周盼，張劍

（1.承德醫(yī)學院，河北 承德；2. 保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定）

0 引言

從人類認識到膿毒癥以來，它的定義總共經過三次更新[1-4]，從1991 年ACCP、SCCM 制定的sepsis -1 到2001 年由ACCP、SCCM 聯合ESICM（歐洲危重病醫(yī)學會）發(fā)布的sepsis -2，再到2016 年sepsis -3。膿毒癥定義為針對感染的宿主反應失調引起的致命性器官功能障礙，診斷標準為感染引起的序貫性器官功能衰竭評價(sequential organ failure assessment，SOFA) 評分急性改變≥2 分，即“膿毒癥=感染+ SOFA ≥2”。肝臟的功能多樣且對人體正常生存十分重要，機體內糖、脂肪、蛋白質的代謝的關鍵步驟都發(fā)生在肝細胞的線粒體，還有一部分凝血因子、酶類以及大部分的藥物代謝也是通過肝臟，而膿毒癥會使肝臟功能受損，這是膿毒癥常見的器官損害[5-6]。但是只要我們在實際臨床工作中能早期發(fā)現并及時采取有效的處理措施，那么這會對膿毒癥患者的預后產生積極的影響，可以減少患者的住院時間，降低醫(yī)療花費，提高患者生存率以及生活質量。

1 資料和方法

1.1 病例資料

選取2017 年10 月至2020 年1 月之間于保定市第一中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科住院的符合膿毒癥最新診斷標準Sepsis -3的224 例膿毒癥患者的臨床資料。納入標準：1）收治在保定市第一中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科，診斷標準符合Sepsis -3：即“膿毒癥=感染 + SOFA ≥2”；2）住院時間≥ 48h；3）年齡≥18歲；4）病歷資料完整。排除標準：1)ICU 住院時間＜48h ；2)有急性或慢性肝臟基礎疾?。ǜ窝住⒏斡不?、肝癌等），或者肝移植患者,本次發(fā)病為急性發(fā)作；3）有膽道系統(tǒng)疾病病史，或梗阻性黃疸； 4)年齡＜18 歲；5)各種原因不能配合完成研究的患者；6)病歷資料不完整的患者。

1.2 研究方法

本研究采用的肝損傷診斷標準為符合以下四條中的任意 一 條[1]：（1）TBIL ≥51.3μmol/l；（2）AST ≥41U/L；（3）ALT ≥41U/L；（4）GGT ≥51U/L。

根據患者是否符合上述肝損傷的診斷標準以及根據患者28 天的生存情況，將膿毒癥患者進行分組。收集患者入院后的基本情況包括：年齡、性別、主要診斷、既往史(高血壓、糖尿病、冠心病、COPD、腦血管疾病等)、有無腹腔感染、此次住院有無手術治療、BMI 指數。臨床監(jiān)測指標:APACHEII評分及SOFA 評分包含的所有指標。肝損傷評價指標包括：TBIL（血清總膽紅素）、AST（天冬氨酸轉移酶）、ALT（丙氨酸轉移酶）、GGT（谷氨酰轉肽酶），上述化驗結果均記錄入院以后的最差值。所有數據均運用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件分析。

1.3 統(tǒng)計學分析

數據分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計數資料用（n/%）表示，并且采用χ2檢驗。先采用單因素分析法篩選出相關危險因素，再將有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)的危險因素納入多因素logistic 回歸分析，以P＜0.05 為有統(tǒng)計學差異，篩選出其發(fā)病的獨立危險因素。

2 結果

2.1 基本情況

224 例膿毒癥患者的年齡范圍在18-92 歲，平均年齡65.9 歲，其中有82 例膿毒癥患者出現肝損傷, 發(fā)病率為36.6%。詳細情況見表1。

表1 患者基本資料以及單因素檢驗結果

續(xù)表1

2.2 膿毒癥肝損傷患者的相關危險因素分析

年齡、性別、是否合并膿毒性休克、是否有低蛋白血癥、本次住院期間有無手術治療、是否合并糖尿病、是否肥胖、主要營養(yǎng)方式是否為腸內營養(yǎng)，之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05);而吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、慢性阻塞性肺疾病、腦血管疾病、有無腹腔感染等無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳細見表1。

多因素logistic 回歸分析提示：年齡≥60 歲、性別為男性、合并膿毒性休克，是膿毒癥合并肝損傷的獨立危險因素。詳細見表2。

表2 多因素logistic 回歸結果

2.3 膿毒癥肝損傷組與非肝損傷組患者的預后分析

本研究共收集膿毒癥患者224 例，出現MODS 患者88例，其中在82 例發(fā)生膿毒癥肝損傷患者中，并發(fā)MODS 的患者45 例（54.88%），非肝損傷組患者并發(fā)MODS 的患者43 例（30.28%），兩者之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。膿毒癥肝損傷組患者死亡29 例（35.37%），非肝損傷組死亡25例（11.97%），有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，即一旦膿毒癥患者出現肝損傷，那么患者MODS 的發(fā)病率以及死亡率明顯升高，提示患者預后不良。

3 討論

3.1 膿毒癥肝損傷的發(fā)病率與死亡率

由于目前國際社會上對于膿毒癥肝損傷沒有統(tǒng)一的定義及診斷標準，然而它又是成人重癥監(jiān)護病房中不可忽視的嚴重并發(fā)癥[7-8]，所以對于膿毒癥肝損傷，不同的學者之間都有著自己的理解和認識，且差異較大。美國有一項研究發(fā)現在ICU 住院的2638 名膿毒癥患者中，有547 名患者出現肝損傷，發(fā)病率為20.74%，而這些患者中28 天內有204 名患者死亡，死亡率為37.29%[9]。此研究采用的肝損傷定義為符合以下三條中的兩條：（1）TBIL＞34μmol/l；（2）血清轉氨酶高于正常值上限的2 倍；（3）PT 高于參考值上限的1.5 倍或者國際標準化比值（INR）高于1.5[10]。這項研究所得出的發(fā)病率是現有的研究中所得出膿毒癥肝損傷發(fā)病率最低的一項。而澳大利亞的一項回顧性研究發(fā)現在669 例膿毒癥患者中有233 例患者出現膿毒癥相關肝功能損傷，發(fā)病率為34.7%，膿毒癥肝功能損傷患者死亡率為40.1%，死亡率明顯高于非肝功能損傷患者的16.3%[11]。而本次研究所采用的肝功能損傷的為符合以下四條中的一條：（1）TBIL ≥51.3μmol/l；（2）AST ≥41U/L；（3）ALT ≥41U/L；（4）GGT ≥51U[12]。國 內也有學者采用此種肝損傷的診斷標準[13]，分析膿毒癥肝損傷患者的臨床特點以及預后。在這項回顧性分析中，納入符合膿毒癥-2 診斷標準的320 例膿毒癥患者中，膿毒癥肝損傷的發(fā)病率為34.69%。而在我國學者姜麗靜所研究的關于膿毒癥急性肝功能障礙的回顧性分析中，入組的395 例膿毒癥患者出現急性肝功能障礙者有85 例，發(fā)病率為21.5%，病死率為38.8%[14]。而此項研究所采用的的肝功能不全的診斷標準為Marshall 標準（1995）[15]：血清總膽紅素＞34μmol/l、轉氨酶＞2 倍正常值上限或出現肝性腦病。而最近的關于膿毒癥肝損傷的回顧性研究，在入組的223 例腹腔感染導致的膿毒癥患者中肝損傷發(fā)病率為42.5%，死亡率27.63[16]；還有研究者采用與前者相同的肝損傷的診斷標準發(fā)現176 例膿毒癥患者中存在肝損傷患者61 例，發(fā)病率為34.7%[17]。而此兩項研究采用的肝損傷的診斷標準為[18-20]：ALT 或TB 升高至正常值上限2 倍以上; 或AST、ALP 和TBIL 其中至少有一項升高至正常值上限2 倍以上[19-20]。而至今為止得出的膿毒癥肝損傷發(fā)病率最高的一項研究來自國內，采用的膿毒癥肝損傷的診斷標準為[21]：膿毒癥肝損傷患者符合住ICU 期間血清總膽紅素(TBIL)＞34.1umol/L 和(或)血清谷氨酸氨基轉移酶(ALT)＞80U/L。采用此診斷標準得出146 例膿毒癥患者中，肝損傷患者68 例，發(fā)病率為46.58%[22]。從不同研究者所采用的不同的診斷標準來看，肝損傷的診斷標準不同發(fā)病率也有所不同，發(fā)病率約在20.0%-47.0%之間，差異較大。

3.2 年齡及性別

本研究提示年齡≥60 歲是膿毒癥患者肝損傷發(fā)病的獨立危險因素。國內外也有多個研究均表明年齡因素是膿毒癥患者并發(fā)嚴重合并癥以及死亡率上升的獨立危險因素，其中包括膿毒癥相關腎損傷、肝損傷、心功能衰竭以及MODS，本研究也充分驗證了這一觀點[23]。這可能是由于隨著患者的年齡的增長，在機體逐漸衰老過程中可能會患有一種或多種基礎疾病。并且于此同時機體的各項功能都有所減退，包括免疫功能、消化吸收功能、合成與代謝功能、排泄功能、對機體內環(huán)境變化的自身調節(jié)功能等等[24]。然而膿毒癥這種疾病對于患者機體就是一個巨大的負擔，機體能量的消耗遠遠高于人體正常狀態(tài)。而肝臟功能與機體免疫、分解代謝、合成分泌息息相關，由此可能造成患者出現肝損傷[7,12]。國內外有一些研究表明男性患者更容易出現膿毒癥肝損傷，性別是膿毒癥患者出現肝損傷的獨立危險因素，本次研究也符合這個結論[13-14,25-26]。然而對于為何男性膿毒癥患者更容易合并肝損傷，其發(fā)病機制及原理有很多種猜想和假設，但是都沒有得到有效的證實，所以關于性別這一危險因素還需要我們進行更進一步的研究。

3.3 肥胖

本研究提示肥胖為膿毒癥肝損傷的危險因素。英國的一項關于重癥病人的回顧性研究發(fā)現，在ICU 中有肥胖的重癥患者的生存率明顯低于非肥胖患者[27]。國內也有學者對此進行研究，李志強等關于肥胖對ICU 機械通氣患者住院死亡的影響研究，表明肥胖是ICU 患者死亡的獨立危險因素，可以造成患者醫(yī)療花費增加、住院時間延長、壓瘡發(fā)生率抬高、機械通氣時間＞21 天的幾率大大增加[28]。造成肝損傷的原因可能是由于肥胖的膿毒癥患者，合并基礎性疾病的概率較大，很多肥胖患者還患有高脂血癥、脂肪肝等可以影響患者肝功能的疾病，可能其自身的肝臟功能之前就處于亞臨床肝損傷狀態(tài)[29]。當患者患有膿毒癥時，由于疾病本身對于肝臟正常功能的需求的增加，從而極易導致患者出現臨床可見的肝損傷。

3.4 近期手術治療

被研究提示粗糙住院有手術治療是肝損傷發(fā)病的危險因素，這可能是因為在患者進行手術治療后機體會分泌大量的炎性因子進行免疫反應以抵御外界的各種感染，以及手術本身對于人體就是一種創(chuàng)傷，免疫力會有所降低[30]。由感染源以及機體自身產生的大量的炎性因子可以損害肝臟的庫普弗細胞以及使機體過度免疫；而手術又造成患者免疫力降低，兩者綜合作用，使患者體內免疫失衡，從而出現肝功能損傷[31-33]。

3.5 主要營養(yǎng)方式

本研究提示患者主要營養(yǎng)方式為非腸內營養(yǎng)是膿毒癥患者合并肝損傷的危險因素。其造成肝損傷發(fā)病的原因可能是[31-32]：正常情況下人體內大多數的細菌和內毒素都存在于腸道中，這些細菌和內毒素不進入血液循環(huán)，可以通過糞便排出體內，使之不對人體產生不利的影響。而在發(fā)生膿毒癥時，如果患者的營養(yǎng)方式為非腸內營養(yǎng)[34-35]，那么胃腸道就會空置，腸肝循環(huán)也不能正常進行，從而使腸道內免疫屏障被打破，菌群可以透過免疫屏障進入人體血液循環(huán)，并且內毒素產量激增，超出機體自身代償量，而當大量細菌與內毒素入血，通過血液循環(huán)進入肝臟，這就超出了肝臟有限的處理范圍，造成了肝損傷。

3.6 糖尿病

研究發(fā)現糖尿病是膿毒癥肝損傷發(fā)病的危險因素。并且國內外大多數研究也驗證了這個觀點[14,36]。這可能是因為以下幾點[37-38]：糖尿病患者血液中糖含量較主持人升高，是良好的微生物培養(yǎng)基，有利于細菌的繁殖和生長。當膿毒癥患者合并糖尿病，細菌不容易被機體以及抗生素有效殺滅，隨之而來的是細菌的大量繁殖以及內毒素的大量產生，超出肝臟的處理能力，造成肝損傷；長期的糖尿病患者會有微血管的損害，使機體出現微循環(huán)障礙，造成組織缺血缺氧，也會造成肝臟功能損傷。

3.7 膿毒性休克

膿毒性休克定義為[1]：在膿毒癥的基礎上,出現持續(xù)性低血壓,在充分容量復蘇后仍需血管活性藥來維持平均動脈壓(meanarterialpressure,MAP) ≥65mmHg(1mmHg=0.133kPa)以及血乳酸濃度＞2mmol/L。膿毒性休克出現肝損傷的原因可能是由于患者機體血流動力學的嚴重不穩(wěn)定而產生的一系列后續(xù)影響。正常情況下肝臟的血流量約占心排出量的25%左右[31-32,35,39-40]。當膿毒癥患者出現膿毒性休克，說明患者體內的血流動力學紊亂已經超出機體自身調節(jié)的能力，有效循環(huán)血容量絕對不足。此時患者體內的自身調節(jié)系統(tǒng)啟動使血流重新分布，皮膚、肝臟、腎臟、胃腸道等器官的血流量大量減少。一旦肝臟血流大量減少[41]，就會使肝臟微血管收縮造成肝臟微循環(huán)障礙，肝臟就處于一個缺血缺氧的狀態(tài)，此時產能物質在肝臟分解代謝的不完全會產生大量的氧自由基，而氧自由基進一步與膜上脂肪相結合后使脂質過氧化。大量氧自由基的產生和不可逆脂質過氧化的發(fā)生嚴重損害線粒體以及細胞膜結構的完整性[33]，造成肝細胞損傷使肝功能受損。

3.8 腹腔感染

本研究結果顯示腹腔感染對膿毒癥肝損傷的發(fā)病率以及患者預后無明顯相關性。然而國內的吳英林學者的一項回顧性研究中發(fā)現，原發(fā)感染灶為腹腔感染的的膿毒癥患者出現肝損傷以及膿毒性休克的幾率明顯高于其他原發(fā)感染部位，有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，結論為腹腔感染為膿毒癥肝損傷發(fā)病的獨立危險因素，嚴重影響患者預后[42]。以上研究結果可能與不同的研究者所采用的不同的肝損傷的診斷標準、不同的醫(yī)院特色專業(yè)、不同的年份相關。對此可以在之后的研究中再次探討。

4 結論

膿毒癥肝損傷具有較高的發(fā)病率和死亡率，提示患者預后不良；年齡≥60 歲、性別為男性、此次住院有手術治療、主要營養(yǎng)方式為非腸內營養(yǎng)、合并膿毒性休克，為膿毒癥肝損傷發(fā)病的獨立危險因素。實際臨床工作中我們應該對入住ICU且有合并這些危險因素的患者提高關注程度，及時監(jiān)測或者在必要時采取有效的預防措施，這對于改善膿毒癥患者的預后有很大的意義。