康宇琴

(湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北 武漢)

0 引言

隨著物質(zhì)條件的提升和現(xiàn)代工作生活快節(jié)奏模式的轉(zhuǎn)變，糖尿病和甲狀腺疾病無疑是內(nèi)分泌科最常見的兩大疾病，但隨著甲狀腺疾病患病率的逐年攀升，甲亢患者開始占據(jù)內(nèi)分泌門診的部分病源，且由于甲亢治療病程長，易復(fù)發(fā)，其用藥選擇也成為臨床醫(yī)生思考探究的熱點。目前甲亢的治療以抗甲狀腺藥物為主，但臨床發(fā)現(xiàn)ATD 治療會導(dǎo)致肝功能損傷、粒細(xì)胞缺乏、血管炎、低血糖和致畸等不良反應(yīng)[1]。中醫(yī)藥不僅在治療粒細(xì)胞缺乏及改善肝損害方面有顯著療效，且近年來多項隨機對照研究顯示當(dāng)歸六黃湯能明顯改善諸如甲狀腺腫大、突眼、烘熱多汗等中醫(yī)證候。本文旨在通過對多項研究進(jìn)行Meta 分析，為當(dāng)歸六黃湯治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型國內(nèi)外常用數(shù)據(jù)庫自建庫起至2020 年6 月公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗。

1.1.1 研究對象

納入研究的研究對象年齡、性別、病程不限，且研究中提及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 干預(yù)措施

對照組予以常規(guī)西藥治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸六黃湯，方劑成分、服用次數(shù)、服用劑量、隨訪時間不限。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為：①總有效率；②TSH；③FT3；④FT4；⑤TT3；⑥TT4；⑦中醫(yī)證候積分；⑧不良反應(yīng)。

1.1.4 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確。（2）非臨床研究。（3）無對照組的臨床研究。（4）屬于醫(yī)案報道及經(jīng)驗總結(jié)性論文。（5）數(shù)據(jù)缺少或錯誤。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機檢索CNKI、VIP、CBM、WanFang Data、PubMed等數(shù)據(jù)庫。檢索時限為建庫至2020 年6 月12 日。中文檢索詞由“當(dāng)歸六黃湯”、“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”、“甲亢”組成。以中國知網(wǎng)為例，具體檢索策略如下：

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩名研究員根據(jù)文獻(xiàn)納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文題、摘要、全文篩選文獻(xiàn)，遇分歧者征求第三人意見，將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入研究并提取資料。

1.4 質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane 手冊風(fēng)險評估工具[2]評價納入研究的偏倚風(fēng)險，分別從以下六個方面進(jìn)行質(zhì)量評價：①隨機分組方式；②分配隱藏；③對參與者和實施者的盲法；④結(jié)局資料的完整性；⑤選擇性發(fā)表；⑥其他偏倚。將納入研究分別對6 個條目做出“高風(fēng)險”、“低風(fēng)險”、“不清楚”的評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.4 軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI 表示，連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI 表示。當(dāng)P≥0.01，I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，I2＞50%時采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)124 篇，其中中國知網(wǎng)37 篇，萬方數(shù)據(jù)庫23篇，維普數(shù)據(jù)庫26 篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫38 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)74 篇獲得備選50 篇，閱讀文題和摘要后剔除26 篇，最終閱讀全文24 篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除結(jié)局指標(biāo)缺少文獻(xiàn)5 篇，診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確1 篇，非RCT3 篇，數(shù)據(jù)錯誤2 篇，最終獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共13 篇。

2.2 納入研究基本特征

納入13 項研究[3-15]，合計1254 例患者，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

所納入的13 項研究[3-15]有6 項研究[3,6,7,9,14,15]采用隨機數(shù)字表法，有3 項研究[10,11,13]分別采用按住院床號、按入院順序隨機分組和按用藥方法隨機分組，有4 項研究[4,5,8,12]未詳述隨機分組方法。所有研究對是否采用分配隱藏和使用盲法未做具體描述，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報告完整。見圖1。

2.4 當(dāng)歸六黃湯治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的Meta 分析

2.4.1 總有效率的Meta 分析

共有13 個研究[3-15]報道了兩組用藥后的總有效率。根據(jù)統(tǒng)計學(xué)結(jié)果I2=0%,采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22,95%CI（1.16,1.28），P＜0.00001]，表明加用當(dāng)歸六黃湯治療甲亢療效更佳。具體分析結(jié)果見圖2。

2.4.2 TSH 的Meta 分析

納入文獻(xiàn)中有8 個研究[4,5,7,9-12,15]報道了兩組用藥后的血清促甲狀腺激素（TSH）變化情況，8 項研究間異質(zhì)性較大（I2=98%），采用隨機效應(yīng)模型。與單純西藥組相比，加用當(dāng)歸六黃湯治療后TSH 變化有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=2.98,95%CI（1.51,4.45），P＜0.0001]。見圖3。

2.4.3 FT3、FT4 的Meta 分析

納入文獻(xiàn)中有12 個研究[3-11,13-15]報道了兩組用藥后的血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及血清游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）變化情況。異質(zhì)性檢驗I2＞50%，故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果見圖4-5：聯(lián)合用藥治療后FT3、FT4 水平明顯低于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.46,95%CI（-2.12,-0.80），P＜0.0001]，F(xiàn)T4 變化也有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-2.11,95%CI（-2.96，-1.26），P＜0.00001]。

圖1 納入研究質(zhì)量評價

圖2 當(dāng)歸六黃湯治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥臨床總有效率meta 分析森林圖

圖3 TSH 組間比較森林圖

圖4 FT3 組間比較森林圖

圖5 FT4 組間比較森林圖

2.4.4 TT3、TT4 的Meta 分析

納入文獻(xiàn)中共有7 個研究[7-12,15]報道了兩組用藥后的血清總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）及血清總甲狀腺素（TT4）變化情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合試驗組與對照組相比，兩組治療后TT3 變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-2.04,95%CI（-3.03,-1.06），P＜0.0001]，TT4 變化也有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.99,95%CI（-1.65,-0.33），P=0.003]。

2.4.5 中醫(yī)證候積分的Meta 分析

納入文獻(xiàn)中有6 個研究[4,7,8,11,12,15]對試驗組和對照組治療后中醫(yī)證候積分情況進(jìn)行了比較，其中代偉等[4]的研究中論述的中醫(yī)癥狀與其余5 篇不一致，故不合并進(jìn)行分析，在此僅分析5 項研究[7,8,11,12,15]。異質(zhì)性檢驗示各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，研究結(jié)果提示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.81,95%CI（-0.98,-0.64），P＜0.00001]。說明當(dāng)歸六黃湯聯(lián)合西藥治療甲亢后的中醫(yī)證候改善優(yōu)于單純使用西藥。

2.4.6 不良反應(yīng)

有5 項研究[4,5,7,8,15]報道了不良反應(yīng)。其中代偉等[4]報道了試驗組發(fā)生不良反應(yīng)5 例，對照組15 例。單留峰等[5]報道了試驗組發(fā)生不良反應(yīng)4 例，對照組13 例。李寧等[7]共報道不良反應(yīng)17 例，試驗組3 例，對照組14 例。周慧萍等[15]共報道9 例，試驗組2 例，對照組7 例。李志悅等[8]報道了試驗組0 例不良反應(yīng)，對照組發(fā)生不良反應(yīng)2 例。以上說明當(dāng)歸六黃湯聯(lián)合西藥治療組整體不良反應(yīng)發(fā)生率要低于對照組。

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)中并無“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”這一病名，但根據(jù)其特征性證候表現(xiàn)，可歸屬于“癭病”范疇。其內(nèi)因多由情志內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)；外因多為水土失宜或感受外邪。病情初期邪犯于外，以氣滯痰凝為基本病機；久病由實致虛,出現(xiàn)氣陰虧虛或虛實夾雜等證候[16]，故治療上應(yīng)以理氣化痰為主，兼以滋陰。

當(dāng)歸六黃湯一方始載于《蘭室秘藏》，臨床除用于各種汗證外，多用于治療女性圍絕經(jīng)期綜合征、各種皮膚病、心律失常、口腔潰瘍等疾病[17]，現(xiàn)許多臨床醫(yī)生用其治療甲亢也療效顯著。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)分析，當(dāng)歸六黃湯中主要化學(xué)成分包括阿魏酸、毛蕊花糖苷、毛蕊異黃酮苷、小檗堿、黃連苷等，能起到提高免疫能力、抗炎等作用[18]。

本篇Meta 分析中共納入13 項研究，合計1254 例患者，分析顯示當(dāng)歸六黃湯對治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥療效顯著（P＜0.00001），對于患者甲亢生化指標(biāo)及中醫(yī)證候的改善均優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于對照組，故臨床上使用當(dāng)歸六黃湯治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥具有可行性。

但本篇Meta 分析也存在一定局限性，部分納入研究所采用的隨機分組方法不正確，且均未報道分配隱藏、盲法和進(jìn)行意向性分析，可能會產(chǎn)生一定的實施偏倚。再者，本篇缺少大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗，研究結(jié)果不夠完善。因此，希望今后會有更多設(shè)計嚴(yán)格的多中心、大樣本的RCT 試驗來佐證當(dāng)歸六黃湯治療甲亢的安全性和有效性。