楊雨晴，鄭悅，李敏,2

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肛腸科，四川 南充 637000)

0 引言

便秘是可由多種病因引起的消化系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為大便次數(shù)減少，排便時(shí)間增加，便質(zhì)干結(jié)，排便不暢困難，可有腹脹、抑郁情緒等伴隨癥狀。我國(guó)便秘患病率約為8.2%[1]，成年人便秘的患病率為3%-17%[2]，且發(fā)病率有隨著年齡增加遞增趨勢(shì)[3]；若便秘沒(méi)有得到及時(shí)控制，可引起精神心理問(wèn)題，引起痔瘡等肛腸疾病，增加其他系統(tǒng)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，所以便秘值得重視，應(yīng)盡早干預(yù)、解決。慢性功能性便秘可分為慢性傳輸型便秘、排便障礙型便秘、混合型便秘和正常傳輸型便秘[4]。近年多項(xiàng)研究表明慢性功能性便秘與腸道菌群失調(diào)具有相關(guān)性，微生態(tài)療法在臨床也有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，本篇主要針對(duì)微生態(tài)療法治療慢性功能性便秘作一綜述。

1 腸道菌群與胃腸道功能之間的關(guān)系

正常人的體內(nèi)大量的微生物，這些微生物絕大多數(shù)存在于胃腸道中。穩(wěn)定和平衡的腸道微生物系統(tǒng)通過(guò)最大限度地減少腸道致病微生物的定居和擴(kuò)張，有利于所有年齡段的健康[5]?，F(xiàn)階段從腸道菌群主要通過(guò)自身發(fā)酵代謝產(chǎn)物、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)以及調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸動(dòng)力方面研究。

1.1 通過(guò)自身發(fā)酵代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)

目前研究的自身發(fā)酵代謝產(chǎn)物有膽汁酸、短鏈脂肪酸SCFA、甲烷等。

1.1.1 膽汁酸

膽汁酸是天然的瀉藥，改變管腔電解質(zhì)和水的運(yùn)輸。胃腸道微生物群調(diào)節(jié)肝膽汁酸合成并促進(jìn)膽汁酸的生物代謝，增加膽汁酸的化學(xué)多樣性[6]體外研究表明，膽汁酸似乎激活TGR5，一種由嗜鉻細(xì)胞和肌間神經(jīng)元表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體，并且釋放5-HT和降鈣素基因相關(guān)肽[7]。所以膽汁酸代謝調(diào)節(jié)胃腸功能與其微生物群相互影響，具有相互調(diào)節(jié)作用。

1.1.2 短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸(SCFA)是一種活性產(chǎn)物，由微生物群代謝可溶性膳食纖維產(chǎn)生；包括乙酸、丙酸和丁酸等。SCFA調(diào)節(jié)胃腸功能機(jī)制是，通過(guò)與腸嗜鉻細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，上調(diào) 5-HT，促進(jìn)腸蠕動(dòng)。在大鼠結(jié)腸的體外研究表明丙酸鹽、丁酸鹽和戊酸鹽誘導(dǎo)中段和遠(yuǎn)端結(jié)腸的濃度依賴性階段性收縮[8]，但可能因?yàn)閯?dòng)物模型的變化，實(shí)驗(yàn)性的方法，以及所用SCFA的性質(zhì)和形式。其他研究與這些發(fā)現(xiàn)相矛盾[9]。研究發(fā)現(xiàn)SCFA影響腸道運(yùn)動(dòng)依賴于PH值。結(jié)腸輸注酸不會(huì)影響腸道運(yùn)動(dòng)性，而輸注含有醋酸鹽的溶液：丙酸鹽和丁酸鹽，同時(shí)保持腸內(nèi)pH值6.2-6.4可縮短腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間[9]。

1.1.3 甲烷

甲烷是一種由胃腸道微生物群產(chǎn)生的氣體，是影響腸道運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)肌肉遞質(zhì)[10]。甲烷的過(guò)量生產(chǎn)已被證明直接阻礙運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。一項(xiàng)體外研究顯示甲烷降低了回腸肌的收縮力。同時(shí)在此實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)氫的灌注增加了結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，減少了結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間[11]。所以尋找減少甲烷產(chǎn)生的有效菌株，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)研究可作為今后的研究方向。

1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)

在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)機(jī)制方面，5-羥色胺是一種關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，在ENS(腸神經(jīng)系統(tǒng))和CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))中都有產(chǎn)生，在調(diào)節(jié)ENS的運(yùn)動(dòng)和分泌反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用[12]。5-羥色胺刺激局部腸神經(jīng)反射以啟動(dòng)分泌和推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，并作用于迷走神經(jīng)傳入調(diào)節(jié)收縮活動(dòng)[12]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)的作用是通過(guò)ANS(自主神經(jīng)系統(tǒng))和下丘腦-垂體-腎上腺軸來(lái)調(diào)節(jié)的[13]。ANS的交感和副交感分支都通過(guò)影響ENS[14]的回路來(lái)調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)。隨著這方面實(shí)驗(yàn)研究增多，有更多證據(jù)支持雙向“微生物-腸道-腦軸”的存在。胃腸道微生物區(qū)系組成異?？赡軐?dǎo)致微生物區(qū)系-腸道-腦軸信號(hào)傳導(dǎo)中斷，導(dǎo)致腸道動(dòng)力改變[15]、[16]。綜上可知中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的缺陷也可能導(dǎo)致腸道動(dòng)力的改變，盡管某些益生菌物種和菌株已經(jīng)被證明可以調(diào)節(jié)人類的大腦活動(dòng)，但它們通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)的效果尚未在人類身上進(jìn)行研究[17]。研究表明微生物-腸道-腦軸的這種特征對(duì)于理解和治療便秘和相關(guān)的精神障礙有著至關(guān)重要的意義。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系可能是開(kāi)發(fā)便秘相關(guān)抑郁癥的一種容易實(shí)施的新療法。該實(shí)驗(yàn)使用益生菌治療氯哌丁胺(5 mg·kg～(-1)-_1，ip)誘導(dǎo)的便秘小鼠，發(fā)現(xiàn)給予益生菌減輕海馬CA3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善抑郁情況。提示益生菌可以保護(hù)神經(jīng)元，對(duì)于對(duì)便秘引起的抑郁癥有治療作用[17]。

1.3 免疫系統(tǒng)

炎癥能在一定程度上改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，從而影響與腸道感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能。Alexandra[18]等發(fā)現(xiàn)布拉氏酵母菌能改善腸道上皮細(xì)胞修復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)，從而使腸道恢復(fù)正常功能。

2 慢性功能性便秘患者腸道菌群的變化

在腸道便秘的情況下，腸道微生物群可能不平衡，包括健康菌群數(shù)量減少，潛在致病菌數(shù)量、豐度增加以及其代謝產(chǎn)物變化。便秘患者腸道具有較高數(shù)量的潛在致病菌銅綠假單胞菌和大腸桿菌等具有共生特性的潛在致病菌豐度較高，對(duì)雙歧桿菌和乳桿菌菌株具有消極影響[19]。因此，腸道便秘的癥狀與腸道失調(diào)有關(guān)。Quigley EM[20]、Attaluri A[21]等發(fā)現(xiàn)STC患者腸道內(nèi)產(chǎn)甲烷梭菌的數(shù)量相較于非慢性傳輸型便秘患者和非便秘人群明顯升高。黃林生等[22]研究發(fā)現(xiàn)相較于健康人，慢性功能性便秘患者腸道菌群在門水平、放線菌門豐度顯著增加，變形菌門豐度顯著降低，在腸道菌群屬水平上存在顯著差異。慢性功能性便秘患者腸道消化吸收能力降低，甲烷等代謝產(chǎn)物在慢性傳輸性便秘患者中含量最高[20]，寡糖等代謝產(chǎn)物堆積在腸道中[23]，腸道菌群失調(diào)引起其本身及其代謝產(chǎn)物的異常，影響相關(guān)信號(hào)通路的改變，導(dǎo)致腸-腦軸失調(diào)，腸道動(dòng)力異常[24]。

3 微生態(tài)療法在便秘中的應(yīng)用

微生物療法作為便秘的臨床療法，腸道環(huán)境和/或微生物生態(tài)系統(tǒng)的初始特征對(duì)于有效的益生菌或益生元干預(yù)非常重要。目前，有2種益生菌干預(yù)方式，一種是將其用作單一療法，另一種是將其用作常規(guī)治療(TAU)的輔助治療[25,26]。

3.1 微生態(tài)療法作為單一療法

微生態(tài)療法包括益生菌，益生元，合生元，糞菌移植等。

3.1.1 益生菌

益生菌因可增強(qiáng)健康的特性被認(rèn)為是具有功能的食物，天然活性微生物對(duì)人類胃腸道系統(tǒng)有益。給予有益微生物(稱為益生菌)或益生元(當(dāng)攝入足夠量時(shí)，選擇性刺激結(jié)腸中的一種或有限數(shù)量的微生物生長(zhǎng)和/或活動(dòng)的不可消化食品成分)是治療幾種胃腸道病變的一種很有前途的方法，并且可以對(duì)身體產(chǎn)生許多有益的影響[27]。益生菌在臨床上治療便秘總體來(lái)說(shuō)是有效的，Kim[28]等研究了VSL#3益生菌對(duì)FC患者糞便微生物群與癥狀改善。受VSL#3治療的FC患者的平均布里斯托爾大便評(píng)分和完全自發(fā)性腸蠕動(dòng)(CSBMs)次數(shù)顯著增加；70%的患者的CSBM頻率、大便稠度和腹脹等主觀癥狀得到緩解。益生菌治療慢性功能性便秘關(guān)鍵之一是尋找緩解便秘的菌株，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明益生菌對(duì)便秘有好處，但結(jié)果差異很大[29,30]。例如，乳雙歧桿菌被報(bào)道能改善大便的一致性[31,32]。干酪乳桿菌Shirota(LCS)也被認(rèn)為是一種很有前途的緩解便秘的菌株，但關(guān)于乳酸菌的研究結(jié)果卻不盡相同[32]。Turan I[33]等使用含益生菌的酸奶治療 20 例功能性便秘患者，發(fā)現(xiàn)益生菌可改善大便性狀，減少使用瀉藥頻次，縮短結(jié)腸傳輸時(shí)間。一項(xiàng)meta分析顯示，補(bǔ)充含有乳酸桿菌或雙歧桿菌屬物種的益生菌產(chǎn)品，大便排便次數(shù)可增加約 0.8 次/每周，結(jié)腸傳輸時(shí)間減少約 15 小時(shí)[34]。除了用單一益生菌補(bǔ)充，越來(lái)越多的科學(xué)證據(jù)表明，不同的益生菌菌株產(chǎn)生不同的影響[35]，Cassani[36]等測(cè)試了干酪乳桿菌Shirota和Kondo J.[37]等長(zhǎng)雙歧桿菌菌株BB536。Ouwehand al.等[38]評(píng)估了含有9種瑞氏乳桿菌或鼠李糖乳桿菌和弗勞登瑞氏丙酸桿菌的補(bǔ)充劑對(duì)便秘的影響。其余的研究使用了2到7種不同細(xì)菌菌株的混合物。有研究表明不同治療活性益生菌菌株之間的相互作用使得多種益生菌協(xié)同產(chǎn)生優(yōu)越的治療效果[39]。一項(xiàng)對(duì)35名便秘患者進(jìn)行了為期30天的臨床試驗(yàn)，采取隨機(jī)、雙盲、安慰劑的研究方式，表明多菌種益生菌可以有效地防止便秘患者糞便藍(lán)氏菌和反芻球菌相對(duì)豐度百分比的增加[40]。譚彬[41]等使用一種混合活菌散劑(包含雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三種活菌)治療老年功能性便秘患者68例，治療28天后，患者治療總有效率為73.53%，且無(wú)不良反應(yīng)；相關(guān)癥狀總評(píng)分及糞便性狀總評(píng)分均較治療前明顯降低 (P＜0.05)。Bekkali[42]等研究發(fā)現(xiàn)含有不同菌株的益生菌混合物雙歧桿菌和乳酸桿菌會(huì)增加腸道蠕動(dòng)的頻率便秘兒童的排便次數(shù)少于3次每周。這種益生菌混合物也能有效地減少大便失禁發(fā)作和減少腹痛的出現(xiàn)，且大便稠度有顯著變化。但有研究表明益生菌對(duì)于兒童及青少年便秘的治療效果并不確定，一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，益生菌對(duì)兒童與青少年功能性便秘?zé)o明顯治療效果，且沒(méi)有明顯改善便秘患兒腹痛情況、大便頻次、大便硬度、大便潴留及用瀉藥頻次等的各種臨床癥狀[43]。

3.1.2 益生元

益生元指一種難以消化的碳水化合物，能夠刺激腸道有益菌屬的生長(zhǎng)繁殖[44]。Marteau等[45]用菊粉治療老年性便秘患者，治療 28 天后患者的便秘癥狀得到緩解，糞便中的細(xì)菌和雙歧桿菌濃度顯著增加。Wang LS[46]等在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究給便秘大鼠補(bǔ)充低聚糖后，發(fā)現(xiàn)便秘大鼠糞便含水量增加，結(jié)腸傳輸時(shí)間減少，腸道內(nèi)乳桿菌和雙歧桿菌的水平與糞便中短鏈脂肪酸的濃度均升高。因益生元成分對(duì)人體的消化酶不敏感，導(dǎo)致其很難消化，使其基本能夠完全到達(dá)大腸，一方面結(jié)腸細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、乳酸及氣體，能刺激腸道的蠕動(dòng)，另一方面，在自身發(fā)酵代謝過(guò)程中，益生菌增殖以及腸內(nèi)容水分增加，使糞質(zhì)變軟，緩解便質(zhì)干結(jié)難排等便秘癥狀[47,48]。

3.1.3 合生元

益生菌和益生元的組合稱為合生元，合生元可以是食物成分或膳食補(bǔ)充劑，在胃腸道內(nèi)形成協(xié)同作用[49]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用合生元制劑治療47例功能性便秘患者，治療12個(gè)周期，與治療前及對(duì)照組比較，試驗(yàn)組排便頻率、BSF 評(píng)分、PAC-SYM 評(píng)分及 PAC-QOL 評(píng)分顯著改善(P＜0.05)。試驗(yàn)組胃動(dòng)素及胃泌素的表達(dá)明顯較高(P＜0.05)；但對(duì)于P物質(zhì)和生長(zhǎng)抑素的無(wú)明顯改變[50]。

3.1.4 糞菌移植

糞菌移植是將具有正常功能糞便經(jīng)過(guò)處理后移植到患者胃腸道內(nèi)，幫助患者胃腸道重建具有正常功能的腸道菌群，從而通過(guò)正常腸道菌群調(diào)節(jié)、改善胃腸功能[51]。多項(xiàng)針對(duì)慢傳輸型便秘患者的糞菌移植治療研究，大多通過(guò)3d糞菌移植治療或在加益生元加強(qiáng)糞菌定植后，12周臨床改善率42.9%，緩解率可高達(dá) 66.7%[52]，每周排便次數(shù)增加，Wexner 便秘評(píng)分下降，結(jié)腸傳輸時(shí)間減少；Tian 等[53]在對(duì) 24 例慢性結(jié)腸傳輸型便秘的患者進(jìn)行3d的鼻胃管灌注法糞菌移植后，部分患者出現(xiàn)了腹瀉、腹痛、排氣障礙、嘔吐、腹脹、惡心和喉部刺激癥狀等不耐受反應(yīng)，但多數(shù)都在可耐受范圍。實(shí)驗(yàn)中這些不良癥狀多數(shù)會(huì)在 48 h 后消失[54]。結(jié)合目前相關(guān)的糞菌移植研究來(lái)看，大體來(lái)說(shuō)，糞菌移植是安全可靠的。

3.2 微生態(tài)療法聯(lián)合其他療法

目前慢性功能性便秘的主要方案中，很多都有明確療效，在微生態(tài)療法的治療效果并不確定時(shí)，可使用常用治療方法聯(lián)用微生態(tài)制劑，微生態(tài)制劑作為輔助療法，都取得了良好的效果。劉立鳳[55]等使用枸櫞酸莫沙必利聯(lián)合三聯(lián)活菌、小麥纖維素治療老年性功能性便秘108例，治療2周后，在使用枸櫞酸莫沙必利聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療后，總有效率及臨床癥狀改善已有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；再結(jié)合小麥纖維素治療，總有效率及臨床癥狀差異依然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明療效還能疊加，且12周內(nèi)復(fù)發(fā)率較低，此實(shí)驗(yàn)用藥較多，但從治療效果來(lái)看，依舊具有臨床指導(dǎo)意義。左繼東[56]等使用活性益生菌聯(lián)用乳果糖治療40組慢性功能性便秘患者，治療4周后，相較于單用乳果糖治療，臨床總有效率、復(fù)發(fā)率低、大便評(píng)分更接近正常評(píng)分，不良反應(yīng)較低。顧立立[57]等水溶性膳食纖維聯(lián)合益生菌治療35例慢性傳輸型便秘患者，發(fā)現(xiàn)患者Wexner便秘癥狀評(píng)分在治療后第12周明顯下降，但在治療后第在24周有回升趨勢(shì)，隨訪第48周治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；胡雙麗[58]等益生菌聯(lián)合琥珀酸普蘆卡必利治療，治療102 組慢性功能性便秘患者，治療21d后，在整個(gè)治療(排便不費(fèi)力，排便頻率趨于正常，大便性狀有明顯改善，其余大部分臨床癥狀消失)過(guò)程、預(yù)后以及不良反應(yīng)方面均有積極的作用研究組有效率80.88%，相較于單用琥珀酸普蘆卡必利的對(duì)照組，研究組的顯效例數(shù)明顯較多，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，6個(gè)月時(shí)研究組復(fù)發(fā)率較低。蔣婧[59]等益生菌聯(lián)合聚乙二醇4000散治療34例功能性便秘患者，治療4周后，相較于單用麻仁丸的對(duì)照組，觀察組總有效率為 94.2%，對(duì)照組總有效率為 83.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。彭如潔[60]等益生菌聯(lián)合乳果糖治療103例老年人功能性便秘，治療4 周后，相較于單用乳果糖治療的對(duì)照組，兩組患者治療后周排便次數(shù)、PAC-SYM及PAC-QOL評(píng)分均較治療前明顯改善，但觀察組治療前后PAC-QOL 評(píng)分較對(duì)照組明顯降低；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。研究表明聯(lián)用益生菌和乳果糖治療便秘有效，尤其在改善生理心理狀態(tài)方面效果更佳，且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

4 展望

現(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)便秘和情感障礙(如焦慮和抑郁)之間有較強(qiáng)相關(guān)性，微生態(tài)制劑有希望成為有效簡(jiǎn)便的一種治療慢性功能性便秘引起的情感障礙的方案，但目前缺乏在人類身上進(jìn)行微生物通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)的效果的研究[14]。多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)表明微生態(tài)制劑在增加遠(yuǎn)期改善率上有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但微生態(tài)制劑在作為單一療法還處于初期階段，尤其是我國(guó)，少有針對(duì)特定有效菌株的研究，仍需探索；現(xiàn)臨床上主要使用以及研究方向?yàn)槲⑸鷳B(tài)制劑聯(lián)合其他治療，考慮治療費(fèi)用以及患者依從性，簡(jiǎn)化治療藥物這方面。多種藥物以及治療方式之間相互影響的機(jī)制仍需進(jìn)一步明確；此外關(guān)于評(píng)估微生態(tài)療法改善慢性功能性便秘癥狀，特別需要制定統(tǒng)一、模式化的評(píng)分方式，有助于患者管理及治療。