鄭俊生，張廟生

(長治醫(yī)學(xué)院附屬晉城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西 晉城 048000)

0 引言

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)是與患者長期高血糖所致的糖代謝異常、腎臟血流動力學(xué)改變、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟損害的疾病(chronic kidney disease，CKD)，病變可累及全腎。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：腎小球濾過率(GFR)＜60mL/min/1.73m2，和(或)尿白蛋白/肌酐比值(UACR)＞30mg/g，持續(xù)時間超過3個月[1]。在中國終末期慢性腎臟疾病(ESRD)的臨床醫(yī)學(xué)組成中，糖尿病腎病約占20%左右[2]，并且數(shù)據(jù)信息仍在持續(xù)穩(wěn)定增長。盡管2型糖尿病患者血液中的血糖濃度已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常范圍，但腎小管對葡萄糖的吸收并不會因其減少，這使得腎的血糖濃度水平進(jìn)一步的升高，在長期高血糖狀態(tài)下可引起腎臟病變。而糖尿病患者體內(nèi)運(yùn)輸葡萄糖的上限與其相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性有關(guān)，研究表面不管是在糖尿病動物模型或是在2型糖尿病患者中，其SGLT2表達(dá)均可升高[3]。當(dāng)2型糖尿病中的患者實際血糖比正常轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所能達(dá)到的轉(zhuǎn)運(yùn)上限還高時，葡萄糖便可能會迅速出現(xiàn)在他的尿液中，從而使該病患者的實際血糖與尿糖均明顯高于其他正常者。此外，我們知道大部分降糖藥物是通過腎臟細(xì)胞清除，因此糖尿病患者的腎功能可能與這些降糖藥的臨床療效密切相關(guān)。2012年美國腎病基金會關(guān)于改善腎病藥物治療的預(yù)后質(zhì)量倡議書中說明了有關(guān)磺脲類、格列奈類、葡萄糖苷酶抑制劑降糖藥物對有腎臟疾病的患者可能會引起藥物堆積的不良現(xiàn)象[4]，可進(jìn)一步導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖的發(fā)生，腎病患者對此類藥物應(yīng)慎重使用或直接禁用。而二甲雙胍的應(yīng)用雖不會直接引起嚴(yán)重低血糖，但也存在藥物的蓄積影響，從而可能出現(xiàn)其他較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以臨床上也應(yīng)謹(jǐn)慎使用[5]。因此一種既能降糖又能降低腎臟病變的藥物在醫(yī)學(xué)探究中得到了迫切的需求與關(guān)注。

1 SGLT與糖尿病之間的聯(lián)系

鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑 (SGLT2i) 是近年來得到各界廣泛關(guān)注的一種新型的降血糖藥物。SGLTs有1～6個不同的亞型6[6]。而分布于人體腎臟的主要有SGLT1和SGLT2兩種。腎臟對SGLT1的親和力高，但運(yùn)輸能力低，僅吸收10%的葡萄糖，而相對SGLT2的腎臟，親和力低，但運(yùn)輸能力高，可以重新吸收剩余的90%的葡萄糖[7]。因此，我們可以通過抑制SGLT2的活性，使腎小管重新吸收的葡萄糖大大減少，從而達(dá)到降低血糖的目的。并且臨床研究中發(fā)現(xiàn)它可以通過有效提高腎小球濾過率并減少蛋白尿的發(fā)生，從而達(dá)到改善腎臟結(jié)局的重要作用[8]。SGLT2i可通過有效抑制體內(nèi)尿糖的重復(fù)性吸收從而改善體內(nèi)糖的高血糖狀態(tài)，，同時它還具有許多獨立于降糖之外的作用，比如減輕體重、降血壓、降尿酸等，這也表明它可能對糖尿病腎病具有直接或間接的保護(hù)作用。因此，SGLT2抑制劑的應(yīng)用有望徹底改變糖尿病腎病患者以往的治療方法，改善患者的遠(yuǎn)期腎臟結(jié)局，成為糖尿病腎病患者新的最佳選擇。

2 SGLT2抑制劑的研發(fā)與應(yīng)用

在1835年首次從蘋果根中提取了SGLT2抑制劑[9]。但直到1870年后，根皮苷能夠?qū)е禄颊吣蛱呛吭黾拥淖饔脵C(jī)制才得到臨床研究明確，研究表明，根皮苷通過對糖尿病患者近端腎小管的刷狀緣處的直接作用，這可能會影響腎小管的重復(fù)葡萄糖吸收，進(jìn)而增加尿中葡萄糖的含量。然而在當(dāng)時根皮苷并沒有成為一種新型治療糖尿病的藥，主要是由于在我們的腸道中存在著一種根皮苷水解酶，它的作用可將根皮苷水解為根皮素，導(dǎo)致患者口服后對藥物的生物利用率明顯降低，還可能引起一些不良反應(yīng)，如消化吸收不良、嚴(yán)重腹瀉等[10]。但是根皮苷這種獨特的作用機(jī)制能夠很好的起到降低血糖的效果，盡管存在著許多缺陷，但仍然引起國外制藥公司的廣泛關(guān)注，他們致力于研究和開發(fā)了一系列新的SGLT-2抑制劑進(jìn)入臨床試驗，并取得了長足的進(jìn)步。目前在中國市場和臨床試驗中使用的SGLT2抑制劑為達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈，下面我們主要來對這3種 SGLT2 抑制劑就目前已取得的臨床療效進(jìn)行分析總結(jié)。

3 SGLT2抑制劑對DKD的保護(hù)作用

達(dá)格列凈作為第一種被美國FDA推銷并獲得專利的SGLT-2抑制劑，在臨床應(yīng)用研究中已取得許多重要成果。研究表明它特別適合用于糖尿病患者的聯(lián)合降糖治療，特別是對那些血糖控制差的患者，其不僅能夠在有效控制血糖的情況下使聯(lián)合用藥的降糖藥物劑量減少，還能減少一些藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。目前國內(nèi)外的多項研究[11]也證實了達(dá)格列凈對腎臟有著強(qiáng)大的保護(hù)功能，因此它適用于糖尿病腎病的治療。在最新發(fā)表的 DERIVE試驗中，對2型糖尿病腎病[慢性腎臟病3a期]患者分別使用達(dá)格列凈與安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果得出達(dá)格列凈組的HbA1C水平較安慰劑組減少了 0.34%[12]。而Fioretto 等[13]研究了達(dá)格列凈對基礎(chǔ)線上尿蛋白患者UACR的作用。從第1周起，UACR就獲得了減少，并隨著治療時間的進(jìn)展，UACR的減少效果顯著，到104周時，5mg與10mg達(dá)格列凈治療組UACR分別減少了43.8%和57.2%，而即使對血壓等一些外界因素進(jìn)行調(diào)整，患者的UACR水平并沒有明顯的變化，這進(jìn)一步說明了達(dá)格列凈可以獨立的對腎臟起到保護(hù)作用。而在The DECLARE-TIMI 58 的試驗中顯示，在6個月的治療過程后，盡管達(dá)格列凈組eGFR的均值下降數(shù)值稍超過安慰劑組，但在運(yùn)用達(dá)格列凈治療3到4年后，達(dá)格列凈組eGFR的下降數(shù)值則要顯著低于安慰劑組[14]。由此可以推斷，長期應(yīng)用達(dá)格列凈治療，對腎臟是具有保護(hù)作用的，其能減低eGFR 的下降速度，延緩腎功能的衰竭。

恩格列凈可有效控制2型糖尿病患者的血糖升高，更好的解除其高血糖狀態(tài)。通過其治療可明顯改善慢性腎臟病2期或3a期患者的糖化血紅蛋白水平，并能有效減輕體重，降低血壓。雖然目前發(fā)現(xiàn)恩格列凈對改善腎臟疾病進(jìn)展可能的機(jī)制有很多，比如對動脈硬化、尿酸含量、腎臟神經(jīng)激素系統(tǒng)的影響等，但認(rèn)為其對新生血管的影響可能起著直接作用。在EMPA－REG OUTCOME 的科學(xué)研究中，恩格列凈對腎臟的保護(hù)作用進(jìn)一步獲得了確認(rèn)，與應(yīng)用安慰劑治療的患者對照，用恩格列凈治療的患者的腎病患病率獲得了顯著的減少，腎臟替代治療的發(fā)生率也有明顯的下降[15]，而經(jīng)治療后患者蛋白尿水平得到持續(xù)改善，也表明恩格列凈對不僅通過減少腎小球高濾過，也影響腎臟的結(jié)構(gòu)性病變，進(jìn)一步保護(hù)腎臟。這是目前除了RAAS系統(tǒng)阻滯劑藥物治療外，第一個經(jīng)循證醫(yī)學(xué)認(rèn)可的能延緩DKD進(jìn)展的藥物。

卡格列凈是由強(qiáng)生公司研發(fā)的全世界第二個獲準(zhǔn)發(fā)售的SGLT2抑制劑。它對SGLT-2的抑制有高選擇性對降低高血糖效果顯著，并且卡格列凈在降低蛋白尿、尿酸、血壓以及體重等方面也有明顯的治療效果[16]。與達(dá)格列凈相比，對于同樣2型糖尿病腎病[慢性腎臟病3a期]患者，卡格列凈能明顯地降低HbA1C[17]，并能增強(qiáng)對腎臟的保護(hù)作用。因為現(xiàn)階段對卡格列凈藥品的科學(xué)研究仍處在初層，因而必須開展大量的臨床研究去科學(xué)研究探索該藥的實效性和安全系數(shù)，并指導(dǎo)該藥在臨床上的應(yīng)用[18]。在糖尿病腎病臨床評估(CREDENCE)研究中，將4401名糖尿病腎病患者隨機(jī)分成2組，分別給與卡格列凈與安慰劑治療，結(jié)果表明，卡格列凈組患者的主要腎臟風(fēng)險降低了30%，達(dá)到了腎臟獲益的效果[19]。在另一科學(xué)研究中，Yale等[20]對2型糖尿病伴CKD3期的患者開展科學(xué)研究，將她們?nèi)我夥殖?組，分別給與卡格列凈100mg、卡格列凈300mg以及安慰劑治療，并進(jìn)行長達(dá)26周的隨診跟蹤，3組UACR分別下降29.9%、20.9%、7.5%，而分別有5.1%、8.3%和11.8%的蛋白尿發(fā)生進(jìn)展。

研究表明SGLT2抑制劑的降糖效果會伴隨著患者腎臟功能的衰退而變?nèi)酰琒GLT2抑制劑對eGFR與的療效呈正相關(guān)[21]，根據(jù)FDA的規(guī)定：患者使用達(dá)格列凈的條件之一為 eGFR≥ 60 mL/min/1.73m2，但 患 者eGFR在45-60 mL/min/1.73m2時，應(yīng)建議其減少劑量至100 mg，而eGFR≤45mL/min/1.73m2的患者直接禁用。EMA要求對于eGFR在45-60 mL/min/1.73m2之間的患者，恩格列凈的推薦劑量為10 mg，而eGFR≤ 45 mL/min/1.73m2的患者應(yīng)停止用藥。同時EMA還規(guī)定了eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者不得使用卡格列凈，而對于使用該藥后eGFR在45-60 mL/min/1.73m2之間的患者，建議的使用劑量為100mg。

4 總結(jié)

SGLT-2抑制劑是治療DN的新型藥物。在既往的臨床試驗中，長期以來一直在不同水平上證明其對腎臟具有一定的保護(hù)功能，但未來還需進(jìn)一步驗證其作用。為SGLT2i在糖尿病腎病患者中的優(yōu)化治療提供更多的可靠證據(jù)。