梁雪瓊 黃彩云 嚴(yán)麗花 葉惠香 梁敏紅

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一配偶于妊娠28 周前出現(xiàn)的2次或2 次以上的流產(chǎn)現(xiàn)象。隨著國(guó)家二孩政策的實(shí)施，近幾年來(lái)臨床妊娠女性的數(shù)量不斷增長(zhǎng)，尤其是高齡產(chǎn)婦及經(jīng)產(chǎn)婦的數(shù)量增長(zhǎng)最為顯著，使得臨床上先兆流產(chǎn)的病例明顯增多。先兆流產(chǎn)最常見(jiàn)的臨床癥狀是陰道流血，通過(guò)B 超檢查還可能發(fā)現(xiàn)存在絨毛膜下血腫。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病原因復(fù)雜，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)功能失調(diào)導(dǎo)致血液中血栓形成在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義。本研究旨在探究小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效，以提高安胎成功率，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 （1）入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②抗心磷脂抗體陽(yáng)性；③纖溶異常：FDP、D-二聚體、3P試驗(yàn)中一項(xiàng)或多項(xiàng)異常；④不明原因流產(chǎn)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①夫妻一方或雙方染色體異常；②甲狀腺功能異常；③糖尿病；④子宮畸形；⑤宮頸松弛；⑥血友病、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、全身皮膚粘膜或內(nèi)臟出血、血小板減少癥、活動(dòng)性消化系統(tǒng)潰瘍、肝腎功能不全等使用抗凝藥物禁忌癥。2019.1.1-2020.6.30 總院門(mén)診及婦幼院區(qū)門(mén)診共診治符合研究要求的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)安胎患者共86 例，均進(jìn)行了追蹤和治療，按照患者的知情同意分為對(duì)照組和研究組，每組各43 例，出現(xiàn)陰道流血情況時(shí)住院安胎治療，觀察至孕28周為妊娠成功。對(duì)照組患者中年齡23-45 歲，平均（27.6±5.3）歲，流產(chǎn)次數(shù)2-5 次，平均（3.3±1.2）次；治療組患者中年齡24-47 歲，平均（28.0±5.2）歲，流產(chǎn)次數(shù)2-5 次，平均（3.2±1.3）次。兩組患者的年齡、流產(chǎn)次數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），資料具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者自尿妊娠試驗(yàn)確定妊娠起開(kāi)始治療。（1）對(duì)照組：采用黃體酮、葉酸、維生素E 治療。黃體酮20 mg，每日肌注1 次，葉酸0.4 mg 口服，每日1 次，維生素E100 mg，每日1 次。（2）治療組：在對(duì)照組常規(guī)安胎治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素鈣注射液治療。補(bǔ)充黃體酮20 mg，每日肌注1 次，葉酸0.4 mg 口服，每日1 次，維生素E100 mg，每日1 次，低分子肝素鈣5000u，皮下注射，每天1次，兩組患者在用藥過(guò)程中，每周均檢測(cè)凝血功能、血常規(guī)，每1 個(gè)月復(fù)查抗心磷脂抗體，用藥維持至孕12 周或各項(xiàng)凝血/纖溶指標(biāo)轉(zhuǎn)陰停藥，部分患者指標(biāo)持續(xù)陽(yáng)性可延長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)限或加大用量，最長(zhǎng)用至終止妊娠前24 小時(shí)停藥。

1.3 觀察指標(biāo) （1）治療效果：妊娠至28 周活胎為成功，不足28 周為失敗。（2）用藥期間的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較［n=43，例（%）］

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 治療組皮下出血5 例，胃腸反應(yīng)7 例，停藥后好轉(zhuǎn)，對(duì)照組皮下出血5 例，胃腸反應(yīng)5 例，停藥后好轉(zhuǎn)；兩組不良情況相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較［n=43，例（%）］

3 討 論

3.1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)改變 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一配偶于妊娠28 周前出現(xiàn)的2 次或2 次以上的流產(chǎn)現(xiàn)象。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病原因復(fù)雜，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)功能失調(diào)導(dǎo)致血液中血栓形成在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義［1］。而未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女再次妊娠的結(jié)局較差。纖溶系統(tǒng)的主要作用是使體內(nèi)產(chǎn)生的纖維蛋白凝塊隨時(shí)溶解，防止血栓形成［2］。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中存在血栓前狀態(tài)：抗心磷脂抗體陽(yáng)性、纖溶系統(tǒng)異常等［3］。纖溶系統(tǒng)異常主要病理特征是絨毛微血管栓塞，引起胎盤(pán)梗塞和胎兒動(dòng)脈栓塞，導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育、死胎及死產(chǎn)［4］。D二聚體異常增高反映機(jī)體繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，是監(jiān)測(cè)纖溶活性非常有價(jià)值的指標(biāo)。

3.2 低分子肝素鈣治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制 低分子肝素鈣是由普通肝素解聚而成的一類(lèi)分子量較低的肝素的總稱(chēng)，主要特點(diǎn)具有快速和持續(xù)抗血栓形成作用，同事兼具抑制補(bǔ)體激活、抑制抗體形成，可減輕抗心磷脂抗體陽(yáng)性、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜的急慢性炎癥反應(yīng)［5，6］。早孕及早應(yīng)用低分子肝素治療可明顯提高活產(chǎn)率［7］。雖然低分子肝素對(duì)凝血功能的影響較普通肝素低，但在治療過(guò)程中仍需認(rèn)真監(jiān)測(cè)凝血功能及患者癥狀。

3.3 低分子肝素鈣治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果及安全性 本研究中對(duì)照組采用黃體酮、葉酸、維生素E 傳統(tǒng)安胎治療，對(duì)黃體功能不全患者能促進(jìn)卵巢黃體功能，提供黃體支持治療，解除子宮平滑肌痙攣，緩解子宮收縮，起到一定的安胎作用，使部分患者妊娠延長(zhǎng)，成功分娩。治療組采用低分子肝素鈣聯(lián)合黃體酮、葉酸、維生素E 治療，結(jié)果顯示治療組安胎成功率88.4%明顯高于對(duì)照組的67.4%，提示常規(guī)保胎藥物及小劑量合理應(yīng)用低分子肝素可提高抗心磷脂抗體陽(yáng)性的免疫性因素先兆流產(chǎn)的妊娠成功率，從而延長(zhǎng)孕周，降低流產(chǎn)率，改善母胎結(jié)局。低分子肝素為妊娠期FDA 分類(lèi)B 類(lèi)藥物，有出血、血小板減少、變態(tài)反應(yīng)及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)的發(fā)生。但本研究結(jié)發(fā)現(xiàn)使用低分子肝素鈣的研究組患者出現(xiàn)皮下淤血、瘀斑，無(wú)皮下血腫，未因此停藥，且與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異。另外，由于低分子肝素不通過(guò)胎盤(pán)，目前未發(fā)現(xiàn)肝素有致畸作用，妊娠期能安全使用［8］。

綜上所述，低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效顯著，明顯提高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)安胎成功率，不良反應(yīng)少，療效確切，值得推廣應(yīng)用。