歐陽穎 董紅 唐淑敏 周瑞瑜 張羚枚 阮揚(yáng)皓

家族性噬血細(xì)胞綜合征（Familial hemophago- cytic lymphohistiocytosis，F(xiàn)HL）是一種少見的常染色體隱性遺傳病，以發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少、高甘油三酯、低纖維蛋白原、高血清鐵蛋白等為主要臨床表現(xiàn)，并在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)活檢中可發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象。本病主要見于嬰幼兒，多在2 歲以下發(fā)病。新生兒期發(fā)病少見，也有少數(shù)在妊娠中期或后期出現(xiàn)胎兒水腫及胎死宮內(nèi)［1-3］。目前已確定與此綜合征相關(guān)的4種基因缺陷，包括PRF1基因、UNCl3D 基因、STX11 基因、STXBP2 基因，其突變分別引起FHL-2、FHL-3、FHL-4、FHL-5 的發(fā)生?，F(xiàn)報道1 例新生兒FHL-3 的診療經(jīng)過及遺傳學(xué)分析結(jié)果等方面的資料，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對新生兒FHL的臨床及基因診斷的認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒，男，系G2P1，胎齡38+5周，因“孕母發(fā)熱、胎兒宮內(nèi)窘迫”于本院剖宮產(chǎn)出生，出生時羊水Ⅲ°濁，Apgar 評分1、5 分鐘10 分。生后即出現(xiàn)發(fā)熱、氣促、呼吸困難。母孕史：流產(chǎn)1 次，孕期規(guī)律產(chǎn)檢。36+2周B 超提示“胎兒右側(cè)胸腔積液”。孕母產(chǎn)前1 天出現(xiàn)發(fā)熱，最高38.5℃。

體格檢查：T：37.6℃，P：170 次/分，R：80 次/分，SaO2：90%。雙肺聽診呼吸音粗，右肺呼吸音減弱。腹部膨隆，肝右肋下4 cm，脾肋下5 cm。神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 16.82×109/L，N 1.22×109/L，Hb 115 g/L，PLT 34×109/L。生化：AST 152 U/L，ALT 16 U/L，TBIL 105 μmol/L，DBIL 41 μmol/L，總蛋白42.8 g/L，纖維蛋白原1.35 g/L。致畸四項(xiàng)、肝炎系列、結(jié)核桿菌抗體檢測、MP-IgM、血培養(yǎng)、EB 病毒DNA 定量均陰性。胸部B 超：雙側(cè)胸腔積液聲像。

診療經(jīng)過：入院后即予保暖、低流量鼻導(dǎo)管吸氧、亞胺培南-西司他汀抗感染及監(jiān)測生命體征等。患兒出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)39.3℃。入院第5 天出現(xiàn)大量瘀斑，脾臟進(jìn)行性增大至臍下2 cm。復(fù)查血常規(guī)：WBC 9.99×109/L，N 0.64×109/L，Hb 91 g/L，PLT 13×109/L。生化：AST 69 U/L，ALT 18 U/L，TBIL 207.2 μmol/L，DBIL 183.5 μmol/L，總 蛋 白44.3 g/L，TG 3.05 mmol/L，纖維蛋白原0.88 g/L。NK 細(xì)胞活性3.6%（9.9-28.7%）；血清鐵蛋白3，120.0 μg/L；IL6：51.4 pg/mL，IL10 ＞1，000 pg/mL，白介素2 受體57，420.0 U/mL。骨髓報告示：可偶見異型淋巴細(xì)胞及噬血細(xì)胞。按照“HLH-2004”診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，考慮噬血細(xì)胞綜合征（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）。生后第7 天開始予小劑量激素甲強(qiáng)龍（2 mg/kg）輸注，期間多次予以支持治療。生后第12 天患兒體溫降至正常。向患兒家屬解釋病情，家長放棄治療，患兒于生后27天死亡。

基因突變分析：噬血基因系列提示：UNC13Dexon26、UNC13D-exon12 基因突變，突變位點(diǎn)為c.1055+1G＞A 和c.2448-13G＞A。父母均攜帶基因突變位點(diǎn)，父親為c.1055+1G＞A，母親為c.2448-13G＞A。本例患兒及其父母的基因測序結(jié)果見圖1。根據(jù)臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果，最終診斷為FHL-3。

圖1 患兒及其父母的基因測序結(jié)果

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

計算機(jī)檢索萬方、Pubmed 數(shù)據(jù)庫（建庫至2020 年6 月）。中文檢索詞為“胎兒期水腫，新生兒，家族性噬血細(xì)胞綜合征”，英文檢索詞為“Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis”，“newborn”，“nonimmune hydrops fetalis”。入排標(biāo)準(zhǔn)為：患兒確診為新生兒FHL；有較完整的臨床資料；排除非出生后1 周內(nèi)發(fā)病的病例。最終納入17 篇文獻(xiàn)，與本例合并共25 例FHL 患兒?；仡櫺苑治龌純旱牟±Y料，見表1 及表2。

表1 本例患兒與文獻(xiàn)中24 例患兒的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of this patient and 24 patients in the literature

3 討 論

HLH 是一種以全身性組織細(xì)胞活化為特征的臨床綜合征，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。其中，原發(fā)性HLH 又稱FHL，是常染色體隱性遺傳疾病，多見于嬰幼兒，死亡率較高，預(yù)后較差［1］。目前明確與FHL 相關(guān)的基因有PRF1 基因、UNCl3D基因，STX11 基因，STXBP2 基因［4］，其突變分別引起FHL-2、FHL-3、FHL-4、FHL-5 的發(fā)生。FHL-2 起病較FHL-3 更早，常伴有胎兒水腫或胎死宮內(nèi)［10］。在25 例患兒中，3 例發(fā)生胎死宮內(nèi)，11 例出現(xiàn)胎兒水腫，4 例出現(xiàn)腹水，1 例出現(xiàn)胸水。共有19 例行噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)的基因檢測，其中17例檢測到基因突變。11 例為PRF1 基因突變。4 例為UNC13D 基因突變。另有1 例STX11 基因突變，1 例STXBP2 基因突變。本例患兒為胎兒期發(fā)現(xiàn)胸腔積液并于新生兒期起病，基因確診為FHL-3?；純簷z測到c.1055+1G＞A 的錯義突變可以影響UNC13D 基因Exon12 的正常剪接，而c.2448-13G＞A的錯義突變可以影響UNC13D 基因Exon25 和Exon6 之間的正常剪接。以上兩種突變曾被報道過，患兒的起病年齡在5 個月至7 歲之間，但明顯晚于本例患兒。

本病的臨床特點(diǎn)是發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少、肝功能異常、凝血功能障礙等，其病理學(xué)表現(xiàn)為骨髓、肝、脾或淋巴結(jié)中檢出巨噬細(xì)胞。25 例患兒中有20 例出現(xiàn)肝脾大，11 例出現(xiàn)水腫，9 例出現(xiàn)胸水或腹水，19 例存在血細(xì)胞減少，16 例存在噬血現(xiàn)象，10 例NK 細(xì)胞活性下降，18 例存在肝功能異常，15 例出現(xiàn)呼吸困難，12 例存在凝血功能障礙，13 例存在低纖維蛋白原血癥，11 例存在高脂血癥，12 例存在鐵蛋白過高。胎兒水腫或胸腹水的發(fā)生率達(dá)70%，與先前的報道一致［14］。以往的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為胎兒期出現(xiàn)的水腫多與宮內(nèi)感染、免疫性溶血等因素相關(guān)。但納入本文中的25 例病例的病原學(xué)檢查均為陰性，不支持宮內(nèi)感染。另外新生兒期起病的FHL 與敗血癥的進(jìn)程相似，易被誤診。因此若無明確病原體感染的患兒應(yīng)考慮與FHL 相鑒別，并及早行相關(guān)檢查及基因診斷，從而達(dá)到早期診斷，早期治療的目的。

表2 本患兒與文獻(xiàn)中24 例患兒的遺傳及分子學(xué)特征

根據(jù)HLH-2004 指南［4］，噬血細(xì)胞綜合征的治療措施主要包括支持治療、化學(xué)治療及造血干細(xì)胞移植等。對于診斷為FHL 者，造血干細(xì)胞移植是唯一的根治手段，應(yīng)在初始治療后盡早行造血干細(xì)胞移植。25 例患兒中有8 例進(jìn)行化療，2 例進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植。本例患兒使用激素、人免疫丙種球蛋白等對癥支持治療，但因家長放棄治療，未行造血干細(xì)胞移植。FHL 病情進(jìn)展快，如不能得到及時有效的治療，最終會走向死亡。25 例患兒僅1 例行造血干細(xì)胞移植后病情緩解，9 例未提及預(yù)后，15 例死亡。

綜合我院病例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對于胎兒期水腫、肝脾大等臨床表現(xiàn)不典型的新生兒，對癥支持治療效果不顯著的，應(yīng)高度警惕HLH 并及早行基因診斷，對指導(dǎo)治療、改善預(yù)后有重要意義。對于確診基因突變的患兒，若父母有再生育要求，應(yīng)提供遺傳咨詢及產(chǎn)前基因篩查，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。