王萌萌 孫麥青

1河南中醫(yī)藥大學（鄭州450046）；2河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）（鄭州450002）

梅尼埃病（menieredisease，MD）是以膜迷路積水為基本病理特征的一種內耳眩暈疾病，臨床表現主要有反復發(fā)作的旋轉性眩暈、波動性的感音神經性聽力下降、耳鳴和耳脹滿感，發(fā)作時嚴重影響患者工作、學習及生活，且近年來，該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前，MD 的病因及發(fā)病機制尚不明確，主要的病理表現是膜迷路積水，大量研究證實內耳確實能接受抗原刺激并產生免疫應答，引起膜迷路積水［1］?，F代醫(yī)學對于MD 的治療方法包括口服藥物、鼓室內給藥及外科手術治療，治療的最終目的均為控制及預防眩暈發(fā)作，保存現有聽力，改善耳鳴與平衡失調，防止病情的進一步惡化，目前治療MD 的口服藥物臨床上多使用敏使朗（甲磺酸倍他司?。?，甲磺酸倍他司汀是H1受體激動劑，可通過舒張內耳平滑肌、增加內耳血流量，增加毛細血管壁的通透性，促進內淋巴液的吸收，減輕耳內水腫，達到減輕眩暈的作用。但患者對于手術的接受度較低，西醫(yī)單純口服藥物治療對本病治療效果不甚理想，且易復發(fā)。隨著國內外關于MD 相關免疫學研究越來越多，研究發(fā)現MD 患者體內血清IgG、IgM 水平可作為MD 疾病轉歸的重要指標［2］。近年來，中醫(yī)藥越來越廣泛應用于臨床，為廣大臨床醫(yī)生和患者接受，現代藥理學顯示，大部分中藥可以調節(jié)人體免疫功能，控制炎癥介質釋放，減輕炎癥反應，從不同層面達到治療疾病的效果，但臨床上對于中藥治療MD 的作用機制研究較少。MD 屬中醫(yī)學“眩暈、耳眩暈”范疇，病變臟腑與脾腎有密切關系，病機本虛標實，脾腎不足，三陽氣化不利，內生痰飲水濕致眩，臨床上常見氣虛濕停耳竅證，本病治則在于補虛瀉實，調整陰陽，對于氣虛濕停耳竅正，擬以益腎健脾、化濕定眩為治則，自擬益腎健脾化濕方，本研究通過給予MD 患者益腎健脾化濕湯治療，探討其對氣虛濕停耳竅證MD 患者療效及血清IgG、IgM的影響，以期進一步探討益腎健脾化濕湯對MD 患者療效及免疫功能的影響，為中藥在MD 的治療上提供部分依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南省中醫(yī)院耳鼻喉科門診2019年8月至2020年4月診治的90 例氣虛濕停耳竅證MD 患者，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各45 例，納入意向性分析（ITT）。觀察組45 例，男29 例，女16 例，年齡20 ～65 歲，平均年齡（47.7 ± 8.4）歲；病程1 個月～2年，平均病程（1.21 ± 0.46）年，對照組45 例，男25 例，女20 例，年齡18 ～60 歲，平均年齡（46.5±9.5）歲；病程1 個月～2年，平均病程（1.10 ± 0.55）年，兩組患者在一般資料（年齡、性別、病程）比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照《梅尼埃病診斷和治療指南（2017）》［3］符合以下診斷標準：（1）眩暈至少發(fā)作2 次，每次持續(xù)20 min 至12 h；（2）眩暈發(fā)作前、同時、或發(fā)作后患耳聽力學證實至少有一次低到中頻感音神經性下降；（3）波動性耳部癥狀（耳鳴、耳脹滿感）；（4）耳鏡檢查均正常，聲導抗鼓室圖示“A”型曲線；（5）發(fā)作時前庭功能檢查可誘發(fā)眼震；（6）通過詢問病史及檢查排除其他原因引起的眩暈癥，如：前庭性偏頭痛（VM）、繼發(fā)性膜迷路積水、前庭神經炎、前庭陣發(fā)癥、良性陣發(fā)性位置性眩暈、迷路炎、后循環(huán)缺血、顱內占位性病變等；（7）排除其他疾病。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準中醫(yī)診斷標準參考田道法、李云英主編全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中西醫(yī)結合耳鼻咽喉科學》［4］MD 辨證論治：（1）痰濕瘀阻耳竅證：突發(fā)或頻繁發(fā)作眩暈，耳內脹滿，惡心嘔吐劇烈，痰涎多，胸悶納呆，嗜臥。舌淡，苔白膩，脈滑或澀。（2）氣郁痰壅耳竅證：突發(fā)眩暈且劇烈，目系急，嘔惡甚，每因惱怒、情志不暢而誘發(fā)。頭痛耳脹，心神不安，急躁易怒。舌黯苔白，脈弦。（3）氣虛濕停耳竅證：平素常頭暈，眩暈反復發(fā)作，經久不愈，耳鳴耳聾明顯，伴神疲乏力，面色蒼白，肢冷汗出，氣短懶言，納呆便溏，舌淡胖苔白，脈細緩無力。本研究中醫(yī)診斷標準參照氣虛濕停耳竅證，主癥：平素容易頭暈，眩暈反復發(fā)作，經久不愈，耳鳴耳聾明顯，兼癥：神疲乏力，面色蒼白，肢冷汗出，氣短懶言，納呆便溏；舌脈：舌淡胖苔白，脈細緩無力。同時具備≥2 項主證和兼證，結合脈象即可確診為氣虛濕停耳竅型MD。

1.3 納入標準（1）年齡18 ～65歲者；（2）符合MD西醫(yī)診斷標準者；（3）符合中醫(yī)診斷標準且為氣虛濕停耳竅型MD 患者；（4）未參與其他實驗，且未服用其他治療眩暈藥物達兩周以上者；（5）知情同意，能完整配合實驗流程者

1.4 排除標準（1）可能診斷者；（2）伴隨嚴重肝、腎、心腦血管等全身疾病及其他疾病不宜口服中藥的患者；（3）妊娠期或在哺乳期婦女、精神病、癡呆患者；（4）4 周內已接受中藥治療其他疾病者；（5）依從性差、不配合治療、不配合隨訪者；（6）排除其他疾病引起的眩暈發(fā)作者。

1.5 治療方法對照組：口服敏使朗（甲磺酸倍他司汀片）（衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司國藥準字H20040130）6 mg/次，3 次/d。觀察組：口服益腎健脾化濕湯（熟地黃、黃芪、白術、茯苓、山藥、萸肉、菖蒲、丹參、澤瀉、炒山楂、干姜、甘草各適量，眩暈嚴重者加鉤藤），藥物由河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院）藥劑室煎制，每日一劑（400 mL），每次200 mL，2 次/d，早晚飯后30 min溫服。對照組及觀察組均以7 d 為1 療程，連續(xù)治療28 d（4 個療程）后觀察療效。

1.6 觀察指標

1.6.1 眩暈評分治療前后癥狀評分采用眩暈評分量表（dizzi?nesshandicapinventory，DHI）共25 個問題，包含身體、情感、功能三方面，通過眩暈對受試者生活的影響來間接評價受試者病情的嚴重程度。答案及分值分布：“是”4 分，“有時”2 分，“無”0 分，分值越高表示眩暈程度越重。

1.6.2 耳鳴評分采用耳鳴評分量表（tinnituseval?uationques?tionnaire，TEQ），從6 個方面對耳鳴進行評分，前5 個問題采用3 分制，答案與分值分布：“輕度”1 分，“中度”2 分，“重度”3 分；最后一個問題采用6 分制，將治療前后累計的分數分別進行比較分析。

1.6.3 聽力評分對所有受試者進行純音聽閾測定，聽力減退程度以0.5、1、2 kHz 聽閾均值為準，計算治療前與治療后最差聽力均值之差。

1.6.4 IgG、IgM 水平檢測分別于治療前、治療后1 周抽取患者空腹肘靜脈血檢測IgG、IgM 水平，檢測方法：酶聯免疫吸附法，檢測儀器：全波長酶標儀Multiskansky，上海酶聯生物科技有限公司產。

1.7 療效判定標準DHI、TEQ 評價方法參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002 版）［5］擬定，（1）治愈：眩暈、耳鳴完全消失或基本消失，積分減少≥95% ；（2）顯效：眩暈、耳鳴明顯好轉，積分減少≥70% 且< 95%；（3）有效：眩暈、耳鳴癥狀均有改善，積分減少≥30%且<70%；（4）無效：眩暈、耳鳴無改善，甚則加重，積分減少不足30%?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

聽力評分參照《梅尼埃病診斷和治療指南（2017）》評定，（1）A 級（顯效）：聽力提高> 30 dB或各頻率聽閾<20 dB；（2）B級（有效）：聽力提高15～30 dB；（3）C 級（無效）：聽力改善0 ～14 dB；（4）D 級（惡化）：聽力提高< 0 dB?？傆行? 顯效率+有效率。

1.8 統計學方法采用SPSS 21.0 軟件，計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用例（%），采用χ2檢驗，以P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后兩組DHI 評分比較兩組患者眩暈情況較前均有改善，觀察組總有效率為88.9%，對照組總有效率為52.2%。兩組總有效率比較差異有統計學意義（χ2=9.241，P<0.05），見表1。

表1 兩組治療后DHI 評分比較Tab.1 Comparison of DHI scores between two groups after treatment例（%）

2.2 治療后兩組TEQ 評分比較觀察組受試者耳鳴癥狀改善較對照組明顯，總有效率為93.3%，對照組總效率為57.8%。兩組有效率比較，差異具有統計學意義（χ2=16.722，P<0.05），見表2。

表2 兩組治療后TEQ 評分比較Tab.2 Comparison of TEQ scores between two groups after treatment 例（%）

2.3 治療后兩組聽力情況比較兩組受試者經治療后聽力均有所改善，觀察組總有效率90.5%，對照組71.1%，兩組有效率比較，差異具有統計學意義（χ2=11.022，P<0.05），見表3。

表3 兩組治療后聽力情況比較Tab.3 Comparison of hearing recovery between two groups 例（%）

2.4 治療前后兩組患者血清IgG、IgM水平比較兩組治療前血清IgG、IgM 水平基本相同，差異無統計學意義；與治療前比較，治療后兩組血清IgG、IgM水平均有所下降，觀察組治療后IgG、IgM 水平低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 安全性評價觀察組與對照組兩組患者在試驗過程中，實驗室檢查（血、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝、腎功能、心電圖等）均無異常表現，未發(fā)生不良反應?；加新曰A病患者在服用原有藥物之外加服本試驗藥物，未對患者造成不良影響。本試驗所用藥物安全有效，無毒副作用。

3 討論

MD 的病因機制多與Ⅲ型變態(tài)反應有關，其主要機制［6］是可溶性抗原刺激機體產生抗體（IgG、IgM、IgA），抗體與抗原結合產生免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜引起，抗原抗體反應激活補體，導致炎癥反應，血管通透性增加，產生水腫，局部缺血，組織損傷，膜迷路積水增多，內淋巴囊因抗原抗體復合物沉積導致吸收功能障礙，加重膜迷路積水。免疫復合物的沉積在不同的疾病中均表現有IgM 與IgG 水平變化［7-8］，研究發(fā)現，MD 患者發(fā)作期，緩解期血清IgG、IgM 水平不同［9］，前庭神經抑制劑聯合培他啶對MD 大鼠血清IgG、IgM水平有影響［10］，周圍血清MPZ 抗體的表達特別是IgM 的表達，在診斷雙側MD 方面，有較高的敏感性和特異性［11］。

表4 治療前、后兩組患者IgG、IgM 水平比較Tab.4 IgG、IgM level comparison between two groups±s，g/L

表4 治療前、后兩組患者IgG、IgM 水平比較Tab.4 IgG、IgM level comparison between two groups±s，g/L

注：（1）兩組治療前后組內對比采用配對樣本t 檢驗（P<0.05）；（2）兩組治療前后組間比較采用獨立樣本t 檢驗（P<0.05）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后IgG 13.21±1.73 10.83±1.61 13.18±1.92 11.69±1.63 IgM 1.98±0.58 1.41±0.29 1.82±0.21 1.68±0.25

祖國醫(yī)學中，MD 屬于中醫(yī)學“眩暈、耳眩暈”范疇，眩暈一證，本病多由臟腑虧損，外邪侵襲，內生痰濕，上蒙清竅，眩暈病名始見于內經《靈樞·素問》曰：“上氣不足，腦為之不滿，耳為之苦鳴，頭為之苦傾，目為之眩，張景岳創(chuàng)立“無虛不作?！钡膶W說，表明本病的病機根本在于“虛”，髓海不足致眩，多為氣血虧虛，反映至臟腑上多為脾腎不足；《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》第16條：“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂術甘湯主之”，第25 條：“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”，朱丹溪提出“無痰不作?！眲t表明了痰飲是本病重要致病因素，歷代醫(yī)家從根本上認識到，眩暈多與脾、腎、痰飲有關，脾失健運，痰飲內生，臨床多表現為氣虛濕停耳竅證。

本研究結果顯示：在眩暈控制方面，觀察組DHI 評分有效率88.9%，對照組有效率71.1%，祁麗潔等［12］在觀察中藥對于MD 療效方面，DHI 評分有效率觀察組89.57%，對照組68.42%。MD 的眩暈發(fā)作為陣發(fā)性，眩暈發(fā)作次數、持續(xù)時間不定，定期用藥后可控制其發(fā)作次數及持續(xù)時間，另外，眩暈改善具有主觀性，且觀察時間較短，因此可能存在一定誤差，就觀察后收集數據而言，本研究與祁麗潔組患者在眩暈癥狀改善方面，有效率差異不明顯。

MD 的聽力下降多為感音神經性聽力損失，早期為低頻聽力損失為主，隨著病情進展逐漸加重，在聽力改善方面，本研究觀察組有效率90.5%，對照組有效率71.1%，研究發(fā)現低、中頻聽力下降在臨床上治療效果較好，中高頻聽力下降在聽力改善方面較差［13］；這可能與不同類型聽力下降發(fā)病機制有關。李瑞玉［14］在使用補腎中藥方治療糖尿病伴聽力損失時，其對照組有效率28.5%，觀察組有效率57.7%，中藥組有效率均明顯高于對照組，腎開竅于耳，兩組中藥組方從腎論治，對改善聽力有一定療效，本研究聽力總體有效率高于李瑞玉組，可能是由于本研究MD 患者多為低、中頻聽力損失，所以聽力改善整體效果明顯，而李瑞萍組存在多種類型聽力損失，所以聽力改善有效率總體不高，但兩組均證實使用中藥對聽力改善較單純西藥好。

TEQ 評分觀察組有效率93.3%，對照組有效率57.8%，祁麗潔等研究TEQ 評分有效率觀察組86.34%，對照組為63.16%，兩組有效率整體上差異不大，無論是觀察組還是對照組耳鳴均有改善，學者發(fā)現低、中頻聽力下降伴耳鳴經治療耳鳴改善效果最好，中高頻聽力下降伴耳鳴治療后改善較差［15］，所以兩項研究MD 患者經治療后耳鳴改善方面效果明顯。兩組均證實中藥較單純西藥效果明顯。

變態(tài)反應的發(fā)生，免疫復合物的產生與大量IgA、IgM、IgG 的產生密切相關，燕晶晶等［16］在使用玉屏風顆粒治療過敏性紫癜時觀察到中藥具有雙向免疫調節(jié)功能，可以調節(jié)血清IgA、IgM、IgG 水平。盛正和等［17］在使用中藥治療干眼癥時推測中藥作用機制，不同功效的中藥通過調節(jié)免疫，減輕活性因子的釋放，改善局部循環(huán)，達到治療作用。本實驗研究結果表明中藥對MD 疾病治療效果明顯，可通過調節(jié)免疫反應，降低血管內皮細胞通透性，減少滲出，降低MD 患者血清IgG、IgM 水平，減輕膜迷路積水，從而改善消除眩暈等癥狀。

MD 的藥物治療多采用前庭神經抑制劑、抗膽堿能藥、血管擴張藥、鈣離子拮抗劑、利尿藥及中耳給藥治療，經臨床發(fā)現，口服藥物只能暫緩癥狀，停藥后易復發(fā)，并不能從根本上解決問題。本文選用益腎健脾化濕方，補腎健脾，化濕通竅。方中熟地益精填髓，養(yǎng)血滋陰；黃芪補氣為主，行氣利水，益氣攝精；山藥，萸肉健脾，益腎攝精；澤瀉石菖蒲利水通絡，丹參活血行瘀，以達活血通絡行水之功，諸藥合用，益氣扶正以治本，活血行水以治標，共奏益腎健脾、化濕通竅之效。益腎健脾化濕方是基于本病的病理基礎與臨床癥狀的研究的臨床組方，現代藥理學研究發(fā)現，熟地、黃芪、黨參、白術、茯苓、山藥、澤瀉對機體均具有免疫調節(jié)，抗炎的功效［18-23］，黃芪對血管內皮細胞通透性增加具有改善作用，還具有保肝、抗炎、清除自由基的多種藥理作用，可以從根本上減少膜迷路積水。黨參具有抑制血小板聚集，減少微血栓的形成及鎮(zhèn)靜、抗驚厥等作用，可改善局部缺血；山藥可改善血液循環(huán)；澤瀉具有利尿，除飲，抗血管收縮的功效，可加速內淋巴液的排泄，緩解血管痙攣；丹參具有擴張血管、緩解血管痙攣、改善血液微循環(huán)、抗炎的作用，促使循環(huán)免疫復合物排出，改善內淋巴的吸收功能；山楂具有調節(jié)免疫，行氣散瘀功效。石菖蒲［24］可短暫增加血腦屏障通能力，直接作用與膜迷路，加速內耳淋巴液的排泄，發(fā)揮利水通絡的作用。吳茱萸［25］暖肝溫胃，散寒降濁，對治療改善MD 癥狀有顯著療效。以上藥物共用，可促進循環(huán)免疫復合物的排出，加速內淋巴液的排泄，緩解患者癥狀，降低疾病復發(fā)率。本研究在中醫(yī)理論的指導下，結合MD 的發(fā)病機制，希望尋找一種特色的中醫(yī)療法，拓寬MD 的治療思路。通過臨床觀察發(fā)現本病多表現為氣虛濕停耳竅證，自擬益腎健脾化濕湯加減對氣虛濕停耳竅型MD 療效方面進行研究，并討論其對MD 患者血清IgG、IgM 水平的影響，以期為本病的病因及發(fā)病機制的研究發(fā)展提供新思路，為中醫(yī)治療MD 臨床應用提供依據。本研究采用一定量的臨床病例，其結果具有研究及參考意義，但尚有不足之處：研究的樣本量偏小，個體具有一定的差異性，對于實驗的結果可能造成一定的偏差，以期將來進一步擴大樣本量，降低差異性，進一步觀察大數據療效及指標；本課題觀察周期為4 周，提示效果明顯，有望未來進一步延長觀察周期，對遠期療效及復發(fā)情況進一步評價。