李保銀，萬大國

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

0 引言

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)梗死相關動脈(infarct-related artery，IRA)自發(fā)再通是指未接受溶栓等治療的情況下，在STEMI發(fā)生后行冠狀動脈造影時發(fā)現(xiàn)，IRA前向血流達心肌梗死溶栓臨床試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級2～3級的現(xiàn)象，即定義為IRA的自發(fā)再通 (spontaneous reperfusion，SR)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者IRA自發(fā)再通發(fā)生率占心肌梗死患者的10%～30%，這部分患者的左心室功能及生存預后一般比非自發(fā)再通患者較好[2]。現(xiàn)在認為，IRA自發(fā)再通的可能機制有：(1)血栓自溶，STEMI發(fā)生后，凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)開始激活，當纖溶系統(tǒng)亢進時，血栓就會易溶解；(2)冠脈痙攣，STEMI的發(fā)生可有冠狀動脈痙攣引起，冠脈恢復后血管重新開通。另外炎癥反應、內皮功能、氧化應激等其他因素也影響了IRA自發(fā)再通[3,4]。早期識別STEMI患者梗死相關動脈自發(fā)再通對指導下一步治療及判斷臨床預后意義重大。本文就近幾年發(fā)現(xiàn)的對STEMI相關梗死動脈自發(fā)再通有預測價值的血清學指標研究作一綜述，用于指導臨床工作。

1 炎癥相關因子

炎性反應在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，有研究表明C反應蛋白、中心粒細胞、降鈣素原等炎癥因子均與STEMI相關梗死動脈自發(fā)再通有關[5]。C反應蛋白是由肝臟合成的一種非特異性炎性標志物，其本身直接參與了炎癥與動脈粥樣硬化的發(fā)生有關[6]，既往有研究表明，C反應蛋白水平與AMI發(fā)生率密切相關[7]，主要原因是由于大量壞死心肌刺激產(chǎn)生炎性反應，心肌梗死越嚴重，其炎性反應就會越劇烈，而且CRP能夠進一步激活補體，導致炎性反應，從而增加心肌梗死范圍。中心粒細胞是臨床上最常見最簡單的炎癥因子，在動脈粥樣硬化過程中起著重要作用，通常在動脈粥樣斑塊糜爛或破裂時，會出現(xiàn)大量中性粒細胞聚集，不僅產(chǎn)生氧自由基，造成血管內皮功能的損傷，而且會聚集阻塞微血管，激活血小板，進一步加重血管的損傷及阻塞情況[6]；淋巴細胞減少可導致動脈斑塊壓力增加，進一步加重斑塊脂質壞死核心變厚增大，增加斑塊纖維帽的脆性，糜爛及破裂風險升高[8]。

C反應蛋白/白蛋白比值(CAR)：是一種C反應蛋白/白蛋白的比值，比單獨使用C反應蛋白、白蛋白更加靈敏[9]。在炎癥狀態(tài)下，血小板數(shù)量會增多，血液變得粘稠，導致C反應蛋白、纖維蛋白原合成增加，同時促使中心粒細胞與內皮細胞產(chǎn)生更多的炎癥因子，進一步增強炎癥反應，加重粥樣斑塊發(fā)生發(fā)展；研究表明，心血管疾病發(fā)病率和死亡率與白蛋白的低水平相關[10]，其機制主要通過減弱纖溶系統(tǒng)、抗血小板的聚集，破壞血管內皮功能，增加炎癥反應，導致動脈粥樣硬化。近年來有研究證實，CAR可預測IRA自發(fā)再通的ROC曲線下面積為0.768〔95%CI(0.705，0.832)〕，預測臨界值為11.99，預測臨界值對應的靈敏度為67.9%，特異度為79.1%，提示CAR與STEMI患者IRA自發(fā)再通的相關[11]。

血小板/淋巴細胞比值(PLR)：血小板是成熟的巨噬細胞胞漿解脫落下來的小塊胞質，對機體的止血功能起重要作用。血小板體積增加可改變血液黏度并促進炎癥反應，且血小板計數(shù)與AMI患者的全因死亡率有關[12]。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應在冠心病發(fā)生發(fā)展中，淋巴細胞和單核細胞在心血管疾病風險有著具有更大預測價值，并在動脈粥樣硬化斑塊的形成、斑塊糜爛破裂及血栓形成的過程中可見淋巴細胞的凋亡[13]，另外氧化應激和炎癥反應參與其中，當機體處于應激狀態(tài)時，淋巴細胞減少[14]。Her等[15]認為PLR是STEMI患者主要心血管事件預測的因素之一。國外研究發(fā)現(xiàn)PLR(比值比[OR]：0.987；95%置信區(qū)間[CI]：0.978-0.995，P=.002)是STEMI患者IRA自發(fā)再通的獨立預測因素[16]。同時國內相關研究再次證實PLR在STEMI患者IRA自發(fā)再通的預測價值[17]。

中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)：是一個重要的炎性標志物，心肌梗死時，白細胞、中心粒細胞處于活化狀態(tài)，中心粒細胞升高，而淋巴細胞下降，其機制是心肌梗死時機體處于應激狀態(tài)，皮質醇激素和兒茶酚胺釋放增加，引起骨髓抑制，抑制淋巴細胞增殖，增加淋巴細胞凋亡。國外研究表明，在AMI患者中NLR顯著升高，是冠狀動脈移植術、PCI治療患者不良預后的最強預測因子，是AMI患者1年心血事件死亡風險的預測因子[18]。國內外多項研究，NLR與STEMI患者IRA自發(fā)再通具有相關性，但預測價值較弱[11,13,19]。

單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(MHR)：單核細胞/巨噬細胞不僅能清除壞死的心肌細胞，還能介導炎癥反應及心肌細胞重構。在冠狀動脈粥樣硬化過程中，單核細胞在趨化因子作用下黏附至損傷的血管內皮表面，分化為巨噬細胞并吞噬低密度脂蛋白膽固醇形成泡沫細胞，導致動脈粥樣斑塊產(chǎn)生，而且可以分泌金屬基質蛋白，產(chǎn)生細胞因子、生長因子，并且可以促進新生血管生成、易損斑塊形成，從而促進炎癥和氧化應激[20]。而高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 與冠心病的發(fā)生成負相關，主要是通過促進膽固醇的逆向轉運、抗炎及抗氧化作用來發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。研究表明，MHR與STEMI患者Selvester QRS評分及TIMI風險評分相關[21,22]。國外一項薈萃分析，MHR是STEMI患者PCI術后的主要不良心血管事件及死亡率的預測指標[23]。近年來，國內研究發(fā)現(xiàn)MHR是預測STEMI患者IRA發(fā)生自發(fā)再通的獨立危險因子，預測IRA自發(fā)再通的ROC曲線下面積為0.821(95%CI=0.7540.887)；界點是18.23，此時敏感度為83.7%，特異度為67.0%，可用于臨床上對早期發(fā)生自發(fā)再通的患者進行預估[24]。

降鈣素原(PCT)：是由甲狀腺C細胞產(chǎn)生的無活性降鈣素前肽物質，其生成過程受細菌毒素及炎癥細胞因子的調節(jié)，是反應機體炎癥因子的重要指標。研究表明，PCT與NSTEMI患者冠狀動脈嚴重程度有關[25]。國內外研究均發(fā)現(xiàn)，當PCT為0.085μg/L時，此時敏感度較高，達到0.844，當PCT≤0.085μg/L時，冠脈自通率有增高趨勢，可以作為STEMI患者生自發(fā)再通的指標[26,27]，其機制可能為炎癥反應損傷血管內皮細胞，造成內皮功能障礙，減弱內皮細胞抗血栓的功能，減弱纖溶系統(tǒng)活性，進而影響冠脈自發(fā)再通，而且還可以促進血小板聚集，降低抗血小板藥物的敏感性，阻礙梗死動脈自發(fā)再通。

2 纖溶相關因子

D-二聚體(D-Dimer)/纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)：是纖維蛋白單體經(jīng)活化后，經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，其水平升高提示體內存在血栓形成和繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進。D-Dimer、FDP水平升高，提示機體內有血栓形成，表明體內存在纖維蛋白被降解。目前認為STEMI主要發(fā)病機制為冠脈不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)血栓形成阻塞冠狀動脈血管，導致心肌細胞持續(xù)性缺氧壞死，因此IRA自發(fā)再通過程可能需經(jīng)歷血栓溶解過程[28]。在STEMI患者溶栓過程中，D-Dimer常被用于監(jiān)測溶栓效果，溶栓后短期D-Dimer水平升高，之后快速下降，提示溶栓有效，且降低至正常水平被看作是溶栓治療停止指征，而D-Dimer在溶栓后持續(xù)升高，常提示溶栓藥物劑量不足[29,30]。最近研究發(fā)現(xiàn)[31]低D-Dimer、FDP水平是梗死動脈自發(fā)再通保護因素且D-Dimer預測梗死動脈自發(fā)再通優(yōu)于FDP。

纖維蛋白原/白蛋白(FAR)：纖維蛋白原、白蛋白均由肝臟產(chǎn)生。正常生理情況下，機體凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡，共同影響血栓的形成或溶解。在STEMI過程中，纖維蛋白原在凝血酶的作用下活化成纖維蛋白，參與內源性凝血過程，而較低的白蛋白促進纖維蛋白溶解。此外，環(huán)前列腺素(PGI2)的生物利用度依賴于血清白蛋白水平，低白蛋白可能有抗血小板聚集作用[32]。研究表明，纖維蛋白原在冠心病發(fā)展過程中起重要作用[33]，且青少年STEMI發(fā)生與纖維蛋白原有關[34]。Kurtul等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白與ACS患者SYNTAX評分及住院期間不良事件發(fā)生率有關。國外研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者FAR與冠狀動脈SYNTAX評分呈正相關，為冠狀動脈嚴重程度的獨立預測因素[35]。Zhao等[36]研究發(fā)現(xiàn)FAR與急性 STEMI 患者梗死相關動脈自發(fā)再通呈獨立負關聯(lián)且FAR 預測急性 STEMI 患者梗死相關動脈自發(fā)再通的曲線下面積為0.807 (95%CI 0.630～0.758，)診斷臨界值為 9.26，敏感度為76.9%，特異度為75.9%，是一種較好預測指標。

3 ABO血型

ABO血型與冠心病有關，且A型和非O型血都是冠心病的危險因素[37]；研究表明，ABO血型與AMI發(fā)生風險有關，非O型較之O型血STEMI患者的梗死范圍更大[38]。Lin等[39]研究發(fā)現(xiàn)O型血是STEMI患者自發(fā)再通的獨立預測因素，A型血則與自發(fā)再通的發(fā)生呈獨立負相關，其機制可能與體內凝血因子含量不同有關。

4 內皮素-1(ET-1)

是血管內皮細胞合成釋放的一種具有強烈縮血管作用的多肽，在機體缺血、缺氧及缺血再灌注損傷時產(chǎn)生，可促進冠脈痙攣及冠脈內血栓形成。在急性心肌梗死過程中，ET-1通過參與中性粒細胞的聚集和活化以及巨噬細胞和單核細胞釋放細胞因子，降低NO途徑活性及增強了活性氧(ROS)的形成，從而促進炎癥和氧化應激[40]。Gao等[41]研究發(fā)現(xiàn)入院時高血漿ET-1水平獨立地預測STEAMI T2DM患者PCI后無復流。國外研究顯示ET-1可以作為預測STEMI患者IRA自發(fā)再通的新型標志物[42]。

5 血清apelin

是血管緊張素1型受體相關蛋白 (APJ) 的內源性配體。Zhang等[43]研究發(fā)現(xiàn)apelin改善心肌梗死后心功能，其機制通過可增加梗死心肌的血管生成。Liu等[43]研究顯示血清apelin水平可預測STEMI患者PCI術后的主要心血管不良事件。Zhou等[44]研究發(fā)現(xiàn)apelin是STEMI患者發(fā)生自然再通的獨立預測因素，入院Apelin水平＞0.75 ng/mL提示患者自發(fā)再通的概率較高。

6 小結與展望

在臨床工作中，上述所涉及血清學指標都可通過簡單方便的檢測直接或間接得到，易于觀察，雖然對STEMI患者IRA自發(fā)再通的預測價值較弱，但多種血清學指標聯(lián)合可能對診STEMI患者IRA自發(fā)再通診治具有指導作用。在未來，可著重研究這些指標的功能作用及其具體的發(fā)病機制，使其作為潛在的生物標志物及治療靶點，為AMI患者帶來福音。