李春雪

（哈藥集團(tuán)生物疫苗有限公司，哈爾濱150069）

在獸用生物制品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，偏差是指對(duì)批準(zhǔn)的程序、指令或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的偏離。而偏差管理是指在生產(chǎn)、檢驗(yàn)過程中，出現(xiàn)或懷疑存在可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差時(shí)的處理程序。進(jìn)行偏差管理的目的主要有3個(gè)：（1）發(fā)生偏差時(shí)能夠保持警惕，準(zhǔn)確識(shí)別，清楚地知道如何進(jìn)行記錄和溝通；（2）找出偏差發(fā)生的根本原因，建立糾正措施和預(yù)防措施（CAPA），避免偏差的再次發(fā)生；（3）運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析提前識(shí)別相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，避免潛在的偏差，減少因偏差造成產(chǎn)品質(zhì)量問題。歸根結(jié)底，進(jìn)行偏差管理的最終目的就是為了確保產(chǎn)品的質(zhì)量和獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good manufacturing practices，GMP）的符合性[1]。

1 偏差識(shí)別及描述

偏差管理的第一步即偏差識(shí)別。在獸用生物制品生產(chǎn)質(zhì)量管理中，任何與已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、管理文件、工藝規(guī)程、環(huán)境和生產(chǎn)全過程中各種相關(guān)影響因素不相符的情況都視為偏差。在面對(duì)某個(gè)事項(xiàng)時(shí)，操作人員的反應(yīng)方式是偏差管理的第一個(gè)挑戰(zhàn)，這取決于人員的培訓(xùn)、資質(zhì)、能力和來自上級(jí)管理部門的支持。

作為基本要求，各崗位的操作人員應(yīng)該警惕和了解可能發(fā)生的不良事項(xiàng)，并清楚地知道如何進(jìn)行記錄和溝通。在事件發(fā)生時(shí)，要求操作人員應(yīng)能夠根據(jù)事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)產(chǎn)品的影響對(duì)其進(jìn)行初步過濾，并能夠根據(jù)需要對(duì)事項(xiàng)進(jìn)行分類、調(diào)查和記錄。

在對(duì)偏差進(jìn)行記錄描述時(shí)，應(yīng)能簡(jiǎn)明扼要地陳述“5W/1H”信息，即When——什么時(shí)候發(fā)生；Where——在什么地方發(fā)生；Who——涉及的人員有哪些；What——發(fā)生了什么事情；Why——為什么是偏差；How——是如何處理的。

2 偏差的分類及微小偏差的糾正

偏差發(fā)生后，要對(duì)其進(jìn)行評(píng)估和分類。評(píng)估偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，并制訂適當(dāng)?shù)姆诸悩?biāo)準(zhǔn)，對(duì)偏差進(jìn)行分類管理，如根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍的大小、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響程度、是否存在安全隱患、是否影響注冊(cè)文件等進(jìn)行分類。根據(jù)影響程度不同，偏差可分為“關(guān)鍵偏差、中等偏差、微小偏差”或“Ⅰ類偏差、Ⅱ類偏差、Ⅲ類偏差”等。

對(duì)于微小偏差，通常采用糾正（Correction）措施以達(dá)到糾正和控制偏差的目的。如偏差事件影響較小，經(jīng)過初步分析可采取立即糾正。如果條件允許，措施應(yīng)在質(zhì)量保證人員（Quality Assurance，QA）批準(zhǔn)后再進(jìn)行實(shí)施；如無法及時(shí)得到QA批準(zhǔn)，可由經(jīng)過授權(quán)的、具有相應(yīng)資質(zhì)的負(fù)責(zé)人對(duì)糾正行動(dòng)進(jìn)行批準(zhǔn)實(shí)施，但應(yīng)盡快取得QA的批準(zhǔn)。如糾正措施與生產(chǎn)批號(hào)相關(guān)，那么應(yīng)在獲得QA批準(zhǔn)后才能夠進(jìn)行放行。糾正措施的相關(guān)信息應(yīng)被充分記錄，以便能在后續(xù)的質(zhì)量回顧或調(diào)查中查詢。

在偏差發(fā)生時(shí)，通常采取以下措施（但不僅限于此），以降低事件產(chǎn)生的負(fù)面影響：

（1）停止生產(chǎn)。在質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后才可恢復(fù)和繼續(xù)GMP的相關(guān)活動(dòng)。（2）調(diào)查結(jié)束前應(yīng)通過懸掛“待驗(yàn)”標(biāo)識(shí)或通過軟件系統(tǒng)控制狀態(tài)以保證問題原輔料、包材、中間品或成品處于待驗(yàn)狀態(tài)。（3）所有可能存在問題的設(shè)備、儀器、系統(tǒng)應(yīng)在安全的條件下存放，并粘貼顯著標(biāo)識(shí)，在所有調(diào)查結(jié)束后才可以投入使用。（4）通知相關(guān)部門人員。

3 偏差調(diào)查

3.1 偏差調(diào)查的主要步驟

在進(jìn)行偏差調(diào)查時(shí)，主要按照7個(gè)步驟進(jìn)行：第一步要進(jìn)行問題陳述，由偏差發(fā)現(xiàn)人員詳細(xì)陳述事件發(fā)生經(jīng)過，明確敘述產(chǎn)生的問題；第二步是建立時(shí)間表，由偏差管理員與偏差發(fā)生崗位的操作員進(jìn)行面談，整理事件發(fā)生過程，建立時(shí)間表并記錄；第三步要進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)趨勢(shì)或轉(zhuǎn)折點(diǎn)，鑒別出普通原因和特殊原因；第四步要列出所有可能原因；第五步是決策工具根據(jù)數(shù)據(jù)篩選出最可能的原因；第六步根據(jù)根本原因確定有效的CAPA行動(dòng)，制訂CAPA行動(dòng)計(jì)劃；最后完成偏差調(diào)查報(bào)告，整理文件記錄，形成最終文件，關(guān)閉偏差。

3.2 偏差調(diào)查的主要方向

對(duì)相關(guān)物料進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查中要保證所有的相關(guān)物料和受影響的批次已被識(shí)別，評(píng)估物料的質(zhì)量放行情況、供應(yīng)商變更情況和批號(hào)的改變所產(chǎn)生的影響，并核實(shí)相關(guān)物料的外觀、生產(chǎn)日期、儲(chǔ)存條件和使用數(shù)量是否符合規(guī)定。

（1）對(duì)方法進(jìn)行調(diào)查。首先要評(píng)估生產(chǎn)、檢驗(yàn)、清潔的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和方法的充分性和清晰度，并與相關(guān)人員進(jìn)行討論，評(píng)估方法的優(yōu)缺點(diǎn)；其次要回顧工藝和檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證，查看驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否在允許的范圍內(nèi)變化；最后應(yīng)該評(píng)估抽樣方法和數(shù)量是否具有代表性。（2）對(duì)設(shè)備進(jìn)行調(diào)查。應(yīng)檢查設(shè)備是否按照正確的方式和參數(shù)運(yùn)行，狀態(tài)標(biāo)識(shí)的使用和更新是否正確及時(shí)；回顧設(shè)備的維護(hù)、維修是否及時(shí)、是否在校驗(yàn)有效期之內(nèi)；查看設(shè)備的清洗消毒記錄及清潔效果驗(yàn)證，確認(rèn)清潔是否徹底。（3）對(duì)環(huán)境控制進(jìn)行調(diào)查。檢查功能間的設(shè)置及用途是否合理；操作區(qū)的人數(shù)、人流物流、工作環(huán)境（溫濕度、壓差等）是否符合規(guī)定；空調(diào)系統(tǒng)的檢修、維護(hù)是否到位；清場(chǎng)是否徹底、是否定期進(jìn)行滅菌消毒，微生物監(jiān)測(cè)是否合格。（4）對(duì)人員進(jìn)行調(diào)查。評(píng)估人員的培訓(xùn)情況是否到位；現(xiàn)場(chǎng)操作是否規(guī)范；人員配備是否充足。

對(duì)記錄文件進(jìn)行調(diào)查?；仡櫄v史數(shù)據(jù)，查看是否出現(xiàn)過類似偏差；查看變更文件和批記錄查找與偏差相關(guān)信息。

4 糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）

4.1 偏差影響的評(píng)估

如想對(duì)偏差的影響范圍和程度進(jìn)行正確的評(píng)估，一定要識(shí)別出導(dǎo)致偏差發(fā)生的根本原因。在對(duì)偏差進(jìn)行影響評(píng)估時(shí)，還應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品的潛在影響。通常從兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：一是評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響，包括直接涉及產(chǎn)品的影響和對(duì)其他產(chǎn)品的影響，在對(duì)偏差影響進(jìn)行評(píng)估時(shí)，還應(yīng)評(píng)估已被銷售的但是可能受到該偏差影響的相關(guān)批次；二是對(duì)質(zhì)量體系的影響，包括對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)、上市許可文件/注冊(cè)文件和對(duì)客戶質(zhì)量協(xié)議的影響[2]。

4.2 CAPA的制定

首先通過原因分析調(diào)查出偏差發(fā)生的根本原因，根據(jù)調(diào)查結(jié)果，由參與偏差調(diào)查的所有人員共同制定CAPA，并確定各項(xiàng)措施的完成日期、完成條件和負(fù)責(zé)人，最后由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)審核批準(zhǔn)。如質(zhì)量管理部門認(rèn)為措施尚不完善，應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行補(bǔ)充或修訂，以確保相關(guān)產(chǎn)品的安全性和有效性。

偏差管理程序和CAPA程序可根據(jù)企業(yè)的相關(guān)制度規(guī)定分別啟動(dòng)，如兩套管理程序是分立的，可在質(zhì)量管理部門對(duì)偏差報(bào)告進(jìn)行批準(zhǔn)后，結(jié)束偏差處理，同時(shí)啟動(dòng)相應(yīng)的CAPA跟蹤程序。

4.3 CAPA的執(zhí)行

相關(guān)部門應(yīng)嚴(yán)格按照已批準(zhǔn)的CAPA計(jì)劃執(zhí)行，并設(shè)專人隨時(shí)對(duì)已批準(zhǔn)的CAPA行動(dòng)完成情況進(jìn)行核實(shí)。如在執(zhí)行過程中，發(fā)現(xiàn)措施效果無法達(dá)到預(yù)期目的或無法按照原定計(jì)劃進(jìn)行，應(yīng)及時(shí)與質(zhì)量管理部門溝通，若要對(duì)原定計(jì)劃進(jìn)行修改，應(yīng)重新獲得質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)。

糾正措施執(zhí)行后，質(zhì)量問題被解決和/或沒有再次發(fā)生，且沒有出現(xiàn)非預(yù)期結(jié)果，這些糾正措施才能稱為有效糾正措施[3]。

5 偏差關(guān)閉

偏差關(guān)閉需滿足以下要求：（1）根本原因調(diào)查已完成；（2）所有相關(guān)活動(dòng)和CAPA行動(dòng)已完成或關(guān)閉；（3）長(zhǎng)期活動(dòng)或CAPA，包括職責(zé)和期限已確認(rèn)并得到批準(zhǔn)；（4）所有影響到的產(chǎn)品和物料已有QA的最終決定。

在偏差管理中，為了能夠發(fā)現(xiàn)偏差系統(tǒng)運(yùn)作和識(shí)別中存在的潛在問題，應(yīng)該定期進(jìn)行偏差趨勢(shì)分析。趨勢(shì)分析報(bào)告應(yīng)由管理者和QA進(jìn)行分析審核，并由此判斷是否存在重要趨勢(shì)和決定是否需要采取行動(dòng)來應(yīng)對(duì)不良趨勢(shì)。所有偏差管理相關(guān)的原始文件應(yīng)歸檔保存。