鹽代謝紊亂與Ⅳ型心腎綜合征

1.1 鈣磷代謝紊亂鈣磷代謝紊亂在CKD 患者中越來越常見，鈣磷代謝異常的患者心血管事件死亡率高。隨著電子束CT 的廣泛應(yīng)用，可在CKD患者心臟、冠狀動脈、心臟瓣膜、主動脈和其他大血管發(fā)現(xiàn)鈣沉積。

美國腎臟疾病數(shù)據(jù)系統(tǒng)顯示，70%的維持性血液透析患者存在高磷血癥。高磷血癥、鈣磷乘積增加和甲狀旁腺激素增加與終末期腎臟病患者心血管死亡相關(guān)［4］。其主要機制是高磷血癥可導(dǎo)致血管和瓣膜鈣化。廣泛的動脈血管硬化會增加后負荷，導(dǎo)致左心室肥厚。另外，大量鈣在心肌及血管壁中沉積，也將引起心臟纖維化，加重冠脈微循環(huán)障礙，從而影響心臟功能。

腎臟對磷排泄的調(diào)節(jié)是維持磷穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，由于CKD 排泄失敗而失去這種內(nèi)穩(wěn)態(tài)會導(dǎo)致高磷血癥。許多研究表明高磷血癥是CKD 患者的一個重要心血管危險因素。TING 等［5］研究報告了血清磷酸鹽濃度與心血管并發(fā)癥之間的正相關(guān)關(guān)系。血清磷酸鹽引起心血管疾病的機制較為復(fù)雜。一種假說認為，高磷血癥通過血管平滑肌細胞中的Ⅲ型鈉依賴性磷酸共轉(zhuǎn)運體1 誘導(dǎo)血管鈣化和心血管異常。高磷血癥導(dǎo)致血管平滑肌細胞通過Ⅲ型鈉依賴性磷酸共轉(zhuǎn)運體1 增加對磷酸鹽的吸收，由此導(dǎo)致細胞內(nèi)磷酸鹽水平的增加進而促使骨、軟骨發(fā)生變化［6］。此外，磷酸通過Ⅲ型鈉依賴性磷酸共轉(zhuǎn)運體1 和/或Ⅲ型鈉依賴性磷酸共轉(zhuǎn)運體2 進入血管后，能夠誘導(dǎo)血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞凋亡［7］。而磷酸鹽濃度升高的間接后果是刺激甲狀旁腺素和成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF23）系統(tǒng)。因此，CKD患者高磷血癥的治療尤顯重要。從最初的限磷飲食、口服磷酸鹽結(jié)合劑，直到調(diào)節(jié)腸道磷酸鹽吸收的新靶點藥物的應(yīng)運而生，為臨床帶來更多的治療選擇。如一項大型臨床試驗初步顯示抑制腸道磷酸鹽主動吸收的兩種藥物煙酰胺和鹽酸司維拉姆，均能顯著降低CKD 血液透析患者血清磷酸鹽水平［8］。新一類擬鈣劑藥物-西那卡塞能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素的分泌。西那卡塞干預(yù)治療可降低血FGF23 及甲狀旁腺素水平，并繼發(fā)降低血磷水平，從而明顯降低血液透析患者心血管事件［9］。這些降磷藥物對血管鈣化和心臟的保護作用尚待進一步臨床試驗和研究證實。

1.2 維生素D 缺乏CKD 患者由于不能將25-羥基維生素D 轉(zhuǎn)化為1，25-二羥基維生素D 的活性形式，因此嚴重缺乏維生素D 的比率很高，甚至在CKD 早期即出現(xiàn)。一些流行病學(xué)和臨床研究已報道了維生素D 缺乏與心血管疾病之間的關(guān)系［10］。維生素D 缺乏與CKD 患者左心室肥厚、心肌舒張功能減弱和心力衰竭相關(guān)聯(lián)［11］。眾多證據(jù)表明維生素D 可能在CKD 患者心血管疾病中起著保護作用［12］。目前已有幾項大型臨床試驗顯示出補充維生素D 可以改善慢性心衰患者的左心室射血分數(shù)和心功能［13-14］。如果有更多的臨床試驗支持，維生素D 缺乏的評估和補充建議將會應(yīng)用于臨床。也有相關(guān)臨床試驗和研究表明補充維生素D 能夠降低血液透析患者氧化應(yīng)激水平和慢性炎癥狀態(tài)［15-16］。

1.3 FGF23 產(chǎn)生過剩FGF23 是由骨細胞在鈣三醇（維生素D3 的活性形式）水平升高時產(chǎn)生的，在調(diào)節(jié)維生素D 和磷酸鹽代謝中起著重要作用。FGF23 通常以其全長的生物活性形式存在，可通過蛋白質(zhì)水解裂解成氨基末端和羧基末端片段［17］。FGF23 與FGF 受體（FGF receptor，F(xiàn)GFR）1-Klotho分子共受體復(fù)合物的結(jié)合導(dǎo)致腎小管對磷酸鹽的再吸收減少，從而使磷酸鹽排泄量增加。FGF23通過抑制腎臟中的1α-羥化酶來抑制甲狀旁腺素的分泌和1，25-維生素D3 的激活［18］。在CKD 患者中，磷酸代謝紊亂導(dǎo)致FGF23 的過度生成。其他因素，如維生素D、甲狀旁腺素、鈣和瘦素也可能參與FGF23 的調(diào)節(jié)。血清FGF23 水平隨著腎功能下降而逐漸升高，并且部分CKD 患者呈現(xiàn)快速升高的趨勢［19］。盡管血清FGF23水平大幅升高（加上甲狀旁腺素的增加）最初可以維持磷酸鹽的動態(tài)平衡，但對CKD 患者血清FGF23 水平與心血管疾病，特別是心肌肥厚的發(fā)病率之間存在顯著的關(guān)聯(lián)。有研究表明，F(xiàn)GF23 聯(lián)合半乳糖凝集素3 可作為評估CKD 患者心血管風(fēng)險的生物標志物［20］。此外，F(xiàn)GF23 在CKD 患者的心肌細胞中顯著上調(diào)，表明它作為旁分泌因子在心臟重塑中起著作用［21］。

對體外培養(yǎng)心肌細胞和動物模型中FGF23 誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分析表明，F(xiàn)GF23 在尿毒癥心肌病的病理生理學(xué)中起著重要作用。例如，F(xiàn)GF23已被證明可以誘導(dǎo)新生大鼠心室肌細胞的肥大性生長，并激活許多與肥大有關(guān)的基因，包括α-肌動蛋白、β-肌球蛋白重鏈、心房鈉尿肽和腦鈉尿肽。FGF23 的這些作用是通過FGFR 依賴性激活磷脂酶Cγ-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-活化T 細胞核因子的核靶點信號通路介導(dǎo)的［22］。此外，心肌內(nèi)或靜脈注射FGF23 可誘導(dǎo)肥厚基因表達譜和左心室肥厚，而不依賴于心肌收縮力和血壓的變化。雖然FGF23 和Klotho 影響CKD 患者心功能的分子機制尚不完全清楚，但已有證據(jù)表明，這些因素參與了尿毒癥心肌病的發(fā)展，因此可能成為潛在的治療靶點。高選擇性FGFR4 阻斷劑作為抗腫瘤藥物被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)［23-24］，然而有研究顯示FGF23/FGFR4在Ⅳ型心腎綜合征患者心肌表達增加［25］，F(xiàn)GFR4阻斷劑在動物模型中已被發(fā)現(xiàn)具有保護心臟的作用［26］。期待有更多研究和臨床試驗進一步驗證其作用。

2 炎癥反應(yīng)參與Ⅳ型心腎綜合征

CKD被認為是一種炎癥相關(guān)疾病。腎功能下降伴隨著炎癥因子水平升高，研究證實估算腎小球濾過率迅速下降與循環(huán)白介素6、腫瘤壞死因子α的水平顯著相關(guān)［27］。研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者血清中C反應(yīng)蛋白、白介素6、高級氧化蛋白產(chǎn)物、白介素1及腫瘤壞死因子α等與炎癥相關(guān)的因子明顯增高。其中C 反應(yīng)蛋白升高被證明不僅與血管動脈粥樣硬化有關(guān)，還與心肌肥厚和擴張有關(guān)。C 反應(yīng)蛋白可用于預(yù)測透析患者心血管死亡率［28］，腫瘤壞死因子α可激活鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶兩條Ca2+依賴信號通路而直接促進心肌肥厚［29］。

促心肌肥厚分子如FGF23、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）等均可在長期的炎癥狀態(tài)中表達增加，進而誘導(dǎo)明顯的心肌重塑［30］。其中TGF-β作為一個炎癥細胞及非炎癥細胞均分泌的炎癥調(diào)控因子，持續(xù)表達的TGF-β是促進CKD 進展及心肌重塑的重要因素。CKD 時心肌組織TGF-β的表達上調(diào)，TGF-β具有直接刺激心肌肥厚的作用，而TGF-β中和抗體可明顯減輕心肌間質(zhì)膠原沉積及心肌重塑［31］。TGF-β阻斷劑吡非尼酮（pirfenidone）已被用于Ⅱ期臨床試驗觀察對肥厚性心肌?。∟CT00011076）和慢性心衰的治療效果（NCT02932566）［32］。隨后將會有更多的臨床試驗來證實此類藥物的臨床應(yīng)用［33］。

CKD 也是一種促炎性疾病，不同的調(diào)控途徑和免疫細胞之間的相互作用介導(dǎo)了心肌細胞的病理重建。這些機制中包括趨化因子CXCL12［chemokine（C-X-C motif）ligand 12，CXCL12］的作用。CKD 患者血循環(huán)中CXCL12 升高，CXCL12 通過其受體趨化因子受體4 招募T 細胞和纖維細胞到心肌組織［34］。實驗研究表明，CXCL12 與CKD 患者左心室肥厚以及血壓控制之間的聯(lián)系，支持了CXCL12 可被視為一種新的潛在尿毒癥毒素［35］，可能是CKD 導(dǎo)致心肌肥厚的新機制。

3 血管緊張素系統(tǒng)激活與Ⅳ型心腎綜合征

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及其關(guān)鍵介質(zhì)血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）在參與高血壓、CKD 和心臟重塑的信號通路中起著重要作用。CKD 中多種刺激因素如維生素D 缺乏、高磷血癥及繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進等均可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）。RAS 既與CKD 的產(chǎn)生及進展密切相關(guān)，也與CKD誘導(dǎo)的左心室肥厚相關(guān)。RAS 激活產(chǎn)生的AngⅡ具有極強的促血管收縮能力，因而AngⅡ誘導(dǎo)CKD所致左心室肥厚可能主要與其升壓效應(yīng)相關(guān)。AngⅡ也可以直接誘導(dǎo)心肌肥厚，而不依賴于它對血壓的影響。AngⅡ的肥厚效應(yīng)是由心肌細胞上的AngⅡ受體1 介導(dǎo)［36］。在AngⅡ刺激下，AngⅡ受體1 激活蛋白激酶C，進而激活絲裂原活化蛋白激酶。其家族成員細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1 和2、應(yīng)激活化蛋白激酶和p38 激酶的激活在參與心臟重塑的心肌細胞中已被證實［37］。此外，鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ也參與AngⅡ通過細胞自噬途徑造成心肌細胞肥大［38］。

值得關(guān)注的是，心臟組織自身也可分泌Ang Ⅱ。心臟組織能分泌或攝取AngⅡ生成所需的一系列原料及酶，包括血管緊張素原、腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，其中腎素主要來源于循環(huán)及心肌組織中的肥大細胞，而心肌組織內(nèi)肥大細胞分泌的類糜蛋白酶同樣可將AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ。這提示心臟中存在局部RAS，可能是誘導(dǎo)CKD心肌肥厚的重要原因。此外，如AngⅡ刺激心肌肥厚的同時也可刺激心肌組織TGF-β的生成，最終加重心肌肥厚［39］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）如卡托普利、依那普利和賴諾普利以及AngⅡ受體阻斷劑（Angiotensin Ⅱreceptor blockers，ARBs）如氯沙坦和纈沙坦等藥物臨床試驗的開展試圖驗證這些藥物除了降血壓之外的減輕心肌肥厚作用［40］。

活性氧的產(chǎn)生也可能在AngⅡ介導(dǎo)的心肌肥厚發(fā)病機制中起作用。特別是AngⅡ可通過上調(diào)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶4（reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX4）誘導(dǎo)心肌細胞肥大和心肌纖維化。在大鼠腎血管性心肌肥大模型中，氯沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ信號通過下調(diào)氧化應(yīng)激而減弱左心室肥厚［41］。同時，AngⅡ可通過促進活性氧生成而間接促進心肌肥厚，利用洛沙坦阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合可抑制心肌細胞氧化應(yīng)激所致的心肌肥厚。在另一項研究中，AngⅡ輸注野生型小鼠心臟NOX4 表達增加，并誘導(dǎo)左心室肥厚和纖維化，而在心臟特異性過表達NOX4 的小鼠中，血管緊張素Ⅱ的應(yīng)用導(dǎo)致心肌纖維化和肥大以及心肌胎兒基因的表達和核因子κB 信號通路的激活。此外，用NOX4 抑制劑可以減少AngⅡ輸注心肌細胞NOX4 小鼠引起的氧化應(yīng)激、抑制蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白和核因子κB 信號通路，從而減輕心臟重塑［42］。研究顯示，二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）在AngⅡ誘導(dǎo)的動物模型中通過抑制NOX4 途徑減輕心肌肥厚［43］，有望應(yīng)用于臨床。此外，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）能夠減輕心肌細胞氧化應(yīng)激和間質(zhì)膠原沉積，從而逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和纖維化［44］。針對導(dǎo)致心肌肥厚的不同信號通路均有相應(yīng)抑制劑的研發(fā)，這些抑制劑經(jīng)過驗證或評估后將來可能會應(yīng)用于臨床。

4 展望

CKD 進展過程中維生素D 缺乏、血磷和FGF 23 升高，C 反應(yīng)蛋白、TGF-β升高；以及血管緊張素激活和氧化應(yīng)激反應(yīng)均參與心肌肥厚和纖維化的發(fā)生。針對這些發(fā)病機制環(huán)節(jié)的阻斷劑或小分子化合物不斷被開發(fā)，部分已獲得臨床試驗的驗證，這些藥物具有很好的臨床應(yīng)用前景。但Ⅳ型心腎綜合征的產(chǎn)生有多種因素參與，它們之間也存在極為復(fù)雜的相互作用。這種復(fù)雜的相互作用使得單純針對某一因素的干預(yù)不可能抑制Ⅳ型心腎綜合征的發(fā)生，也注定了Ⅳ型心腎綜合征的治療觀念必須基于系統(tǒng)性。動物模型的多組學(xué)研究和先進的類器官技術(shù)平臺有助于對發(fā)病機制的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)進行深入分析。理清CKD 各系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)或疊加作用對于理解Ⅳ型心腎綜合征機制是必要的，基于發(fā)病機制靶點的治療藥物的研發(fā)勢在必行。