李利，謝莎，敬宗林，夏林

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000

前列腺癌（PCa）是全世界范圍內(nèi)男性除肺癌之外第二大常見(jiàn)的癌癥，也是2020年男性癌癥死亡的第五大原因。世界上超過(guò)一半的國(guó)家的男性最常被診斷的癌癥是PCa［1］。據(jù)估計(jì)，2021年美國(guó)新發(fā)PCa將高達(dá)248 530例，同比2019年預(yù)估數(shù)據(jù)增加約30%，占美國(guó)男性新發(fā)癌癥的26%［2］。PCa中晚期易發(fā)生骨骼轉(zhuǎn)移，有研究［3］發(fā)現(xiàn)在我國(guó)初診PCa的患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率遠(yuǎn)高于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。骨轉(zhuǎn)移患者可出現(xiàn)一系列骨性相關(guān)事件，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間，同時(shí)也會(huì)降低患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。早期發(fā)現(xiàn)患者是否骨轉(zhuǎn)移對(duì)于PCa患者治療方案的選擇、預(yù)后的判斷及并發(fā)癥的預(yù)防意義重大。骨活檢是骨轉(zhuǎn)移病灶確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性，可能出現(xiàn)病理性骨折以及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，患者可能產(chǎn)生一定的抵觸。影像學(xué)檢查因其無(wú)創(chuàng)性及其他各種明顯的優(yōu)勢(shì)成為臨床上診斷評(píng)估PCa骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的主要手段，包括超聲、X線、CT、磁共振成像以及核素顯像等，現(xiàn)對(duì)前述各種檢查方法在PCa骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 超聲檢查在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用

超聲檢查一般常用于PCa原發(fā)灶的篩查，評(píng)估前列腺良惡性病變，且臨床上常通過(guò)經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺獲取病理結(jié)果，從而確診PCa。近年有學(xué)者將彩色多普勒超聲檢查及超聲造影檢查應(yīng)用于評(píng)估及預(yù)測(cè)PCa骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，其理論基礎(chǔ)是前列腺腫瘤在出現(xiàn)組織結(jié)構(gòu)的異常之前，其血流動(dòng)力學(xué)已經(jīng)發(fā)生改變，腫瘤新生血管的形成是PCa形成、發(fā)展、向鄰近器官侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，是腫瘤生存的首要前提。這些新生微血管結(jié)構(gòu)及走行紊亂，缺乏平滑肌纖維及血管內(nèi)皮細(xì)胞，血流速度較低，甚至存在動(dòng)靜脈分流，PCa組織內(nèi)新生腫瘤血管的密度及數(shù)量明顯高于周?chē)５那傲邢俳M織［4-5］。由此可以看出前列腺腫瘤新生血管的形成以及血流灌注情況的改變可以從一定程度上反應(yīng)PCa骨轉(zhuǎn)移的侵襲能力。

1.1 彩色多普勒超聲檢查 劉倩等［6］研究表明，前列腺外周帶彩色多普勒相關(guān)參數(shù)PSV、RI、PI及S/D與PCa骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有相關(guān)性，骨轉(zhuǎn)移患者前述四個(gè)參數(shù)均高于非骨轉(zhuǎn)移患者，評(píng)估的準(zhǔn)確率為83%～86%，具有較高的臨床參考價(jià)值。所以，當(dāng)參數(shù)PSV、RI、PI、S/D值高于預(yù)測(cè)臨界值時(shí)，應(yīng)更加注意警惕PCa骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。另有文獻(xiàn)［7-8］顯示，PCa灶內(nèi)血流信號(hào)強(qiáng)度越強(qiáng)，相應(yīng)的Gleason評(píng)分越高，而Gleason評(píng)分與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)，即若PCa Gleason評(píng)分越高，腫瘤細(xì)胞分化程度越低，組織惡性程度越高。彩色多普勒超聲顯示的PCa患者血流信號(hào)等級(jí)越高，提示癌組織血供越豐富，提示腫瘤侵襲性越強(qiáng)，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性越大。綜前所述，彩色多普勒血流相關(guān)參數(shù)與癌灶的惡性程度具有相關(guān)性，可對(duì)患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估及預(yù)測(cè)。

1.2 超聲造影技術(shù) 超聲造影（CEUS）技術(shù)可以客觀反應(yīng)腫瘤微血管的形成及其血流灌注情況，可用于顯示PCa灶內(nèi)超出彩色多普勒超聲檢測(cè)能力的超微新生血管，超聲造影可以通過(guò)繪制灌注時(shí)間—強(qiáng)度曲線（TIC）對(duì)PCa灶內(nèi)的血流灌注情況進(jìn)行定量分析。王雅麗等［8］發(fā)現(xiàn)，PCaBM組的造影參數(shù)PI及AUC高于NBM組，PI即造影劑微泡到達(dá)峰值的強(qiáng)度，表示微泡進(jìn)入前列腺腫瘤血管床的數(shù)量，AUC即造影劑的灌注量及排空量，表示一定時(shí)間內(nèi)該區(qū)域的造影劑灌注量，PCa灶內(nèi)新生微血管大量生成，PI及AUC與新生血管數(shù)量呈正比。腫瘤惡性程度越高，越需要的更多的新生血管來(lái)進(jìn)行大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的交換來(lái)支持其增殖及擴(kuò)散，骨轉(zhuǎn)移患者癌灶?lèi)盒猿潭雀?，形成的新生微血管?shù)量必然更多。由此可提示我們?cè)谂R床工作中，應(yīng)用超聲造影技術(shù)引導(dǎo)穿刺活檢，可獲得更高級(jí)別的PCa組織病理標(biāo)本，為PCa的診斷及發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移提供更具價(jià)值的信息。

2 X線、CT檢查在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用

PCa的骨轉(zhuǎn)移多為成骨性轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞隨血行轉(zhuǎn)移至骨髓腔內(nèi)，通過(guò)影響骨髓微環(huán)境中的細(xì)胞成分、骨基質(zhì)及生長(zhǎng)因子的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致惡性循環(huán)，成骨細(xì)胞活性大于破骨細(xì)胞活性，最終形成反應(yīng)性成骨。X線及CT檢查都可顯示骨轉(zhuǎn)移病灶的形態(tài)、骨質(zhì)破壞的程度、骨膜反應(yīng)的范圍以及周?chē)浗M織的受累程度。CT檢查較X線平片空間分辨力高、軟組織對(duì)比度強(qiáng)，更能反應(yīng)軟組織形態(tài)學(xué)的改變，也可清晰顯示骨骼及其周?chē)浗M織受侵犯情況。但骨轉(zhuǎn)移患者骨質(zhì)破壞需達(dá)到一定程度在X線和CT檢查上才會(huì)顯示出異常，故其對(duì)骨轉(zhuǎn)移早期病灶的檢出意義不大。當(dāng)患者伴有骨質(zhì)疏松或退行性骨關(guān)節(jié)病，甚至合并其他骨相關(guān)疾病時(shí)，兩種檢查方法診斷將會(huì)更加艱難［9-10］。近年來(lái)，CT檢查在腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷主要應(yīng)用于PET/CT檢查，將PET的功能代謝圖像與CT檢查所得的解剖圖像相融合，由PET提供病灶功能與生物代謝等分子信息，CT檢查提供病灶精準(zhǔn)的解剖定位，兩者互補(bǔ)明顯提高了診斷的準(zhǔn)確性及全面性。但X線平片及傳統(tǒng)的CT檢查因較其余檢查更加方便、掃描時(shí)間短且價(jià)格低廉，目前在臨床上作為診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的補(bǔ)充手段依舊較為常用。

3 MRI檢查在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用

PCa發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨微環(huán)境致其內(nèi)脂肪成分和水分子含量發(fā)生變化，MRI對(duì)其十分敏感，在變化早期就可表現(xiàn)出信號(hào)的異常。多項(xiàng)研究［11-13］已經(jīng)認(rèn)識(shí)到MRI在檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移病灶方面較CT檢查甚至比骨掃描更加敏感。目前常規(guī)的盆腔MRI僅能觀察到掃描范圍內(nèi)骨盆組成骨的轉(zhuǎn)移灶，偶有患者未發(fā)生骨盆轉(zhuǎn)移而直接發(fā)生骨盆外轉(zhuǎn)移，病灶則無(wú)法探及，導(dǎo)致漏診。

近年來(lái)多種磁共振功能成像廣泛應(yīng)用于PCa原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移的診斷。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）利用水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)成像反應(yīng)活體組織微觀結(jié)構(gòu)和細(xì)胞密度，骨轉(zhuǎn)移病灶的細(xì)胞密度增高，水分子擴(kuò)散受限，在DWI圖像上呈明顯高信號(hào)。WB DWI由WB MRI發(fā)展而來(lái)，并在骨轉(zhuǎn)移病灶的檢出上展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)。TAKAHARA等［14］在2004年提出背景抑制全身擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)（DWIBS），其原理是在擴(kuò)散加權(quán)成像基礎(chǔ)上結(jié)合STIR和EPI等技術(shù)，患者在自由呼吸狀態(tài)下就可進(jìn)行一次全身大范圍的、無(wú)輻射且掃描時(shí)間短的檢查，獲得的圖像信噪比良好、空間分辨率高，成像效果與PET類(lèi)似，臨床上稱之為“類(lèi)PET”。DWIBS有著良好的背景抑制能力，抑制了肌肉、脂肪、血管以及大部分實(shí)質(zhì)臟器等正常組織背景信號(hào)，突出病變區(qū)域的對(duì)比度，使病灶最終在圖像上呈現(xiàn)為明顯的高信號(hào)，大大的提高了PCa腫瘤及轉(zhuǎn)移灶的檢出率。SUN等［15］研究比較了DWIBS與PET/CT在檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移病灶方面的診斷性能，發(fā)現(xiàn)兩種檢查方法具有相近的靈敏度、準(zhǔn)確性，但DWIBS診斷特異度較低，分析造成假陽(yáng)性的結(jié)果可能是因?yàn)橐恍┎±砀淖內(nèi)绻撬杷[等原因。孫夢(mèng)恬等［16］發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是按病例數(shù)或者按病灶數(shù)計(jì)算DWIBS診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及正確指數(shù)均高于SPECT檢查，說(shuō)明DWIBS診斷效能較SPECT檢查更佳。DWIBS憑借其成本較低、檢查方便，不需要對(duì)比劑、有著較好的臨床可行性和可重復(fù)性，以及不含電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上應(yīng)用方面將具有廣闊的前景。DWIBS也有其一定的局限性，患者大腿中部的遠(yuǎn)端骨、上肢骨以及顱骨病灶顯示欠佳，還需要對(duì)技術(shù)進(jìn)行不斷的完善以及結(jié)合其他檢查補(bǔ)充診斷。

4 SPECT/CT檢查在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用

骨掃描目前依舊是臨床上評(píng)估PCa骨轉(zhuǎn)移篩查的首選方法，可呈現(xiàn)全身骨骼圖像，反映骨血供以及骨鹽代謝的信息。骨掃描檢查靈敏度高但特異度低，很容易受到良性骨病變的影響，如感染性病變、骨折和骨退行性變均會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性率高于預(yù)期。目前常用的顯像劑是99mTc-MDP，基本顯像原理是放射性核素標(biāo)記的膦酸鹽化合物通過(guò)化學(xué)吸附或離子交換作用而沉積在血流量增多及骨鹽代謝旺盛的骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)，使顯像劑濃聚顯影。骨掃描所得圖像是二維圖像，病灶空間分辨率低，影像重疊難以對(duì)病灶進(jìn)行精準(zhǔn)定位。SPECT/CT斷層顯像可獲得三維的融合圖像，可以獲得詳細(xì)的骨骼代謝功能情況及解剖結(jié)構(gòu)信息，有助于彌補(bǔ)骨掃描的不足，提高腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率。有研究［17-18］對(duì)比了SPECT/CT與全身骨顯像對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶的診斷效能，結(jié)果顯示，SPECT/CT對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶的靈敏度、特異度、正確指數(shù)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均高于全身骨顯像，這說(shuō)明SPECT/CT融合顯像在診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤時(shí)較骨掃描有著更高的臨床價(jià)值，可提高診斷的準(zhǔn)確性。

定量技術(shù)多應(yīng)用于PET，但隨著SPECT/CT技術(shù)、圖像重建算法以及光子補(bǔ)償技術(shù)的不斷完善和進(jìn)步，定量分析技術(shù)在SPECT檢查方面也有了一定的發(fā)展，但尚未在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用［19］。目前定量SPECT應(yīng)用于PCa骨轉(zhuǎn)移病灶中的報(bào)道較少，定量的參數(shù)多使用標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）。有學(xué)者［20］對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)PCa脊柱或骨盆轉(zhuǎn)移與相對(duì)應(yīng)部位的骨關(guān)節(jié)炎之間骨SPECT/CT的定量99mTc-DPD攝取之間存在顯著差異，轉(zhuǎn)移灶中的SUV max和SUV mean更高，使用SUV max為19.5 g/mL具有非常高的靈敏度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，即若患者病灶顯像劑攝取超過(guò)這一臨界值時(shí)最有可能發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。另有研究認(rèn)為SUV max≥20可用于區(qū)分骨轉(zhuǎn)移病灶及退行性骨關(guān)節(jié)?。?1］。一項(xiàng)一致性研究［22］顯示，同一觀察者或不同觀察者在采用SPECT/CT定量分析技術(shù)評(píng)價(jià)PCa骨轉(zhuǎn)移瘤99mTc-MDP攝取水平時(shí)，參數(shù)SUV max比SUV mean更好。

隨著前列腺膜特異抗原顯像劑（PSMA）的發(fā)展，PSMA也在SPECT/CT技術(shù)中得以應(yīng)用與發(fā)展。雖然99mTc-PSMA檢測(cè)PCa骨轉(zhuǎn)移的能力與99mTc-MDP相當(dāng)，但99mTc-PSMA還具有提供早期和晚期疾病軟組織疾病信息如淋巴結(jié)軟組織轉(zhuǎn)移等優(yōu)勢(shì)［23］。此外，與99mTc-PSMA SPECT/CT比較，盡管68Ga-PS‐MA PET/CT檢測(cè)到的前列腺本身的病灶數(shù)量更多，但在檢測(cè)骨及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異并不明顯，且其成本是99mTc-PSMA SPECT/CT的2.4～7.7倍，由此推測(cè)99mTc-PSMA SPECT/CT可能成為68Ga-PSMA PET/CT更具有成本效益的潛在替代方案［24-25］。

5 PET/CT檢查在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用

PET是目前最先進(jìn)的分子影像檢查，它使用正電子核素作為示蹤劑標(biāo)記一些生理需要的化合物或代謝底物如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、受體的配體及水等，引入體內(nèi)后，因全身各組織、器官以及病灶代謝狀態(tài)不同，示蹤劑濃聚程度有差異，可顯示相應(yīng)部位的代謝活性及受體的功能與分布等，也稱之為“活體生化顯像”。18F-FDG是目前臨床應(yīng)用最廣泛的PET示蹤劑，但其在PCa的診斷和分期中作用不大，只有在已知或懷疑具有高Gleason評(píng)分的前列腺腫瘤的診斷和分期中較有意義［26］。

5.118F-NaF PET/CT 隨著PET/CT融合顯像的飛速發(fā)展，本受到限制的顯像劑18F-NaF重新進(jìn)入了人們的視野。18F-NaF是一種骨特異度示蹤劑，通過(guò)化學(xué)吸附至骨基質(zhì)，攝取量與局部血流量、骨重塑以及成骨反應(yīng)呈正相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，18F-NaF PET/CT在骨轉(zhuǎn)移高危患者的分期及再分期上優(yōu)勢(shì)明顯，其靈敏度、特異度和AUC值分別為0.98、0.90和0.97，對(duì)骨轉(zhuǎn)移診斷性能優(yōu)于骨掃描和SPECT，與DWI-MRI相當(dāng)［27］。

5.2 膽堿PET/CT 膽堿經(jīng)代謝生成磷脂酰膽堿，后者是細(xì)胞膜形成的重要組成成分，癌灶本身及其轉(zhuǎn)移病灶代謝及生物合成旺盛，膽堿攝取增加，顯像劑濃聚，可以此與退行性骨關(guān)節(jié)病所區(qū)分。目前臨床上常用的膽堿示蹤劑為11C-膽堿及18F-膽堿，總體診斷效能相仿。GUO等綜合14項(xiàng)研究分析比較顯示，膽堿PET/CT對(duì)檢測(cè)PCa骨轉(zhuǎn)移具有極好的靈敏度和特異度［28］。LANGSTEGER等［29］的一項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明18F-NaF及18F-膽堿在前列腺骨轉(zhuǎn)移病灶的檢出中均具有良好的診斷效能，在靈敏度上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但18F-膽堿PET/CT具有更高的的特異度。另外有研究發(fā)現(xiàn)，18F-NaF PET/CT和18F-膽堿PET/CT在檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移病灶上準(zhǔn)確性幾乎相同（85%比86%），但18F-膽堿PET/CT可以更早的定位骨髓中的轉(zhuǎn)移灶［30］。

5.3 PSMA PET/CT 近年來(lái)，以前列腺膜特異度抗原（PSMA）為靶點(diǎn)的正電子發(fā)射型放射性藥物成功地被引入臨床實(shí)踐及科研，BANERJEE等［31］于2010年首次報(bào)道了68Ga-PSMA PET/CT在PCa中的應(yīng)用。前列腺特異度抗原是前列腺上皮細(xì)胞表達(dá)的Ⅱ型跨膜蛋白，在PCa細(xì)胞中的表達(dá)是正常細(xì)胞的100～1 000倍，成為PCa特異度成像的潛在靶點(diǎn)。目前，臨床上的常用的PMSA藥物主要由正電子核素68Ca以及18F標(biāo)記，其中68Ca因其每天淋洗劑量有限，半衰期較短，很難集中合成及配送，且因具有較高的正電子能量也導(dǎo)致其空間分辨率有所下降［32-33］，但68Ca-PSMA-11仍是目前應(yīng)用最廣泛、研究最多的PSMA配體。2019年一項(xiàng)META分析［34］比較了PSMA PET/CT、18F-NaF PET/CT、膽堿PET/CT、MRI和骨掃描對(duì)PCa骨轉(zhuǎn)移病灶檢出的靈敏度和特異度，研究結(jié)果表明基于患者的檢出，PSMA PET/CT具有最高的靈敏度和特異度，而18F-NaF PET/CT也具有良好的靈敏度和特異度，其余三者次之；基于病灶數(shù)量的檢出，18F-NaF PET/CT的特異度優(yōu)于PS‐MA PET/CT，兩者的靈敏度及特異度均高于其他三者且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外有研究［35］表明，與18FNaF PET/CT相比，PSMA PET/CT優(yōu)勢(shì)明顯，其不僅對(duì)骨轉(zhuǎn)移敏感，也可識(shí)別內(nèi)臟及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，在指導(dǎo)PSMA靶向放射性核素治療方面也具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。PET/MRI是一種新型成像方式，它將MRI的形態(tài)功能信息與PET的分子影像特征相結(jié)合，更高的軟組織對(duì)比度和電離輻射的減少是其主要的優(yōu)勢(shì)，目前其用于評(píng)估PCa骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究較少，但其應(yīng)用前景不容小覷。

綜上所述，超聲檢查對(duì)PCa骨轉(zhuǎn)移的評(píng)估及預(yù)測(cè)也具有一定的臨床價(jià)值，可為疾病的早期發(fā)現(xiàn)和處理提供更多有效的信息，不再僅僅局限于提高前列腺穿刺活檢的陽(yáng)性率以及療效評(píng)估。骨轉(zhuǎn)移病灶骨質(zhì)破壞需要達(dá)到一定程度才能在X線平片及CT上才會(huì)顯示出異常，對(duì)于早期的微浸潤(rùn)病灶、軟組織和脊髓受累情況無(wú)法檢測(cè)。MRI檢查可在骨轉(zhuǎn)移病灶變化早期表現(xiàn)出信號(hào)異常，其靈敏度及特異度均高于CT及骨掃描。DWIBS具有多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)使其在臨床應(yīng)用方面具有廣闊前景。骨掃描依舊是目前臨床上最常用的顯像方法，且SPECT/CT可彌補(bǔ)骨掃描的不足，提高腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率。定量技術(shù)也隨著SPECT/CT技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用于PCa骨轉(zhuǎn)移病灶的檢測(cè)，在一定的臨界值可用于區(qū)分骨轉(zhuǎn)移以及退行性骨關(guān)節(jié)病。PET/CT以及PET/MR是目前最先進(jìn)的檢查，在PCa骨轉(zhuǎn)移病灶的檢出具有最高的靈敏度及特異度，雖然目前由于其高昂的成本限制了其在臨床的廣泛使用，但其應(yīng)用潛力依舊是可期的。影像學(xué)檢查在骨轉(zhuǎn)移病灶的檢出中各有其優(yōu)缺點(diǎn)，但總的來(lái)說(shuō)，磁共振擴(kuò)散加權(quán)技術(shù)、SPECT/CT定量技術(shù)以及PET相關(guān)檢查如PET/MRI將是未來(lái)研究的主要方向和熱點(diǎn)，具有極大的發(fā)展空間和良好的發(fā)展前景。