福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放療科 （福建 福州 350005）

內容提要：目的：探索腫瘤靶區(qū)與全肺體積比對食管癌調強放療肺劑量體積參數(shù)的影響。方法：回顧性分析2010年11月～2019年8月在本院行調強放療的89例食管癌病例。其中PTV-G為腫瘤區(qū)外擴計劃靶區(qū)，PTV-C為臨床靶區(qū)外擴計劃靶區(qū)。1.分析KG（PTV-G與全肺體積比）和KC（PTV-C與全肺體積比）的相關性；2.對KC與全肺V5、V10、V20和V30進行曲線擬合分析。結果：①KG與KC具有強相關性；②隨KC增大，全肺V5、V10和V20先呈二次曲線性增大，達到臨界值后開始下降（R2分別為0.321、0.347和0.333），全肺V30近似呈線性增大（R2為0.453）。結論：食管癌調強放療中若KC超過一定臨界值（0.15），應更多關注V30的劑量體積限值，以期預防放射性肺炎的發(fā)生。

食管癌（esophagus cancer，EPC）是我國最常見的惡性腫瘤之一。放療在EPC治療中起著重要的作用[1,2]。肺是放射敏感性器官，放療在殺滅腫瘤細胞的同時，也可導致腫瘤鄰近的正常肺組織受到過量的射線照射而引起放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）。RILI主要表現(xiàn)形式為放射性肺炎和放射性肺纖維化[3]。隨著放療劑量的提高，RILI發(fā)生的幾率也相應提高。對于食管癌放療，RILI是最重要的劑量限制性毒副反應之一[4]。如何科學地預測評估RILI對放療計劃制定起了重要的指導意義，從而更好地預防RILI的發(fā)生。

在EPC放療中，RILI的發(fā)生主要取決于病人自身體質和肺劑量學參數(shù)，如患者的年齡，吸煙情況，肺功能狀態(tài)，同步化療，放療計劃等，而肺劑量體積參數(shù)是最重要的指標[5,6]。肺劑量體積參數(shù)主要有V5、V10、V20、V30（正常肺組織接受大于5Gy、10Gy、20Gy、30Gy射線照射的體積百分比）。本研究通過探討腫瘤靶區(qū)和全肺的體積比與肺劑量體積參數(shù)之間的關系，旨在為臨床工作中應用肺劑量體積參數(shù)評估RILI提供劑量學參考。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年11月～2019年8月在福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放療科行調強放療（intensity modulated radiation tharapy，IMRT）的EPC患者為研究對象。入組標準：經病理確診的EPC患者；因內科疾病不能手術或拒絕手術；無嚴重肺基礎??；病歷資料及放療計劃資料完整。共89例EPC病例符合入組標準，其中年齡、病變長度及腫瘤體積按中位數(shù)進行分層，腫瘤長度和腫瘤體積只記錄雙肺上下界橫斷面之間的胸腔部分。一般臨床資料見表1。

表1.89例EPC患者的一般臨床資料分布

1.2 體位固定和CT掃描

采用80cm大孔徑西門子CT模擬定位?；颊咝醒雠P位，頭枕型號為C枕，雙腿并攏，雙手置于身體兩側，使用Klarity的一體化體架及熱塑型頸胸網膜固定。CT掃描電壓120kV，電流35mA，掃描層厚3mm。掃描范圍從第一頸椎至肝下緣。CT圖像信息確認無誤后，通過網絡傳輸至Raystation治療計劃系統(tǒng)（Treatment Planning System，TPS）。

1.3 靶區(qū)及危及器官勾畫

由一名放療科醫(yī)師在Raystation治療計劃系統(tǒng)上進行靶區(qū)和危及器官的勾畫，經另一名高資質醫(yī)師進行審核。食管癌的腫瘤區(qū)為CT圖像上所見的原發(fā)病灶和轉移淋巴結病灶。臨床靶區(qū)包括了可以斷定的腫瘤區(qū)（Gross Tumor Volume，GTV）和/或亞臨床病灶（Clinical Target Volume，CTV）?？紤]到器官運動和擺位誤差，將GTV和CTV均外擴5mm獲得計劃靶區(qū)PTV-G和PTV-C。危及器官的勾畫與食管癌的腫瘤位置有關，包括肺、脊髓和心臟等。對于上段和下段食管癌，則需分別考慮喉和肝臟。

1.4 治療計劃設計

放療采用Elekta直線加速器6MV的X射線。PTV-G處方劑量為60Gy/30次，2.0Gy/次，PTV-C處方劑量為54Gy/30次，1.8Gy/次。每周照射5d，1次/d。危及器官限量：脊髓PRV的最大受照劑量應盡量小于45Gy，喉的最大受照劑量應盡量小于60Gy，雙肺V20≤27%，心臟V40≤40%，肝臟V30≤20%。

1.5 腫瘤體積參數(shù)及肺劑量參數(shù)記錄

食管癌腫瘤體積只考慮雙肺上下界橫斷面之間的胸腔部分。KG定義為PTV-G與全肺體積比；KC定義為PTV-C與全肺體積比。基于TPS的劑量體積直方圖計算肺的劑量學參數(shù)：全肺V5、V10、V20和V30。

1.6 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用Origin 9軟件與SPSS 19軟件進行統(tǒng)計分析。繪制KC、KG與肺各劑量體積參數(shù)的彩色等劑量體積曲線圖，將KC與全肺V5、V10、V20及V30采用回歸模型進行曲線擬合。曲線擬合模型根據(jù)可決系數(shù)R2進行選擇。

2.結果

2.1 KG和KC的相關性分析

采用Origin9將KG、KC作為自變量，全肺劑量體積參數(shù)作為因變量繪制彩色等劑量體積曲線圖，如圖1、圖2、圖3和圖4所示。從四張圖可以看出，全肺劑量體積參數(shù)隨KG和KC的變化趨勢相同，彩色等劑量體積圖沿斜對角線基本呈現(xiàn)對稱形狀，即KG和KC二者對于肺劑量體積參數(shù)的影響具有一致性。進一步采用SPSS 19軟件對KG和KC進行相關性分析，結果顯示二者為線性擬合（R2=0.364），表明KC隨KG增大而近似線性增大。

2.2 KC與全肺V5，V10，V20和V30的相關性分析

由2.1可知，KG與KC具有強相關性，因此二者對于全肺劑量體積參數(shù)的影響也具有強相關性，只需分析其中一者即可。由于PTV-C包含PTV-G，故本研究只分析KC與肺劑量體積參數(shù)的相關性。

圖1.KG和KC與肺劑量體積參數(shù)V5的二維彩色等劑量線圖

圖2.KG和KC與肺劑量體積參數(shù)V10的二維彩色等劑量線圖

圖3.KG和KC與肺劑量體積參數(shù)V20的二維彩色等劑量線圖

圖4.KG和KC與肺劑量體積參數(shù)V30的二維彩色等劑量線圖

將KC與全肺V5、V10、V20和V30采用回歸模型進行曲線擬合，曲線擬合模型根據(jù)可決系數(shù)R2進行選擇。表2為89例EPC患者的KC與肺劑量體積參數(shù)的曲線擬合結果。圖5、圖6、圖7和圖8為擬合曲線圖，可以看出對于全肺V5、V10和V20，曲線在KC接近于0.15時均達到頂峰，而后開始下降，說明V5、V10和V20隨KC變化趨勢為先增大而后減小。對于全肺V30，擬合曲線趨近于線性增長，表明V30隨KC增大不斷增大。

表2.89例EPC患者的KC與肺劑量體積參數(shù)的曲線擬合結果

圖7.KC與肺V20的曲線擬合圖

圖8.KC與肺V30的曲線擬合圖

3.討論

RILI的發(fā)生是一個復雜的生化反應過程，包括多種細胞和分子相互作用。RILI的主要機制包括了放射線對細胞DNA的直接損傷以及射線輻照肺組織誘導產生的活性氧和活性氮導致細胞DNA鏈、脂質和蛋白質的氧化性損傷[7]。持續(xù)的肺部炎癥形成早期的可逆性肺毒副反應（放射性肺炎），并可發(fā)展為晚期的肺不可逆毒副反應（放射性肺纖維化）。正常肺組織受照劑量越高，受照體積越大，RILI的發(fā)病率越高。通過肺劑量體積參數(shù)預測RILI一直是國內外放療界的研究熱點。本研究回顧性分析了福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放療科89例行IMRT的EPC病例，采用Origin9和SPSS 19軟件對腫瘤靶區(qū)/全肺體積與各劑量體積參數(shù)進行了曲線擬合。圖1-圖4顯示KG與KC對于劑量體積參數(shù)的影響具有一致性，即V5、V10、V20和V30隨二者的變化趨勢相同。同時對KG與KC的曲線擬合顯示二者近似為線性關系，表明二者存在強相關性，只需分析其中一者即可。

從圖5、圖6和圖7可以看出，全肺V5、V10和V20三者首先隨KC增大而二次增大，達到臨界點（KC≈0.15）后則呈現(xiàn)下降趨勢，表明在食管癌調強放療計劃中當KC接近臨界值時，低劑量體積參數(shù)將達到最大。分析原因可能有以下兩點：（1）當食管癌腫瘤體積較小時，腫瘤朝橫向與縱向同時生長，此時腫瘤體積增大引起更多正常肺組織受到低劑量照射，即曲線上升階段；當食管癌腫瘤體積達到一定程度后，由于食管與肺存在一定距離，因此食管內橫向生長腫瘤引起的劑量變化經過劑量跌落后造成的肺低劑量區(qū)域范圍變化不大，即曲線保持不變甚至下降階段；（2）研究的病例數(shù)不足，KC大于0.15以上的病例數(shù)過少導致二次曲線后半段擬合程度較差。鄒喜等人在2017年的一項研究也報道了類似的曲線擬合結果，其結論也表明需要更多大體積腫瘤病例數(shù)來進行進一步研究分析[8]。

圖8顯示了KC與肺V30的擬合曲線，其結果表明全肺V30隨KC增大而表現(xiàn)為二次曲線增大。區(qū)別于V5、V10和V20，V30擬合曲線沒有臨界點，且V30與KC表現(xiàn)出近似線性關系。分析原因可能為：（1）盡管食管與肺之間存在劑量跌落區(qū)域，然而食管內腫瘤橫向生長造成的肺高劑量區(qū)域體積變化不可被忽略；（2）需要更多大腫瘤病例進行研究分析。

綜上所述，肺劑量體積參數(shù)V5、V10、V20和V30隨KC變化明顯，當KC小于0.15時，四者均隨KC增大而呈現(xiàn)二次曲線增大。當KC大于0.15時，V5、V10和V20變化趨于平緩或下降，而V30持續(xù)增大。這提示了在IMRT計劃設計中若腫瘤體積較大，應更多關注V30的劑量體積限值，以期預防RILI的發(fā)生。

本研究分析了腫瘤靶區(qū)與全肺的體積比對食管癌調強放療肺劑量體積參數(shù)的影響。實驗結果表明，KC與肺劑量體積參數(shù)具有較明顯的相關性。在下一步研究中，我們將繼續(xù)探索食管癌調強放療肺劑量體積參數(shù)的影響因素，如腫瘤部位等，有望在臨床制定食管癌放療計劃過程中，應用KC等多個因素推測肺劑量體積參數(shù)，從而初步預測評估RILI的發(fā)生，為臨床工作中制定IMRT計劃限定肺劑量參數(shù)提供參考。