韓卓君 吳小平 嚴(yán)明煜 史勝楠 鄧艷萍 張露 王培利

摘要 腸道菌群（IF）被稱為體內(nèi)最大的“內(nèi)分泌器官”，能夠產(chǎn)生具有生物活性的大量代謝產(chǎn)物，影響宿主生理病理過程。研究表明，某些中藥不僅可以調(diào)節(jié)益生菌或益生元，而且本身具有益生菌、益生元作用，可通過腸道菌群發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，通過調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能來治療相關(guān)疾病;同時(shí)腸道菌群可能具有增加中藥藥效或降低中藥毒性的作用。其相互作用機(jī)制涉及逆轉(zhuǎn)氧化三甲胺（TMAO）、減少內(nèi)毒素、抑制病原菌定植、增加腸黏膜sIgA分泌、抑制α-糖苷酶活性等。現(xiàn)就中藥與腸道菌群相互作用機(jī)制及利用腸道菌群干預(yù)相關(guān)疾病進(jìn)行理論探討，為未來研究提供方向。

關(guān)鍵詞 腸道菌群;中藥;作用機(jī)制;干預(yù)治療;益生菌;腸道環(huán)境;功能;結(jié)構(gòu)

Abstract Intestinal Flora（IF），which is called the largest endocrine organ in the body，produces a large number of bioactive metabolites which affect the physiological and pathological processes of the host.Studies have shown that some Traditional Chinese Medicine（TCM）can not only regulate probiotics or prebiotics，but also have the effect of probiotics and prebiotics.They can play a variety of biological effects through IF and treat related diseases by regulating the structure and function of IF.At the same time，intestinal flora may increase the efficacy or reduce the toxicity of TCM.The interaction mechanism involves reversal of TMAO，reduction of endotoxin，inhibition of colonization of pathogenic bacteria，increase of intestinal mucosa sIgA secretion，inhibition of-glycosidase activity，etc.In this paper，the mechanism of interactions between TCM and IF，and the use of IF to intervene in related diseases were discussed，so as to provide directions for future research.

Keywords Intestinal flora; Traditional Chinese medicine; Mechanism; Intervention treatment; Probiotic; Intestinal environment; Function; Structure

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.004

腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)的龐大微生物群落，主要功能是維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)（Homeostasis）和身體健康[1]。當(dāng)腸道菌群組成、結(jié)構(gòu)或分布發(fā)生變化，則會改變宿主體內(nèi)平衡，擾亂宿主代謝，進(jìn)而導(dǎo)致疾病。近年來大量研究表明中醫(yī)藥與腸道菌群組成關(guān)聯(lián)密切，口服中藥后經(jīng)胃腸道消化吸收，藥效最先作用于胃腸，經(jīng)過腸道菌群的代謝和運(yùn)輸，達(dá)到治療效果，揭示了中草藥與腸道菌群的相互作用[2]。現(xiàn)以腸道菌群為切入點(diǎn)，探討中醫(yī)藥與腸道菌群相互作用以及治療相關(guān)疾病的機(jī)制，為臨床提供新的思路。

1 腸道菌群概述

1.1 腸道菌群分布

絕大多腸道菌群（Intestinal Flora，IF）為絕對厭氧菌，數(shù)量是兼性厭氧菌和需氧菌的100～1 000倍[1]。IF主要分布于胃、十二指腸和結(jié)腸中，但不同部位的菌群分布也有所差異。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有超過50種菌群存在于腸道，其中有10種存在于結(jié)腸，以厚壁菌門、擬桿菌、放線菌為主，即使在腸腔內(nèi)或腸道黏液層，菌群的組成也不盡相同[3]。Manor等[4]在擬桿菌-菌絲體軸的連續(xù)體上定義了4個(gè)簇：一個(gè)具有平均擬桿菌相對豐度水平的參考簇，一個(gè)富含菌絲體的簇，一個(gè)富含擬桿菌的簇，和一個(gè)富含Prevotala的簇，不同的簇內(nèi)菌群豐度并不完全一致。例如：胰島素水平與菌群多樣性之間的關(guān)聯(lián)在富含類桿菌的集群中顯著高于參考集群（P<1），由此證實(shí)菌群多樣性和宿主之間的關(guān)聯(lián)在不同的微生物組成狀態(tài)下也有所差異。另有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，腸道菌群組成也在不斷發(fā)生變化，這同樣值得進(jìn)一步研究，以指導(dǎo)不同年齡階段人群的針對性干預(yù)。

1.2 腸道菌群作用及影響因素 IF與人體共同構(gòu)成一個(gè)共生生態(tài)系統(tǒng)，在胃腸道（Gastrointestinal Tract，GIT）消化過程中，IF積極參與營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的消化、合成和吸收，維持腸道屏障的結(jié)構(gòu)和完整性，進(jìn)而調(diào)節(jié)宿主免疫[5]。然而，當(dāng)IF組成或分布發(fā)生變化時(shí)，宿主內(nèi)環(huán)境失衡，引起腸內(nèi)外各種疾病。近年來，大量直接的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了腸道菌群依賴途徑及其下游代謝產(chǎn)物對宿主代謝的影響，在動物試驗(yàn)和人類研究中都已顯示腸道菌群與各種疾病有關(guān)。Witkowsk等[1]發(fā)現(xiàn)，氧化三甲胺（TMAO）和苯乙酰谷氨酰胺（PAG）等特定腸道菌群依賴性代謝產(chǎn)物或代謝途徑與宿主心血管疾病表型具有因果關(guān)系。Guo等[6]的研究表明，在高劑量輻射后能存活到正常壽命的小鼠具有獨(dú)特的腸道菌群，其獨(dú)特性在于能夠保護(hù)小鼠抵抗輻射，證實(shí)了腸道菌群產(chǎn)生的SCFA具有防輻射作用。此外，腸道菌群與人體相互影響，宿主的生活方式，如飲食、運(yùn)動等均可直接或間接作用于腸道菌群，健康的生活方式使得腸道菌群更豐富，因此利用宏基因組測序了解不同人群的IF分布及其與宿主表型的關(guān)系，指導(dǎo)生活方式轉(zhuǎn)變，能夠改善特定菌群簇并有效調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境平衡，充分發(fā)揮IF對于人體健康的中介作用。

2 中藥與腸道菌群的相互作用機(jī)制

口服中藥后最先進(jìn)入胃腸道，與IF相互作用，中藥活性成分調(diào)控腸道微生態(tài)平衡，主要體現(xiàn)在中藥化學(xué)成分對IF結(jié)構(gòu)、組成和代謝產(chǎn)物的影響[7]。已有研究表明中藥單體及中藥復(fù)方與腸道菌群的相互作用能夠改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)益生菌生成，治療疾病并干預(yù)其危險(xiǎn)因素。見表1。

2.1 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群

2.1.1 逆轉(zhuǎn)TMAO，預(yù)防心血管疾病 TMAO是一種腸道菌群依賴性代謝產(chǎn)物，由膳食膽堿、甜菜堿和L-肉堿合成，血漿TMAO水平與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，例如刺激機(jī)體炎癥反應(yīng)、引起血小板高反應(yīng)性、增加斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)等，因此，降低血漿TMAO水平在保護(hù)血管內(nèi)皮、改善脂類代謝等方面均發(fā)揮重要作用[8]。中藥單體白藜蘆醇、姜黃素、茶多酚等已被證實(shí)能夠抑制TMAO生成，恢復(fù)腸道屏障功能，干預(yù)動脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)展;車前子粗多糖能夠增加多形擬桿菌和雙歧桿菌豐度，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，發(fā)揮降壓作用[9]。楊鶯等[10]通過觀察高膽堿飲食喂養(yǎng)造成動脈粥樣硬化模型小鼠的細(xì)胞炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)山楂提取物能夠顯著降低巨噬細(xì)胞CD36 mRNA和SR-A1 mRNA表達(dá)水平，抑制腹腔巨噬細(xì)胞中CD36、SR-A1的蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)SCFAS生成，從而降低血漿TMAO水平，增強(qiáng)機(jī)體的氧化能力，有效改善血脂狀況。

2.1.2 抑制病原菌定植，促進(jìn)腸道吸收

研究表明腸道功能缺陷可能誘發(fā)免疫系統(tǒng)激活，導(dǎo)致乳糜瀉、結(jié)直腸癌、炎癥性腸病等代謝紊亂性消化系統(tǒng)疾病[11]。周聯(lián)菲和戴高中[12]研究發(fā)現(xiàn)，烏梅丸可以升高腸易激綜合征（IBS）模型大鼠的腸道菌群B/E值，降低腫瘤壞死因子α和IL-6含量，緩解結(jié)腸黏膜水腫，緩解大鼠腹瀉癥狀;李寒冰等[13]研究發(fā)現(xiàn)，火麻仁油能增加便秘模型大鼠盲腸中雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，降低盲腸中有害菌比例，增加乙酸和丁酸的含量，調(diào)整菌群分布，有效改善便秘癥狀;劉巧紅等[14]指出，蟲草菌素可增加腸道菌群的多樣性，降低厚壁菌門/擬桿菌門比例，抑制泌乳素分泌、脂肪細(xì)胞分化及脂肪蛋白PRLR和Jak2表達(dá)，用于改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者因高脂飲食誘導(dǎo)的肝損傷。

2.1.3 增加腸黏膜sIgA分泌，保護(hù)腸道屏障功能 ?腸上皮屏障具有保護(hù)胃腸道黏膜、防止大分子和潛在致病微生物滲透、確保營養(yǎng)吸收、維持宿主體內(nèi)平衡等作用，sIgA作為腸黏膜上的主要免疫球蛋白，是腸道黏膜的第一道防線，對各種內(nèi)源共生菌及外源入侵的病原體均有抵抗作用。劉興慈等[15]利用銀花、連翹水煎劑促進(jìn)小鼠腸道甘氨酸的吸收，增加腸道屏障通透性，使得血液循環(huán)中的甘氨酸增加，進(jìn)而促進(jìn)肺組織中發(fā)揮抗炎、抗氧化作用的谷胱甘肽合成，有效治療了社區(qū)獲得性肺炎（CAP）;劉旭和張姝翌[16]認(rèn)為，黃芪甲苷和黃芪多糖能夠調(diào)節(jié)腸道中免疫細(xì)胞Th1/Th2失衡，減少嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，增加腸黏膜sIgA分泌，緩解哮喘發(fā)作時(shí)的氣道高反應(yīng)性和呼氣障礙，減輕氣道炎癥，恢復(fù)肺-腸菌軸功能。

2.1.4 降低內(nèi)毒素，防止細(xì)胞凋亡風(fēng)險(xiǎn) 慢性腎臟病患者，由于腎功能受損導(dǎo)致高水平的尿毒癥毒素積聚于腸道，造成腸道菌群組成和糞便代謝產(chǎn)物的改變，進(jìn)而內(nèi)毒素入血，加劇腎臟局部炎癥和損傷影響慢性腎臟病的預(yù)后[17]。基于腸道菌群對泌尿系統(tǒng)的影響，鄒川等[18]利用大黃復(fù)方對非透析慢性腎衰竭（CKD）5期患者分別進(jìn)行經(jīng)灌腸給藥治療，治療后患者腸道菌群中有益菌明顯增加，內(nèi)毒素減少，血清D-乳酸含量下降，改善了慢性腎衰竭模型大鼠的細(xì)菌移位情況;陶芳和孔薇[19]認(rèn)為，蒲公英、生槐花、六月雪具有清熱解毒、消炎抑菌功效，能夠抑制腸道有害菌繁殖，抑制腎小球腎炎發(fā)展和腎損害進(jìn)程;鐘丹等[20]發(fā)現(xiàn)，腎康合劑能夠降低慢性腎衰竭（CKD）患者的血肌酐和尿素氮水平，升高厭氧菌菌落水平，降低內(nèi)毒素，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。

2.1.5 抑制α-糖苷酶活性，改善糖脂代謝 α-糖苷酶是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的重要酶，能夠抑制膳食中碳水化合物攝取，降低餐后高血糖，維持糖尿病患者微量營養(yǎng)素水平[21]。仝小林院士將夜明砂、晚蠶砂、五靈脂這三味動物糞便類藥物稱為天然的腸道菌群調(diào)節(jié)劑，是治療腸道菌群失調(diào)的靶向藥物，有助于抑制致病菌繁殖，促進(jìn)有益菌繁殖，并調(diào)節(jié)腸道菌群豐度，改善糖尿病動物的糖代謝異常，防治糖尿病慢性并發(fā)癥[22];楊光等[9]認(rèn)為薏苡仁多酚提取物、決明子蒽醌、車前子多糖、黃連生物堿、竹茹多糖、白術(shù)水提取物、金銀花制劑等含有酚類化合物，能夠作為降糖劑，抑制α-糖苷酶活性，恢復(fù)腸道菌群平衡，調(diào)節(jié)血脂異常及肥胖。

2.2 腸道菌群影響中藥代謝

2.2.1 增強(qiáng)中藥藥效 腸道菌群中富含多種酶，如β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶、輔酶A連接酶等，使得腸道菌群具有強(qiáng)大的代謝功能，通過水解、氧化、還原、異構(gòu)等反應(yīng)，產(chǎn)生極性低、分子質(zhì)量相對穩(wěn)定的中藥化合代謝物，加速腸道對中藥的吸收，提高中藥生物利用度。此外，腸道菌群也會參與這些中藥化合物的腸肝循環(huán)，對中藥再次進(jìn)行內(nèi)部消化吸收，增強(qiáng)藥效[23]。Yue等[24]發(fā)現(xiàn)，服用瀉心湯后，腸道菌群代謝產(chǎn)物--單鏈脂肪酸通過調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1和肽YY等激素分泌，刺激迷走神經(jīng)信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)宿主的葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)了瀉心湯改善2型糖尿病大鼠糖脂代謝紊亂和炎癥反應(yīng)的藥效。

2.2.2 減弱中藥毒性 中藥的毒性作用是機(jī)體對藥物的藥效反應(yīng)，中藥在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的毒性作用使個(gè)體對藥物的吸收、分布和消除發(fā)生變異，導(dǎo)致中藥在不同靶器官的濃度差異，即藥物代謝動力學(xué)差異[25]。腸道菌群狀態(tài)影響中藥的藥效表達(dá)，研究腸道微生物對中藥毒性的影響有助于合理選用藥物，指導(dǎo)個(gè)性化治療。研究表明，烏頭堿在腸道菌群的代謝作用下發(fā)生酯化反應(yīng)，產(chǎn)生新的單酯型、雙酯型和脂類生物堿等多種毒性較弱的代謝產(chǎn)物，具有與烏頭堿同等的藥理活性，但其毒性明顯低于烏頭堿，證實(shí)了腸道菌群對于川烏、草烏等含有烏頭堿類中藥的減毒作用[26]。

3 中藥與益生菌、益生元

3.1 中藥含有益生菌成分

益生菌（Probiotic）是通過定植在人體內(nèi)，改變宿主某一部位菌群組成的一類對宿主有益的活性微生物，包括雙歧桿菌（Bifidobacterium）、乳酸桿菌（Lactic Acid Bacteria）、嗜熱鏈球菌（Streptococcus Thermophilus）及酵母（Saccharomyces）等，具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、保護(hù)腸上皮屏障功能等作用，可以減少病原體在腸道的定植，從而降低疾病易感性[27]。近年來乳酸桿菌在食品、飲料、飼料和醫(yī)藥等多個(gè)領(lǐng)域已獲得廣泛的應(yīng)用，其中發(fā)揮主要作用的是乳酸桿菌—一類無芽孢革蘭陽性桿菌，具有拮抗致病菌，維持機(jī)體細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)等作用，促進(jìn)蛋白質(zhì)、乳糖和鈣等營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，同時(shí)抑制腸道內(nèi)腐敗菌、致病菌的繁殖，降低血氨和膽固醇含量，維持腸道菌群平衡。鄒葉廷[28]發(fā)現(xiàn)，茯苓中含有水溶性多糖成分，具有抗炎、增加腸道菌群多樣性和調(diào)節(jié)代謝等作用，能夠保護(hù)腸道活性，修復(fù)腸道損傷。

3.2 中藥具有益生元作用

益生元（Prebiotic）被稱為“益生菌的食物”，是一些不被宿主消化吸收的有機(jī)物質(zhì)，經(jīng)腸道微生物發(fā)酵，具有抵抗宿主胃酸的作用，能夠有選擇性地刺激益生菌的生長和作用[29]。益生元以未經(jīng)消化的形式進(jìn)入胃腸道，通過降低腸道內(nèi)環(huán)境pH促進(jìn)有益菌生長，間接地促進(jìn)腸道營養(yǎng)物質(zhì)吸收。近年來，中藥益生元制劑應(yīng)用逐漸廣泛，如葛根素能夠增加黏蛋白Muc2和抗菌肽RegⅢγ的表達(dá)，促進(jìn)杯狀細(xì)胞生長和功能發(fā)揮，使腸道中Akk菌數(shù)量增加，改善HFD小鼠的胰島素水平和葡萄糖穩(wěn)態(tài)[30]。

3.3 中藥促進(jìn)益生菌/益生元生成 中草藥有效成分中含有糖苷，只有經(jīng)益生菌分解為苷元后才能被人體吸收，起到滋補(bǔ)效果。大部分藥食兩用中藥都被證實(shí)含有益生菌成分，特別是補(bǔ)中益氣類中草藥，如黃芪、人參等，其活性成分為益生菌的繁殖掃除障礙，抑制有害菌，同時(shí)促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂類、微量元素等營養(yǎng)物質(zhì)快速繁加，亦可起到益生元作用。現(xiàn)代中藥發(fā)酵技術(shù)的應(yīng)用，如在中草藥中加入益生菌、益生元制劑，利用微生物生長代謝過程中產(chǎn)生的酶與中藥有效成分發(fā)生反應(yīng)，既能提高有效成分含量，又能利用酶的催化作用加速反應(yīng)完成，從而起到提高藥效、促進(jìn)吸收、降低藥物不良反應(yīng)、節(jié)約中藥資源等作用[31-32]。Peterson等[33]發(fā)現(xiàn)，在缺乏飲食和宿主驅(qū)動過程的情況下，腸道菌群作為分解草藥的能量來源，甘草、柴胡、地榆這3種草藥中的每一種都會導(dǎo)致特定菌屬的相對豐度發(fā)生顯著變化，且每種草藥都產(chǎn)生了相應(yīng)獨(dú)特的微生物圖譜，證實(shí)了中草藥可以利用人體腸道菌群多糖分解代謝來促進(jìn)益生菌繁殖，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境。

4 總結(jié)與展望

人體與腸道菌群的互作機(jī)制影響著人體生態(tài)平衡?；谀c道菌群干預(yù)相關(guān)疾病的技術(shù)日漸成熟，各種益生菌、益生元制劑層出不窮，促進(jìn)腸道有益菌生成，恢復(fù)腸道菌群平衡，未來可研發(fā)針對不同性別、年齡和地域特點(diǎn)的中藥益生菌/益生元制劑，充分發(fā)揮藥食同源優(yōu)勢。然而，現(xiàn)階段對于益生菌、益生元與中草藥相互作用的研究仍較缺乏，中草藥含有的具體益生菌成分仍不確定。探索中草藥-益生菌制劑，指導(dǎo)個(gè)性化營養(yǎng)膳食及腸道干預(yù)，在不同的臨床環(huán)境中為個(gè)體制定相應(yīng)益生菌補(bǔ)充方案，是提高中草藥的藥用和食用價(jià)值的重要研究方向。

綜上所述，從“臟腑相關(guān)”“臟腑同治”“脾胃為后天之本”等理論探討腸道菌群與中藥的相互作用機(jī)制，可以從中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群角度預(yù)防和治療相關(guān)疾病提供更多理論和臨床依據(jù)。

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（2020-12-17收稿 責(zé)任編輯：吳珊）