張安瑞，楊彥玲，劉敏麗

(延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000)

0 引言

近年來，脊髓損傷因嚴(yán)重危害人類健康而受到越來越多的關(guān)注。盡管其發(fā)病率較常見疾病低[1]，但由于其無有效的根治方法及并發(fā)癥、后遺癥嚴(yán)重，致殘率和致死率高，成為臨床實踐中一大難題[2]。因此，為該類患者尋找有效的治療方法迫在眉睫。目前，臨床醫(yī)師主要通過手術(shù)方式解除脊髓在受損后繼續(xù)受到壓迫及給與相應(yīng)藥物以緩解癥狀治療該病，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元在受損后不能再生，且脊髓損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種致病因子參與其中，使臨床治療收效甚微[3]。目前，隨著神經(jīng)干細(xì)胞技術(shù)趨于成熟，該技術(shù)也成為了治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的熱點[4]。盡管如此，我們對于脊髓損傷的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。脊髓損傷分二類，即原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。現(xiàn)有研究表明，繼發(fā)性脊髓損傷是多種因素共同作用的結(jié)果，如水腫、缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、自噬和細(xì)胞凋亡等。其中，缺氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的HIF-1是影響脊髓損傷患者預(yù)后及病情發(fā)展的重要因素[5]。在脊髓損傷中，HIF-1通過激活一系列下游因子改變受損細(xì)胞的代謝、對外界不良因素的耐受狀態(tài)等發(fā)揮保護(hù)作用，以促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)及預(yù)后[6]。目前，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HIF-1可以激活5-羥色胺促進(jìn)軸突再生[7]。本文將對HIF-1在脊髓損傷中的調(diào)節(jié)功能進(jìn)行綜述。

1 脊髓損傷的分類

1.1 原發(fā)性損傷

原發(fā)性損傷的形成是脊柱在機(jī)械性外力、撞擊或墜落作用下發(fā)生斷裂或移位，脊椎碎片使位置較固定的脊髓受到直接創(chuàng)傷或擠壓，導(dǎo)致脊髓局部或多發(fā)性結(jié)構(gòu)損傷[8]，引起脊髓功能障礙。目前的臨床治療手段還不能對該過程的損傷進(jìn)行有效干預(yù)。

1.2 繼發(fā)性損傷

繼發(fā)性損傷是原發(fā)性損傷后發(fā)生的由多種因素介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性病理改變。主要影響因素如下：

1.2.1 水腫

水腫包括血管源性、細(xì)胞毒性和二者兼有的混合性三種。血管源性水腫是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、血脊髓屏障遭到破壞，致使液體從血管內(nèi)流到血管外進(jìn)入組織間隙引起水腫，進(jìn)而壓迫脊髓加重脊髓損傷[9]。當(dāng)水在各種誘因下大量積聚于神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，是細(xì)胞毒性水腫產(chǎn)生的主要原因，細(xì)胞水腫會破壞細(xì)胞的微環(huán)境[10]，并且可以進(jìn)一步加重血脊髓屏障的破壞。有研究表明，脊髓損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞的水通道蛋白4可以介導(dǎo)水分進(jìn)入細(xì)胞參與細(xì)胞毒性水腫過程[11]。血管源性水腫和細(xì)胞毒性水腫相互影響、相互作用，最終形成水腫惡性循環(huán)，對機(jī)體造成嚴(yán)重危害。水腫與脊髓損傷的預(yù)后明顯相關(guān)。有研究表明[12]，脊髓水腫越重，患者預(yù)后越差。因此，對于水腫的有效干預(yù)成為我們治療脊髓損傷亟待解決的關(guān)鍵。

1.2.2 缺血、出血、缺氧脊髓受損后，缺血及出血在疾病的進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。缺血、出血使受損部位的脊髓灰質(zhì)及白質(zhì)發(fā)生明顯低灌注，嚴(yán)重影響細(xì)胞能量代謝障礙[13]，同時缺血會促進(jìn)血栓形成，血栓形成在微小血管內(nèi)多見，此時供血大動脈血栓形成可能并不顯著[14]，血栓形成后嚴(yán)重影響了受損部位及血管遠(yuǎn)端部位的血流灌注，繼而引發(fā)了水腫、炎癥等不良反應(yīng)。Anthony, B等發(fā)現(xiàn)[15]，脊髓損傷后，核磁共振檢查顯示受損部位脊髓出血幾乎總是與水腫同時出現(xiàn)。血管損害也使得脊髓更容易受到炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、血管活性肽等因素的侵襲[16]，進(jìn)一步加重了脊髓損傷。缺血、出血也會引起相應(yīng)部位發(fā)生缺氧改變，導(dǎo)致缺氧相關(guān)病理事件發(fā)生，對脊髓功能恢復(fù)產(chǎn)生不利影響。

1.2.3 炎癥炎癥在繼發(fā)性損傷中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。在繼發(fā)性損傷中，小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和室管膜細(xì)胞內(nèi)的多數(shù)促炎性細(xì)胞毒性因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(Interleukin，IL-1β)和白細(xì)胞介素-6(Interleukin，IL-6)等釋放增多，是創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)[17]。這些炎癥介質(zhì)的釋放量與脊髓損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。其中，對于TNF-α的研究發(fā)現(xiàn)，其在損傷急性期內(nèi)對機(jī)體有害，但在慢性期內(nèi)卻對機(jī)體有利[14]，說明TNF-α的表達(dá)具有時序性，這也在治療炎癥方面提供了有力證據(jù)。TNF-α主要通過其受體超家族發(fā)揮促炎癥作用，其受體包括腫瘤壞死因子受體1和受體2[18, 19]，現(xiàn)在普遍認(rèn)為TNF的促炎癥效應(yīng)主要是通過腫瘤壞死因子受體1實現(xiàn)的，而腫瘤壞死因子受體2起輔助增強(qiáng)炎癥的作用[20]。TNF-α在脊髓損傷中不僅發(fā)揮促炎作用，而且與神經(jīng)損傷后引起相應(yīng)部位的疼痛密切相關(guān)[21]，此時，TNF-α受體主要通過激活電壓門控鈉通道使得疼痛發(fā)生[22]。除了經(jīng)典的炎癥反應(yīng)因子外，有研究者發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E4是控制炎癥介質(zhì)釋放的重要蛋白[23]，其含量升高后，炎癥介質(zhì)TNF-α和白細(xì)胞介素-6也明顯升高，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[24]。盡管有促炎因子大量釋放，但有些因子對炎癥反應(yīng)具有明顯的抑制作用，如白細(xì)胞介素-10[25]。白細(xì)胞介素-10主要由M2型巨噬細(xì)胞分泌，它通過下調(diào)促炎因子、提供營養(yǎng)支持、促進(jìn)功能恢復(fù)等抑制炎癥反應(yīng)，但不能忽視的是，白細(xì)胞介素-10不能通過血脊髓屏障且在損傷部位容易被清除，這種特性使得其抑炎作用受到了明顯的限制[26]。促炎因子與抑炎因子共同參與機(jī)體內(nèi)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，影響脊髓損傷患者的預(yù)后。

1.2.4 自噬也在脊髓損傷中發(fā)揮了重要的作用[27]。脊髓損傷后，自噬過程被激活，通過將受損和衰老細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)成分在自噬體中隔離和消化，以清除細(xì)胞碎片，起到穩(wěn)定微環(huán)境的作用[28,29]。與自噬相關(guān)的重要標(biāo)記物有2個，即LC3和Beclin1。因為LC3可以調(diào)節(jié)自噬體的發(fā)育，所以廣泛用作自噬體標(biāo)記物。Beclin1通過與B淋巴細(xì)胞瘤-2基因相互作用的蛋白結(jié)合在促進(jìn)自噬中起著重要作用。自噬主要通過mTOR信號通路或增強(qiáng)Beclin-1的表達(dá)來抑制脊髓機(jī)械性損傷神經(jīng)元的凋亡[30]，這說明雖然自噬可以吞噬降解破壞后的細(xì)胞，但它同時保護(hù)神經(jīng)元不被降解，并抑制自噬晚期神經(jīng)退行性變[31,32]。所以，在應(yīng)激情況下，自噬對于促進(jìn)細(xì)胞存活至關(guān)重要[33]。自噬通過抑制缺氧時細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，從而促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的存活，內(nèi)皮祖細(xì)胞的正常增殖和分化對缺血部位血管生成至關(guān)重要。另外自噬可與機(jī)體的免疫相關(guān)信號通路相互作用調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)介質(zhì)的分泌以控制機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)[34,35]，并且部分調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的介質(zhì)如I-κBα直接通過自噬溶酶體途徑進(jìn)行降解[36]，這說明自噬和炎癥反應(yīng)間具有密切聯(lián)系，但自噬影響炎癥的具體機(jī)制目前尚不清楚。盡管自噬的主要作用是保護(hù)細(xì)胞，但自噬過度會對細(xì)胞產(chǎn)生不利影響[37,38]。

除了以上幾大因素外，繼發(fā)性損傷中還有電解質(zhì)紊亂、自由基形成、細(xì)胞凋亡等重要因素參與其中[39,40]，這些因子相互作用，共同導(dǎo)致脊髓嚴(yán)重的病變。脊髓損傷發(fā)生后，如果不給予積極治療，高血壓、糖尿病、肥胖和骨質(zhì)疏松[41]等并發(fā)癥發(fā)生率增高，患者生活質(zhì)量明顯下降。

2 缺氧及其影響

缺氧不僅是血管疾病的結(jié)果，而且可以反作用于血管促成多種血管病理狀態(tài)的形成，包括動脈粥樣硬化、主動脈瘤、肺動脈狹窄和慢性靜脈疾病[42]等。有研究發(fā)現(xiàn)缺氧在脊髓損傷部位是存在的，并且呈不均勻分布，這可能是由脊髓損傷后血管破裂導(dǎo)致受損部位缺血、缺氧發(fā)生[43]。近幾年，有結(jié)果表明，吸入低濃度的氧氣成為一種治療脊髓損傷安全和行之有效的方式，它可以調(diào)節(jié)殘存神經(jīng)元神經(jīng)可塑性促進(jìn)脊髓損傷后運(yùn)動功能恢復(fù)，但是，如果對氧氣濃度和吸入低氧的時間把控不佳的話，將會導(dǎo)致機(jī)體多系統(tǒng)嚴(yán)重的病理損害[44,45]。

2.1 HIF-1

低氧調(diào)節(jié)脊髓損傷后神經(jīng)可塑性過程中產(chǎn)生的最重要的因子是HIF-1，其表達(dá)量在缺氧后明顯升高。HIF-1是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在眾多的轉(zhuǎn)錄因子超家族中對維持細(xì)胞氧穩(wěn)態(tài)具有重要作用。HIF-1是由受氧濃度變化調(diào)節(jié)表達(dá)的1α和在機(jī)體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)的1β組成的二聚體[46]，前者是發(fā)揮功能的主要部分，后者起結(jié)構(gòu)支持作用。HIFα有三種亞單位，即HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α。HIF-1α在所有有核細(xì)胞中均有表達(dá)，HIF-2α的表達(dá)局限于特定的細(xì)胞類型，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎間質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞[47]。已經(jīng)有研究表明，在受損的運(yùn)動神經(jīng)元中，HIF-1α的表達(dá)明顯增多，而HIF-2α的表達(dá)量仍在正常未受損的范圍內(nèi)[48]，這也與它們的組織及細(xì)胞表達(dá)差異相吻合。盡管二者的表達(dá)有組織/細(xì)胞特異性，但可以肯定的是二者均是受氧濃度調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子。對于HIF-3α的認(rèn)識還不十分清楚，目前已知的是HIF-3α的基因表達(dá)產(chǎn)物主要作為HIF-1α和HIF-2α活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子和靶基因的轉(zhuǎn)錄激活劑，可以減弱機(jī)體適應(yīng)缺氧的能力[49,50]。

2.2 HIF-1α在不同氧濃度下的改變

HIF-1α的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性均會受到氧依賴性羥基的負(fù)性調(diào)節(jié)。在常氧條件下，HIF-1α亞基被活化的脯氨酸羥化酶羥基化[51]。HIF-1α脯氨酸殘基的羥基化對于HIF-1α與腫瘤抑制因子(VonHipple-lindauDisease，vHL)的結(jié)合至關(guān)重要，因為vHL與elongin C相互作用后會促進(jìn)泛素化酶復(fù)合體的形成，進(jìn)而促進(jìn)HIF-1α的泛素化改變和蛋白酶體降解[52]。pVHL是E3泛素連接酶的底物識別亞單位，當(dāng)有氧存在時，可以引導(dǎo)HIF-1α亞單位進(jìn)行蛋白酶體降解[53]。

而在缺氧條件下，HIF-1α的脯氨酸殘基不被羥基化，不與pVHL結(jié)合，而與HIF-1β結(jié)合[52]，形成二聚體后轉(zhuǎn)移向細(xì)胞核內(nèi)與機(jī)體內(nèi)適應(yīng)缺氧有關(guān)基因的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(Vascular endothelial cell growth factor，VEGF)和血小板源性生長因子、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等表達(dá)增多進(jìn)而促進(jìn)血管生成和無氧代謝[54]。pVHL與HIF-1α的相互作用是氧依賴的，因為HIF-1α必須由氧敏感的脯氨酰羥化酶家族成員在兩個保守的脯氨酰殘基上進(jìn)行脯氨酰羥基化，才能與pVHL結(jié)合[55]。有證據(jù)表明，當(dāng)脯氨酸羥化酶的表達(dá)被抑制時，HIF-1α的表達(dá)量會明顯增多[56]。二甲基草甘氨酸是脯氨酸羥化酶的有效抑制劑，當(dāng)給予脊髓損傷患者一定劑量的二甲基草甘氨酸后，其通過抑制脯氨酸羥化酶表達(dá)，激活HIF-1α表達(dá)，產(chǎn)生一系列下游因子以抵抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、抗凋亡等改善脊髓損傷[57]。

HIF-1α除了受到脯氨酰羥基化作用外，還通過一種重要的缺氧誘導(dǎo)因子抑制性因子而使天冬酰胺殘基羥基化[58]。在缺氧條件下，天冬酰胺基羥基化通過阻斷反式激活結(jié)構(gòu)域與輔活化因子p300 的相互作用，從而負(fù)向調(diào)節(jié)HIF-1α的反式激活活性，此時，脯氨酸羥化酶的氧依賴性羥基化活性被抑制[59]。這使HIF-1α免于降解破壞，在細(xì)胞核中與HIF-1β聚合形成二聚體，并與其靶基因的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，激活其下游因子發(fā)揮作用[60]。

2.3 HIF-1的靶基因產(chǎn)物

2.3.1 VEGF血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(Vascular Endothelial Cell Growth Factor, VEGF)是一種與血管生成密切相關(guān)的蛋白質(zhì)，它與VEGFR結(jié)合發(fā)揮作用，其受體主要包括VEGFR1和VEGFR2VEGFR3三種[61,62]。VEGFR-1和VEGFR-2主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。VEGFR-3在血管內(nèi)皮和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。VEGF可以促進(jìn)損傷部位血管生成和神經(jīng)再生以改善局部損傷缺血微環(huán)境而作為治療脊髓損傷的重要基因，Yun,Y.等發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下，VEGF表達(dá)量比對照組明顯增多[63]，這成為該基因治療脊髓損傷的基礎(chǔ)。并且VEGF可以保護(hù)運(yùn)動神經(jīng)元免于自由基、缺氧/低血糖、谷氨酸興奮性毒性[64,65]及細(xì)胞凋亡等因素帶來的不利影響。VEGF在起保護(hù)作用時部分是通過激活自噬和抑制炎癥反應(yīng)實現(xiàn)的[66]，有研究發(fā)現(xiàn)，給脊髓損傷實驗組小鼠給予外源性VEGF后，與自噬相關(guān)的指標(biāo)—Beclin1 and LC3B—明顯升高，而與炎癥反應(yīng)相關(guān)的因子，如IL-1β、 TNF-α and IL-10[67]則明顯下降。所以，在缺氧時HIF-1α通過激活VEGF促進(jìn)損傷部位血管生成及減少軸突相關(guān)蛋白降解且促進(jìn)軸突再生[68]以發(fā)揮其保護(hù)作用。

2.3.2 GLUT葡萄糖是機(jī)體能量供應(yīng)的主要來源物質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對能量缺乏的耐受力最差，因為其不能進(jìn)行無氧糖酵解，其能量供應(yīng)主要來自葡萄糖有氧氧化，所以在缺氧的情況下，機(jī)體內(nèi)葡萄糖進(jìn)行糖酵解，進(jìn)入三羧酸循環(huán)的葡萄糖減少，導(dǎo)致體內(nèi)各種代謝尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂，繼而發(fā)生明顯的功能紊亂，所以糾正缺氧時的糖代謝也是治療脊髓損傷患者的重要步驟。能量缺乏會導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡比率增加，這可能與抗凋亡的元素在能量缺乏時功能障礙有關(guān)[69]。所以，對于能量代謝的研究就顯得尤為重要。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體在能量產(chǎn)生方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用，在哺乳動物中，目前發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體亞基共有14種，其中，GLUT1和GLUT3是中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝中最重要的2種[70]，前者的功能主要使葡萄糖通過血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腦組織[71]，而后者主要使葡萄糖通過神經(jīng)元細(xì)胞膜[72]，二者相輔相成，共同維持神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)能量代謝的穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能被抑制時，神經(jīng)系統(tǒng)則表現(xiàn)出明顯的功能紊亂和神經(jīng)元異常死亡[73]，當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷時，GLUT1和GLUT3表達(dá)明顯增多，這說明機(jī)體內(nèi)存在調(diào)節(jié)GLUT的因子。在缺氧情況下，HIF-1增多，繼之GLUT3表達(dá)量明顯升高，說明GLUT1和GLUT3可能是HIF-1的下游因子[69]。目前可以肯定的是HIF-1可以通過PI3K/Akt/mTOR途徑誘導(dǎo)GLUT表達(dá)增多[74]，以滿足中樞神經(jīng)系統(tǒng)需要的能量供應(yīng)及維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的相對完整，這對于改善脊髓損傷患者的能量代謝至關(guān)重要。

2.3.3 EPO促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin, EPO)是紅細(xì)胞生成所必需的，它在胚胎期和胎兒期主要在肝臟生成，成年后主要在腎臟產(chǎn)生[75]。EPO主要受到局部組織氧合狀況的調(diào)節(jié)，當(dāng)組織氧合差時，HIF刺激EPO生成增多，釋放入血，血液循環(huán)中的EPO隨后與骨髓紅系祖細(xì)胞上的EPO受體結(jié)合，促進(jìn)紅細(xì)胞生成增多，組織氧合得到改善；反之，則使紅細(xì)胞生成減少，整個調(diào)節(jié)過程是經(jīng)典的負(fù)反饋回路調(diào)節(jié)[76]。但如果EPO調(diào)節(jié)的紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)不能維持在生理水平，則可能會導(dǎo)致相應(yīng)疾病的發(fā)生，如貧血或紅細(xì)胞增多癥，也會給機(jī)體帶來不利影響[77]。EPO的調(diào)節(jié)幾乎完全依賴HIF在mRNA水平上的調(diào)節(jié)，與HIF的含量密切相關(guān)[78]。EPOEPOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不僅具有促進(jìn)紅細(xì)胞生成的作用，而且與細(xì)胞保護(hù)作用相關(guān)[79];1)抗凋亡：其抗凋亡是通過抑制神經(jīng)元中活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3實現(xiàn)的[80]，有活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3是一種半胱氨酸蛋白酶,它在參與凋亡的級聯(lián)反應(yīng)中起重要作用[81]；2)抗氧化：EPO還可以通過激活活性氧中和酶(包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶等)來增強(qiáng)抗氧化能力[82]；3)抗炎癥反應(yīng)：其抗炎癥反應(yīng)主要通過降低環(huán)氧合酶2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶生成起作用，另外其抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化及抑制自噬激活也具有部分抗炎癥反應(yīng)作用[83,84]。

VEGF、GLUT和EPO在受到HIF-1的激活后分別在促進(jìn)血管生成改善血運(yùn)、改善糖代謝和促進(jìn)氧合三個方面起到了保護(hù)脊髓的作用，同時可以對抗繼發(fā)性脊髓損傷的相應(yīng)過程如炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及凋亡等發(fā)揮正性調(diào)節(jié)作用。因此，在脊髓損傷后使用HIF-1激動劑可能是對抗損傷、改善預(yù)后的一種重要途徑。

3 小結(jié)

目前，HIF-1因為其有效的誘導(dǎo)下游基因表達(dá)的特點已成為治療脊髓損傷的重要靶點，且日益成熟的神經(jīng)干細(xì)胞移植技術(shù)也為治療脊髓損傷帶來了曙光，將HIF-1基因轉(zhuǎn)染的神經(jīng)干細(xì)胞植入患者體內(nèi)儼然成為未來治療該病的重要方向。脊髓損傷尤其是繼發(fā)性損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，各種因素交互作用，互不分割，在脊髓損傷發(fā)生后成為共同決定其疾病狀態(tài)的關(guān)鍵因素，所以對于其發(fā)病機(jī)制，還需要進(jìn)一步深入的研究，以期為神經(jīng)干細(xì)胞移植提供利于生長的微環(huán)境，繼而提高干細(xì)胞移植成功率，減少并發(fā)癥的發(fā)生及改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量。

4 研究展望

近年來，低氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的HIF-1在促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)中的作用逐漸得到廣泛關(guān)注和認(rèn)同，HIF-1對于脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要價值。但相關(guān)研究暫時還不能完全解釋其神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制，且脊髓損傷機(jī)制復(fù)雜。所以，還需要大量實驗研究從相關(guān)通路切入，為脊髓損傷的臨床治療帶來有力的證據(jù)支持。