齊有濤，敬長春，白玉煥 (聊城市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 聊城 252600)

膽絞痛是慢性膽囊炎常見的癥狀,發(fā)生率約為84%,其中，結(jié)石性膽囊炎占所有慢性膽囊炎的90%～95%[1]。大多數(shù)膽囊結(jié)石可自發(fā)性通過膽管排出而不需要手術(shù)治療[2]。我國共識提出對于膽囊炎的治療,首先要解痙止痛,控制癥狀[3]。臨床上,常用山莨菪堿、阿托品等抗膽堿藥物解除平滑肌痙攣,療效雖確切,但不良反應(yīng)較多[4]。近幾年來,有學(xué)者開始嘗試應(yīng)用間苯三酚治療膽絞痛并取得了較好的效果。本研究就間苯三酚治療膽絞痛臨床效果公開發(fā)表的文獻進行薈萃分析,以期指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1文獻檢索：計算機檢索Pubmed、EMBase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫。檢索詞包括:間苯三酚,膽絞痛,膽囊炎,膽囊結(jié)石,phloroglucinol,biliary colic,cholecystitis,gallstone。檢索時間為建庫至2018年5月。

1.2文獻篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象:經(jīng)B超或CT診斷為膽囊結(jié)石、膽囊炎致膽絞痛患者,年齡性別不限;②研究類型:隨機對照研究;③干預(yù)措施:試驗組采用間苯三酚,對照組采用抗膽堿藥物:山莨菪堿、阿托品。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表文獻;②數(shù)據(jù)無法利用的文獻;③動物實驗研究、綜述及講座;④其他原因引起的腹痛。

1.3效果判定指標(biāo):治療有效率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4文獻篩選和質(zhì)量評估：由2名研究者分別采用統(tǒng)一量表(文獻資料提取表和質(zhì)量評價表)單獨規(guī)范記錄。質(zhì)量評價參照Cochrane Handbook 5.1.0手冊[5]進行:①隨機方法是否正確;②是否進行分配隱藏;③是否采用盲法;④有無描述失訪或退出;⑤如有失訪或退出時,是否采用意向性治療(intention-to-treat,ITT分析)。所有質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)均滿足,低度風(fēng)險偏倚;一個或多個質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚),中度風(fēng)險偏倚;一個或多個質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)都不滿足,高度風(fēng)險偏倚。完成后交叉核對,如有分歧,通過討論解決。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(credibility interval,CI)為效應(yīng)值。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1,I2<50%),則采用固定效應(yīng)模型合并分析;反之,則采用隨機效應(yīng)模型合并分析,采用漏斗圖法分析發(fā)表偏倚,并進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果:共檢索到230篇文獻，初檢出文獻46篇,經(jīng)逐層篩選后,最終納入7個隨機對照試驗[6-12]。見圖1。7篇均為國內(nèi)發(fā)表的中文文獻,納入文獻特征見表1。

圖1 文獻納入流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2納入研究的質(zhì)量評價:共納入7篇文獻,共包括1 290例患者(試驗組696例,對照組594例)。見表1。其中三項研究[9-11]對分組方式進行了說明,其余4篇均在文中提及“隨機”但未進行詳細描述;所有研究均描述了研究對象的基線具有可比性,均未提及盲法、分配隱藏及ITT的情況。質(zhì)量評級均為高度風(fēng)險偏倚。

2.3治療有效率的比較：納入全部7項研究,共1 290例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究結(jié)果之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2= 61%,P=0.02),故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示:間苯三酚治療膽絞痛要優(yōu)于抗膽堿藥物組(87.4% vs 71.5%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.64,95%CI(1.63,4.27),P<0.01]。見圖2。

圖2 兩組治療有效率比較的Meta分析森林圖

2.4藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的比較:納入全部7項研究,共1 290例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究結(jié)果之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=92%,P=0.02),故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示:間苯三酚出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)率低于抗膽堿藥物組(4.0% vs 73.4%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.02,95%CI(0.00,0.08),P<0.01]。見圖3。

圖3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.5發(fā)表偏倚和敏感性分析:采用Cochrane圖書館推薦的倒漏斗圖識別發(fā)表偏倚,對納入研究藥物治療有效率進行發(fā)表偏倚研究,漏斗圖顯示對稱性較好,提示發(fā)表偏倚小。見圖4。剔除文獻9進行敏感性分析,前后兩次結(jié)論一致,表明分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖4 治療有效率漏斗圖

3 討論

我國是慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石高發(fā)地區(qū),約2億的膽囊炎、膽囊結(jié)石患者,患病率高達16.09%。慢性膽囊炎急性發(fā)作時,患者常表現(xiàn)出急性膽絞痛,持續(xù)數(shù)小時方可緩解。因此,對于有癥狀的慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石，治療目標(biāo)為控制癥狀,消除炎性反應(yīng),預(yù)防復(fù)發(fā),防治并發(fā)癥[3]。臨床常使用抗膽堿藥山莨菪堿、阿托品作為解痙止痛劑?？鼓憠A藥物常伴有口干、視物模糊、便秘、排尿困難、心功能改變等一系列抗膽堿樣副作用,較大的限制了中老年患者的臨床應(yīng)用[4-13]。

間苯三酚(1,3,5-三羥基苯,分子式C6H6O3,相對分子質(zhì)量126)能直接作用消化道平滑肌，是一種親肌性非阿托品非罌粟堿類非特異性解痙藥[14-15]。Kang KA等研究[16]發(fā)現(xiàn),間苯三酚能夠通過增強細胞過氧化氫酶活性和調(diào)節(jié)ERK信號通路而保護V79-4細胞免受氧化損傷。Kim MM等研究[17]發(fā)現(xiàn),間苯三酚可能具有潛在的抗炎能力。我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),間苯三酚能夠解除膽道梗阻,降低ERCP術(shù)后血清膽紅素及腫瘤壞死因子α水平,降低ERCP術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[18]。然而,該藥物的藥效學(xué)尚不為人所知,其作用機制很可能是直接抑制平滑肌細胞電壓依賴性鈣通道,或是間接調(diào)節(jié)前列腺素或一氧化氮的釋放[19]。

自十九世紀(jì)問世以來,間苯三酚就作為一種治療多種疾病的藥物在歐美地區(qū)被廣泛研究應(yīng)用于婦產(chǎn)科、泌尿科、胃腸科等領(lǐng)域。法國國家藥品安全管理局報告顯示,間苯三酚在2013年藥品銷量總榜上排名第九位,在2016年銷售額高達900多萬歐元[19]。

本研究評價了間苯三酚治療膽絞痛的臨床療效與安全性。研究結(jié)果顯示間苯三酚的效果(87.4% vs 71.5%)及不良反應(yīng)發(fā)生率(4.0% vs 73.4%)均優(yōu)于抗膽堿藥物,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。間苯三酚治療膽絞痛安全有效,值得臨床推廣。但本文具有一定的局限性。首先,納入的研究均為中文,由于我國是膽囊炎高發(fā)地區(qū),較多研究發(fā)表在中文期刊上,存在發(fā)表偏倚的可能。其次,雖均以間苯三酚為試驗組,但在用法用量、觀察時間等存在一定的差異,可能會使本次分析的結(jié)果受到一定程度的影響。

綜上所述,本次薈萃分析結(jié)果顯示間苯三酚治療膽絞痛安全有效。但由于納入研究質(zhì)量評價風(fēng)險偏倚較高,尚需要設(shè)計良好、多中心、大規(guī)模臨床隨機對照研究來驗證。