于 洋 項(xiàng)廣宇 李 濤 錢(qián) 哲

許昌市中心醫(yī)院，河南 許昌 461000

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是由于腦內(nèi)血供突然中斷或急劇減少，腦組織因缺血、缺氧而引起的相關(guān)癥狀，具有起病急促、病情危重、病死率高的特點(diǎn)[1-3]。臨床認(rèn)為有效促進(jìn)腦內(nèi)血栓溶解、改善缺血腦組織血液灌注為治療AIS的主要手段[4]。降纖酶屬蛋白水解酶溶栓劑，可提升纖溶活性，有研究報(bào)道降纖酶可提升缺血性腦血管病患者腦血流量，改善患者神經(jīng)功能[5-6]。阿加曲班屬于新型抗凝藥物，起效迅速，無(wú)免疫原，能降低凝血酶活性，改善臨床癥狀[7-8]。但目前臨床尚未見(jiàn)降纖酶結(jié)合阿加曲班治療AIS的研究報(bào)道，其確切療效與患者臨床獲益情況仍需大量研究論證。本研究首次分析兩者聯(lián)合對(duì)AIS患者腦血流動(dòng)力學(xué)、凝血/纖溶系統(tǒng)及血清神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、骨橋蛋白(OPN)表達(dá)的影響。

1 資料及方法

1．1一般資料選取2018-03—2020-05許昌市中心醫(yī)院AIS患者124例，以隨機(jī)數(shù)字表分為研究組(n=62)、對(duì)照組(n=62)。2組一般資料，如年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、腦梗死部位、合并疾病、吸煙、飲酒等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

1．2入選標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中AIS有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT、MRI檢查確診；②初次發(fā)病；③單側(cè)腦梗死；④發(fā)病至入院時(shí)間<24 h；⑤知曉本研究，簽訂知情同意書(shū)，可配合完成治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有腦出血病史或出血傾向；②近期應(yīng)用抗凝、抗血小板聚集、免疫抑制劑等藥物治療；③存在消化道潰瘍病史；④合并惡性腫瘤、全身感染性疾病、嚴(yán)重腦外傷；⑤合并心、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙；⑥對(duì)降纖酶、阿加曲班過(guò)敏。

1．3方法

1．3．1 治療方法：2組均采取調(diào)脂、抗血小板聚集、抗感染、降壓、降糖、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以降纖酶(北京賽升藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040927)治療：降纖酶注射液10 U溶于250 mL無(wú)菌生理鹽水內(nèi)，靜滴時(shí)間>1 h，1次/d。研究組予以降纖酶聯(lián)合阿加曲班(湖南賽隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193374)治療：①降纖酶治療方法、劑量與對(duì)照組一致；②阿加曲班：入院第1～2 天予以阿加曲班60 mg溶于150 mL生理鹽水中，24 h持續(xù)靜滴；第3～7天予以阿加曲班10 mg+150 mL生理鹽水，3 h靜滴完畢，2次/d。2組均治療1周。

1．3．2 檢測(cè)方法：治療前、治療1周后采集患者6 mL晨起空腹靜脈血，取3 mL離心處理，提取血漿，以凝血檢測(cè)儀(德國(guó) BE-XRM)測(cè)定血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)水平；發(fā)色底物法檢測(cè)血漿纖溶酶原活性(PLG)，試劑盒購(gòu)自北京百奧萊博科技有限公司。將另3 mL血樣以離心機(jī)離心10 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，收集血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、GFAP、OPN水平。

1．4療效判定標(biāo)準(zhǔn)治療1周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，臨床癥狀未見(jiàn)緩解或加重，NIHSS評(píng)分較治療前降低<18%為無(wú)效；臨床癥狀有所緩解，NIHSS評(píng)分降低18%～45%為有效；臨床癥狀顯著緩解，NIHSS評(píng)分降低46%～90%，病殘程度1～3級(jí)為顯效；臨床癥狀消失，NIHSS評(píng)分降低≥91%，病殘程度0級(jí)為治愈，總有效率=(有效+顯效+治愈)/總例數(shù)×100%。

1．5觀察指標(biāo)(1)臨床療效；(2)治療前后神經(jīng)功能缺損程度，以NIHSS量表評(píng)估，總分0～45分，分值越低，神經(jīng)功能缺損程度越低[9-11]；(3)治療前后日常生活能力，以日常生活活動(dòng)能力量表(BI)評(píng)價(jià)，總分0～100分[12]；(4)治療前后大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[收縮期峰值血流速度(Vmax)、阻力指數(shù)(PI)、平均血流速度(Vmean)]，應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀(德國(guó)，DWL2000)測(cè)定；(5)治療前后凝血/纖溶系統(tǒng)指標(biāo)(PT、APTT、PLG、FIB)；(6)治療前后血清炎癥因子指標(biāo)(IL-6、TNF-α、hs-CRP)；(7)治療前后血清GFAP、OPN水平。

2 結(jié)果

2．1療效研究組治療1周后總有效率較對(duì)照組高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組療效比較 [n(%)]Table 2 Comparison of curative effect between two groups [n(%)]

2．2NIHSS、BI評(píng)分2組治療前NIHSS、BI評(píng)分相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后研究組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，BI評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2．3大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)2組治療前Vmax、PI、Vmean水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，研究組Vmax、Vmean水平高于對(duì)照組，PI水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組NIHSS、BI評(píng)分比較 (分，

2．4凝血/纖溶系統(tǒng)指標(biāo)2組治療前PT、APTT、PLG、FIB水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療1周后PT、APTT、FIB水平較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，PLG水平較治療前提高，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2．5血清炎癥因子指標(biāo)2組治療前血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，研究組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

2．6血清GFAP、OPN2組治療前血清GFAP、OPN水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1周后，研究組血清GFAP、OPN水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表4 2組大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Table 4 Comparison of middle cerebral artery hemodynamic indexes in two

表5 2組凝血/纖溶系統(tǒng)指標(biāo)比較Table 5 Comparison of coagulation/fibrinolysis system indexes in two

表6 2組血清炎癥因子指標(biāo)比較Table 6 Comparison of serum inflammatory factors in the two

表7 2組血清GFAP、OPN比較

3 討論

AIS發(fā)病與血栓、動(dòng)脈粥樣硬化、血小板功能異常等有關(guān)，若治療不及時(shí)可導(dǎo)致患者死亡[13-14]。降纖酶具有較強(qiáng)溶栓作用，研究報(bào)道降纖酶治療后總有效率為80.77%，且患者腦神經(jīng)功能、血流動(dòng)力學(xué)等得到一定程度改善[15]。本研究中應(yīng)用降纖酶治療后總有效率79.03%，且臨床各指標(biāo)均改善，與上述研究相符。分析原因?yàn)榻道w酶可下調(diào)纖溶酶原激活劑抑制因子表達(dá)，提高組織纖維溶酶原激活物表達(dá)，恢復(fù)溶栓系統(tǒng)功能，促進(jìn)血栓溶解；可抑制血小板與紅細(xì)胞聚集，下調(diào)血管外周阻力，降低血液黏稠度，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善血管微循環(huán)，且可起到明顯抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，清除有害自由基，并一定程度阻滯一氧化氮生成，緩解血管與神經(jīng)損傷，保護(hù)腦組織。有研究報(bào)道，降纖酶對(duì)纖維蛋白原分子與蛋白C還可產(chǎn)生作用，利于改善血液流變學(xué)情況[16-17]。

抗凝治療為AIS重要治療方法，而阿加曲班為一種凝血酶抑制劑。研究報(bào)道，對(duì)急性腦梗死患者在阿替普酶靜脈溶栓基礎(chǔ)上聯(lián)用阿加曲班治療總有效率達(dá)96.0%，且血流動(dòng)力學(xué)情況改善更顯著[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療1周后總有效率達(dá)95.16%，且NIHSS評(píng)分、PI與PT、APTT、FIB水平低于對(duì)照組，BI評(píng)分、Vmax、Vmean、PLG水平高于對(duì)照組，與上述研究符合，表明降纖酶結(jié)合阿加曲班治療AIS患者能改善腦血流動(dòng)力學(xué)與凝血/纖溶系統(tǒng)，降低神經(jīng)功能缺損，提升日常生活能力及療效。其原因?yàn)榘⒓忧嗄芸赡嫘耘c凝血酶活性位點(diǎn)相結(jié)合，抑制血纖維蛋白生成與蛋白酶C、凝血因子活化，抑制血小板聚集，改善血液流變學(xué)與局部血液循環(huán)。研究證實(shí)阿加曲班能經(jīng)由抑制局部凝血酶，改善腦梗死灶局部血供，保護(hù)缺血半暗帶，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[19]。研究報(bào)道阿加曲班還能對(duì)內(nèi)皮因子系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用，改善血管內(nèi)皮功能，并減輕由于炎癥反應(yīng)造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，保護(hù)腦血管，促進(jìn)腦血管供血、供氧能力恢復(fù)，進(jìn)而為腦組織修復(fù)提供有利條件，提升治療效果[20-22]。

炎癥反應(yīng)在AIS粥樣動(dòng)脈硬化、發(fā)病后神經(jīng)元損傷等過(guò)程中具有重要作用，而IL-6、TNF-α、hs-CRP均為重要炎癥反應(yīng)指標(biāo)，可參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，表達(dá)與機(jī)體炎癥反應(yīng)程度、腦梗死病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[23-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用降纖酶結(jié)合阿加曲班治療后患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平降低更明顯，炎癥反應(yīng)緩解更顯著。分析其原因可能與阿加曲班能降低凝血酶活性，抑制E-選擇素、P-選擇素表達(dá)，進(jìn)而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。此外，GFAP為星形膠質(zhì)細(xì)胞活化與特異性標(biāo)志物，當(dāng)產(chǎn)生AIS時(shí)可加速星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，致GFAP表達(dá)增高，且其表達(dá)與患者神經(jīng)損傷有關(guān)[26-30]。OPN為多功能蛋白之一，能參與炎癥免疫反應(yīng)、傷口愈合等多種病理生理過(guò)程，研究報(bào)道缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈中OPN呈高表達(dá)，可加速血管重塑，且血管內(nèi)皮損傷后內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中OPN表達(dá)顯著增高，可加速動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成，與腦梗死發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)[31-33]。本研究中研究組治療1周后血清GFAP、OPN水平低于對(duì)照組，表明降纖酶與阿加曲班治療AIS患者可下調(diào)GFAP、OPN表達(dá)，推測(cè)原因可能與聯(lián)用阿加曲班治療可減輕血管內(nèi)皮損傷、保護(hù)腦血管、改善腦缺血區(qū)供血供氧、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等有關(guān)。

降纖酶聯(lián)合阿加曲班治療AIS患者能改善腦血流動(dòng)力學(xué)與凝血/纖溶系統(tǒng)，緩解炎癥反應(yīng)，抑制GFAP、OPN表達(dá)，降低神經(jīng)功能缺損程度，提高日常生活能力及療效，值得臨床推廣。