彭潔雅，何雅軍，伍敏儀

廣州市紅十字會醫(yī)院檢驗科，廣州510220

他汀類藥物是臨床使用最廣泛的降脂藥，對抑制心血管疾病有顯著作用。但他汀類藥物存在個體差異，部分患者會出現(xiàn)嚴重不良反應，其中最典型的是肌毒性不良反應，表現(xiàn)為橫紋肌溶解癥狀，甚者死亡［1］。研究表明，SLCO1B1和載脂蛋白E（Apo E）基因多態(tài)性可引起他汀類藥物藥動學的不同影響［2］，Apo E4攜帶者患冠心病的風險較非Apo E4攜帶者高40%，并且他汀類藥物對Apo E4攜帶者療效往往不佳或無療效，而對Apo E2攜帶者的降脂作用最強。本研究通過觀察華南地區(qū)和西南地區(qū)漢族心血管疾病人群血清SLCO1B1和Apo E基因多態(tài)性特點，比較兩地區(qū)間SLCO1B1和Apo E基因多態(tài)性分布差異，為他汀類藥物的個體化用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2019年12月—2020年6月廣州市紅十字會醫(yī)院、廣州市華僑醫(yī)院、佛山市第二人民醫(yī)院收治的心血管疾病患者200例作為華南地區(qū)漢族心血管疾病人群的數(shù)據(jù)，同期重慶大坪醫(yī)院、成都西區(qū)醫(yī)院、貴州畢節(jié)市人民醫(yī)院收治的心血管疾病患者200例作為西南地區(qū)漢族心血管疾病人群的數(shù)據(jù)。納入標準：年齡18～80歲；合并高脂血癥；無肝腎功能不全及腫瘤。高脂血癥的診斷標準：①高膽固醇血癥：血清TC>6.48 mmol/L或（和）LDL-C>3.80 mmol/L；②高甘油三脂血癥：血清TG>1.76 mmol/L；③高密度脂蛋白血癥：血清HDL-C≤1.04 mmol/L。

1.2 血清SLCO1B1和Apo E基因多態(tài)性檢測采用實時定量熒光PCR法。采集受試者靜脈血2 mL，EDTA抗凝，使用人全血核酸提純試劑盒提取血液基因組DNA。提取的DNA推薦濃度為5～15 ng/μL，DNA的A260/A280為1.8～2.0。PCR反應條件：37℃10 min；95℃預變性5 min；95℃15 s，60℃45 s（在此階段結(jié)束時采集熒光信號），40個循環(huán)。熒光信號采集為FAM通道（SLCO1B1*1b 388A、SLCO1B1*5 521T、Apo E2 526C和Apo E4 388T）、VIC通道（SL?CO1B1*1b 388G、SLCO1B1*5 521C、Apo E2 526T和Apo E4 388C）、ROX通道（內(nèi)標基因）?；驒z測試劑盒均購自武漢友芝友醫(yī)療科技有限公司。

1.3 基因多態(tài)性檢測結(jié)果判斷SLCO1B1基因388A>G、521T>C兩個位點多態(tài)性與他汀類藥物相關(guān)，這兩個位點可形成4種單倍體和9種表型，4種單倍體為：SLCO1B1*1a（388A-521T）、SLCO1B1*1b（388G-521T）、SLCO1B1*5（388A-521C）、SLCO1B1*15（388G-521C）［3-4］：9種表型為：*1a/*1a、*1a/*1b、*1b/*1b、*1a/*5、*1a/*15、*1b/*15、*5/*5、*5/*15、*15/*15?；虮硇?1a/*1a、*1a/*1b、*1b/*1b為正常代謝型，*1a/*5、*1a/*15、*1b/*15為中間代謝型，*5/*5、*5/*15、*15/*15為弱代謝型。

Apo E主要有526C>T和388T>C兩種單核苷酸多態(tài)性，可形成3種單倍體和6種表型，3種單倍體為：Apo E3（388T-526C）、Apo E2（388T-526T）、Apo E4（388C-526C）；6種表型為：E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4?；虮硇虴2/E2和E2/E3為保護類基因，E2/E4和E3/E3為大眾類基因，E3/E4和E4/E4為風險類基因。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 華南地區(qū)和西南地區(qū)心血管疾病人群SLCO1B1基因多態(tài)性分布情況華南地區(qū)SLCO1B1基因正常代謝型155例（77.5%），中間代謝型44例（22.0%），弱代謝型1例（0.5%）；西南地區(qū)分別為152例（76.0%）、42例（21.0%）、6例（3.0%）。兩地區(qū)SLCO1B1不同基因表型分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。

2.2 華南地區(qū)和西南地區(qū)心血管疾病人群Apo E基因多態(tài)性分布情況華南地區(qū)Apo E基因保護類24例（12.0%），大眾類144例（72.0%），風險類32例（16.0%）；西南地區(qū)分別為22例（11.0%）、145例（72.5%）、風險類33例（16.5%）。兩地區(qū)Apo E不同基因表型分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。

3 討論

他汀類藥物是目前全球臨床首選使用的調(diào)脂藥物（Ⅰ類推薦，A類證據(jù)）［5］。然而，不同個體對他汀類藥物的反應和藥物代謝存在較大差異，文獻報道為10%～70%［6］。高強度他汀治療伴隨著更高的肌病以及轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶上升風險，在中國人群中更為突出［7］；肌肉癥狀、肝臟損害、中樞神經(jīng)癥狀、糖尿病等是導致患者早期減藥或停藥的主要原因之一［8-9］；此外，長期服用他汀類可誘發(fā)輕度認知障礙或永久性癡呆［10］，減藥或停藥則可增加臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病事件的發(fā)生率［5］。因此，他汀類藥物使用的獲益與潛在風險間的評估已成為醫(yī)患共同關(guān)心的問題。

SLCO1B1是一種位于肝細胞膜的轉(zhuǎn)運體，參與轉(zhuǎn)運多種藥物，將藥物運送至肝臟，發(fā)揮藥效，或轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)［13-14］。SLCO1B1基因388A>G、521T>C兩個位點多態(tài)性與他汀類用藥相關(guān)，攜帶突變基因的人群轉(zhuǎn)運蛋白功能降低，因此發(fā)生肌病等不良反應的風險較正常人群更高［2］。臨床藥物基因組學實施聯(lián)盟（CPIC）指南推薦，以SLCO1B1基因型為依據(jù)調(diào)整他汀類藥物的用藥劑量，若患者具有SLCO1B1的正常代謝類基因，表明患者對他汀類藥物有較強的代謝能力，臨床上可以考慮適當增加他汀類藥物的劑量；若患者具有SLCO1B1的中間代謝類基因，臨床建議使用中等劑量他?。蝗艋颊叩腟LCO1B1基因是弱代謝類基因，說明患者代謝他汀類藥物的能力很弱，有高度肌病發(fā)生風險，要謹慎使用他汀類藥物。

Apo E主要由E2、E3、E4三種等位基因調(diào)控，不同的Apo E亞型對低密度脂蛋白受體的親和力不同。另外，E2等位基因與冠心病的較低風險相關(guān)，E4等位基因與冠心病的較高風險相關(guān)［9］。因此，帶有保護類基因或大眾類基因的高脂血癥患者，使用他汀類藥物的療效明顯，日常用藥及飲食降脂效果最好［12］。具有Apo E風險類基因患者，冠心病、心肌梗死、腦梗死、老年癡呆的患病風險增加，他汀類藥物治療效果不佳，日常生活宜低脂低鹽低糖，忌煙酒。

本研究發(fā)現(xiàn)，400例受檢者中同時具有SLCO1B1正常肌病風險型和Apo E保護類基因型患者39例（9.75%），此類人群對他汀藥物劑量耐受性強，發(fā)生心腦血管事件和肌病相關(guān)不良反應的風險較低，療效好，是他汀類藥物的最佳受益人群；同時具有SLCO1B1高度肌病風險型和Apo E風險類基因型的患者2例（0.5%），此類人群對他汀藥物的代謝能力較差，治療效果不佳，導致在高劑量使用他汀的突變型患者中容易發(fā)生肌病等不良反應，他汀類藥物在此類人群中應禁用［15］。

本研究結(jié)果顯示，華南地區(qū)與西南地區(qū)漢族心血管疾病人群的SLCO1B1和Apo E基因各表型多態(tài)性比較無統(tǒng)計學差異，表明同種族之間大致相同，間接支持了SLCO1B1和Apo E的基因頻率分布差異與種族相關(guān)的觀點［14，16］。另外，兩地區(qū)的漢族心血管疾病人群各基因型分布規(guī)律幾乎完全相同，與我國其他區(qū)域無明顯差異［14，16-17］。首先，兩地區(qū)Apo E基因的大眾類基因型E2/E4和E3/E3最多，其中尤以E3/E3最多，基本符合人群Apo E表型分布的共同特點，即基因型為E3/E3的人群分布最多；其次，SLCO1B1基因型正常代謝型占比最大，中間代謝型較多，弱代謝型占比最少。表明華南和西南地區(qū)漢族人群大致以正常代謝類基因見多，大部分漢族人群對他汀類藥物都有較強的代謝能力，服用他汀類藥物較安全。

綜上所述，華南地區(qū)與西南地區(qū)相比，兩地區(qū)間漢族心血管疾病患者的SLCO1B1和Apo E基因多態(tài)性分布無明顯差異。但由于本研究的樣本量有限，可能在統(tǒng)計上存在偏倚，仍需臨床上大樣本量的數(shù)據(jù)進一步分析SLCO1B1和Apo E基因多態(tài)性與他汀類藥物的療效和安全性的關(guān)系，從而更科學的評估此類藥物的效益/風險比。