鄒孟龍 黃曉燕 陳雅璐 寧芯

摘要 目的：評估四君子湯為基本方的方藥治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的療效。方法：檢索7個醫(yī)學(xué)常用數(shù)據(jù)庫，收集四君子湯治療UC的隨機(jī)對照試驗(yàn)，時限均為建庫至2020年3月，然后對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析。結(jié)果：共納入22項(xiàng)研究，包括1 862例患者。Meta分析顯示：與常規(guī)西藥治療比較，四君子湯為基本方的方藥能提高內(nèi)鏡療效（OR=3.76，95%CI為2.83～5.00，P<0.000 01）、中醫(yī)證候療效（OR=3.08，95%CI為1.21～7.87，P=0.02）;改善血清腫瘤壞死因子α表達(dá)（MD=-5.21，95%CI為-6.86～-3.56，P<0.000 01）、血清白細(xì)胞介素-33表達(dá)（MD=-1.10，95%CI為-1.28～-0.92，P<0.000 01）、血清超氧化物歧化酶表達(dá)（MD=107.64，95%CI為84.14～131.14，P<0.000 01）以及降低不良反應(yīng)發(fā)生率（OR=0.37，95%CI為0.15～0.94，P=0.04）。結(jié)論：四君子湯為基本方的方藥治療潰瘍性結(jié)腸炎可顯著提高臨床療效，改善血清炎癥介質(zhì)、超氧化物歧化酶表達(dá)，且安全性高。

關(guān)鍵詞 四君子湯;潰瘍性結(jié)腸炎;Meta分析;系統(tǒng)評價;隨機(jī)對照試驗(yàn);腫瘤壞死因子α;白細(xì)胞介素-33;超氧化物歧化酶

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of Sijunzi Decoction in the treatment of ulcerative colitis（UC）.Methods：A total of 7 commonly used medical databases were searched by computer，and the randomized controlled trials of Sijunzi Decoction in the treatment of UC were collected，all of which were built from March to March 2020，and then the data were collected and analyzed.Results：A total of 22 studies were included，including 1862 patients.The results of Meta analysis showed that compared with conventional Western medicine，the prescription with Sijunzi Decoction as the basic prescription could improve the curative effect of endoscope [（OR=3.76，95%CI（2.83 to 5.00），P<0.000 01] and the curative effect of traditional Chinese medicine symptoms [（OR=3.08，95%CI（1.21 to 7.87），P=0.02]，improve the expression of serum tumor necrosis factor-α [MD=-5.21，95%CI（-6.86 to -3.56），P<0.000 01]，the expression of serum interleukin-33 [MD=-1.10，95%CI（-1.28 to -0.92），P<0.000 01]，the expression of serum superoxide dismutase [MD=107.64，95%CI（84.14 to 131.14），P<0.000 01]，and reduce the incidence of adverse reactions [（OR=0.37，95%CI（0.15 to 0.94），P=0.04].Conclusion：Sijunzi Decoction as the basic prescription in the treatment of ulcerative colitis can significantly improve the clinical efficacy，improve the expression of serum inflammatory mediators and superoxide dismutase，and has high safety.

Keywords Sijunzi Decoction; Ulcerative colitis; Meta Analysis; Systematic review; Randomized controlled trial; Tumor necrosis factor α; Interleukin-33; Superoxide dismutase

中圖分類號：R256.33;R256.34;R259文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.010

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性炎癥性腸病，可從直腸到結(jié)腸近端引發(fā)不同程度的黏膜炎癥，其特征是黏膜炎癥性潰瘍[1]。因此，腸黏膜的愈合是治療UC的關(guān)鍵。西醫(yī)藥物治療UC的療效仍具有很大的局限[2]。UC在中醫(yī)學(xué)可歸屬為“痢疾”“腹痛”等范疇，脾胃虛弱貫穿疾病全過程[3]。四君子湯是健脾益氣的經(jīng)典方藥，由人參、白術(shù)、茯苓和炙甘草4味藥組成?，F(xiàn)代藥理研究表明，四君子湯具有調(diào)節(jié)胃腸功能和促進(jìn)胃腸黏膜修復(fù)的效用[4-6]。近年來不少學(xué)者研究也表明單用四君子湯或以四君子湯為基本方的方藥與常規(guī)西藥比較治療UC效果令人更加滿意。但單個研究樣本量較小，各個研究報道結(jié)果也不完全一致，目前缺少四君子湯治療UC的系統(tǒng)評價?；诖?，本研究對四君子湯為基本方治療UC的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評價，比較其與常規(guī)西藥療效差異。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）等中文數(shù)據(jù)庫及PubMed、Embase、The Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)四君子湯治療UC的RCT研究，檢索時限均從建庫到2020年3月。中文檢索詞包括：四君子湯、潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥性腸病。英文檢索詞包括：Sijunzi Decoction、Ulcerative Colitis、UC、Inflammatory Bowel Disease、IBD。具體檢索策略以CNKI為例，（SU=潰瘍性結(jié)腸炎 or SU=UC or SU=炎癥性腸?。゛nd SU=四君子湯）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 關(guān)于四君子湯治療UC的RCT文獻(xiàn)，無論是否采用盲法和分配隱藏，均納入研究。

1.2.2 研究對象 西醫(yī)診斷為潰瘍性結(jié)腸炎的患者，不限年齡、性別、地域。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組使用西藥治療;觀察組單用四君子湯、單用四君子湯為基本方的藥方（即該方中必須含有人參、白術(shù)、茯苓和炙甘草4味藥）、四君子湯聯(lián)合西藥，滿足其一即可，劑型不限。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 參照Cochrane提供的風(fēng)險偏倚評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估。評估方法具體包括：隨機(jī)序列生成，分配隱藏，受試者、研究者及結(jié)局評價者盲法、結(jié)局指標(biāo)報告是否客觀完整以及其他偏倚。最終對納入研究文獻(xiàn)的各個條目分別給出高風(fēng)險、不清楚、低風(fēng)險的質(zhì)量評價。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)報道、無結(jié)局指標(biāo)、數(shù)據(jù)不全、數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn)均剔除。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見》：臨床表現(xiàn)為黏液膿血便、里急后重，可伴有腹痛、乏力等。內(nèi)鏡下腸黏膜改變表現(xiàn)為持續(xù)性、融合性的結(jié)腸炎癥反應(yīng)和直腸受累，黏膜血管紋理模糊、紊亂或消失[3]。

1.5 資料提取 由2名研究員獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，同時提取文獻(xiàn)相關(guān)資料。資料提取包括：第一作者姓名、研究樣本量、內(nèi)鏡療效、中醫(yī)證候療效、血清腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）、血清白細(xì)胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）、血清超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、不良反應(yīng)發(fā)生率，以上過程若有分歧則請導(dǎo)師裁定。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)型變量則采用均數(shù)差（MD）;異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)分析，若I2<50%，采用固定效應(yīng)模型;反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初次檢索共獲291篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入22篇RCT文獻(xiàn)[7-28]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究表 在納入的22篇文獻(xiàn)中包括1 862例UC患者，其中觀察組968例，對照組894例，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 偏倚風(fēng)險評估 在納入的22項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法[7，11-12，17，26]，其余研究未描述或未詳述隨機(jī)的具體方法;所有納入研究均未提及分配隱藏、盲法、選擇性報道及其他偏倚，所有研究均報道了完整的研究結(jié)果。見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 內(nèi)鏡療效比較 共納入21篇RCT文獻(xiàn)[7-8，10-28]，包括觀察組927例，對照組853例。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組內(nèi)鏡療效高于對照組（OR=3.76，95%CI為2.83～5.00），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=9.12，P<0.000 01）。見圖3。

2.4.2 中醫(yī)證候療效比較 共納入3篇RCT文獻(xiàn)[7，17，20]，包括觀察組87例，對照組86例。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組的中醫(yī)證候療效高于對照組（OR=3.08，95%CI為1.21～7.87），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.35，P=0.02）。見圖4。

2.4.3 血清TNF-α含量比較 共納入2篇RCT文獻(xiàn)[7，14]，包括觀察組78例，對照組78例。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組血清TNF-α含量低于對照組（MD=-5.21，95%CI為-6.86～-3.56），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.18，P<0.000 01）。見圖5。

2.4.4 血清IL-33含量比較 共納入4篇RCT文獻(xiàn)[7，10-11，17]，包括觀察組149例，對照組149例。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組血清IL-33含量低于對照組（MD=-1.10，95%CI為-1.28～-0.92），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=12.14，P<0.000 01）。見圖6。

2.4.5 血清SOD含量比較 共納入2篇RCT文獻(xiàn)[9，26]，包括觀察組90例，對照組90例。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組血清SOD含量高于對照（MD=107.64，95%CI為84.14～131.14），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=8.98，P<0.000 01）。見圖7。

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 共納入7篇RCT文獻(xiàn)[7，9，12，14，17，19，24]，包括觀察組251例，對照組249例。Meta分析結(jié)果顯示：對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組（OR=0.37，95%CI為0.15～0.94），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.09，P=0.04）。見圖8。

2.4.7 敏感性分析 血清TNF-α含量、血清SOD含量的Meta分析顯示異質(zhì)性較高，分別為I2=77%和I2=69%，由于納入研究過少，故未進(jìn)行敏感性分析。其余結(jié)局指標(biāo)則通用逐一剔除單項(xiàng)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定。

2.4.8 漏斗圖分析 除內(nèi)鏡療效外，其他結(jié)局指標(biāo)均納入研究過少，故只繪制漏斗圖分析2組內(nèi)鏡療效的可靠性。結(jié)果漏斗圖對稱性較差，提示發(fā)表偏倚的可能性較大。見圖9。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)家臨證經(jīng)驗(yàn)及課題組多年的臨床實(shí)踐均發(fā)現(xiàn)UC病機(jī)以“脾虛”為本，“濕熱瘀毒”為標(biāo)[29-30]。治療中遵循發(fā)時治標(biāo)，平時治本的原則，著重強(qiáng)調(diào)“健脾益氣，和中補(bǔ)虛”的重要性，尤其是對于UC慢性持續(xù)性發(fā)作患者不應(yīng)一味強(qiáng)調(diào)清熱解毒，而應(yīng)注重補(bǔ)虛健脾。本研究以內(nèi)鏡療效為主要結(jié)局指標(biāo)，系統(tǒng)評價以四君子湯為基本方的方藥與常規(guī)西藥治療UC患者后大腸黏膜的愈合程度。結(jié)果顯示：觀察組內(nèi)鏡療效高于對照組，這提示以四君子湯為基本方的方藥更有利于黏膜的愈合。據(jù)報道，四君子湯可促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，增加腸上皮細(xì)胞的遷移，從而修復(fù)腸道黏膜[31]。而且，四君子湯對腸道黏膜機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障及生物屏障均有一定修復(fù)作用[32]。中醫(yī)證候療效、血清SOD含量的Meta分析顯示：觀察組高于對照組;血清TNF-α含量、血清IL-33含量的Meta分析顯示：觀察組低于對照組，這表明以四君子湯為基本方的方藥更有利于清除氧自由基，降低炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而發(fā)揮治療UC的效用。對于安全性而言，2組研究報道的不良反應(yīng)以惡心、頭痛為主，但均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，Meta分析結(jié)果顯示：對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組，提示四君子湯為基本方的方藥安全性更好。本研究進(jìn)一步證實(shí)四君子湯為基本方的方藥治療UC的療效及安全性。

本研究的局限：1）納入研究質(zhì)量一般;2）漏斗圖不對稱，可能存在發(fā)表偏倚;3）干預(yù)措施存在差異，本研究只能反映四君子湯為基本方的方藥治療UC的總體趨勢。

綜上所述，四君子湯為基本方的方藥治療潰瘍性結(jié)腸炎可顯著提高臨床療效，改善血清炎癥介質(zhì)、SOD表達(dá)，且安全性高。

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（2020-07-27收稿 責(zé)任編輯：劉強(qiáng)）