范文焱 李曉艷 趙利敏 徐宏鳴 朱鵬

(上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 上海 200040)

鼻內(nèi)鏡手術(shù)(functional endoscopic sinus surgery，F(xiàn)ESS)治療鼻竇疾病的有效性已被公認(rèn)[1-3]，但是術(shù)后仍有可能出現(xiàn)諸多并發(fā)癥，表現(xiàn)為瘢痕粘連、反復(fù)炎癥所致的黏膜水腫或息肉樣變、復(fù)發(fā)等。因此術(shù)后仍需繼續(xù)干預(yù)，包括術(shù)腔定期清潔換藥和藥物介入。由于兒童不易接受術(shù)后換藥，術(shù)腔難以清潔，同時(shí)過(guò)多口服類(lèi)固醇等藥物存在全身性風(fēng)險(xiǎn)，因此術(shù)后并發(fā)癥較多，更易復(fù)發(fā)。鼻竇可吸收類(lèi)固醇緩釋植入系統(tǒng)在成人FESS中應(yīng)用的安全性和有效性已逐步得到證實(shí)，但是在兒童中的應(yīng)用尚不明確，目前未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)本研究，對(duì)2018年10月～2019年6月在我科因鼻竇炎合并鼻息肉保守治療無(wú)效的患兒行FESS，術(shù)中將鼻竇可吸收類(lèi)固醇緩釋植入系統(tǒng)置入術(shù)腔，并隨訪6個(gè)月，以初步評(píng)估其在兒童應(yīng)用的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入組患兒20例，年齡4～13歲，平均8.49歲，男女比例為1∶1。其中1例為復(fù)發(fā)病例，4例合并變應(yīng)性鼻炎。所有患兒入院前均經(jīng)CT、鼻內(nèi)鏡檢查證實(shí)有鼻息肉(圖1)。使用鼻用類(lèi)固醇、甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強(qiáng)龍)靜脈用藥，合并變應(yīng)性鼻炎的患兒加用口服抗過(guò)敏藥。按以上方案保守治療3個(gè)月無(wú)效，給予手術(shù)治療。入組患兒均無(wú)類(lèi)固醇不耐受史、口服類(lèi)固醇依賴(lài)史、免疫缺陷病史、胰島素依賴(lài)性糖尿病史、青光眼或高眼壓病史或具有急性細(xì)菌性鼻竇炎或侵襲性真菌性鼻竇炎的臨床證據(jù)。所有患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各10例。觀察組在FESS中同時(shí)置入鼻竇可吸收緩釋類(lèi)固醇藥物支架，對(duì)照組僅行FESS。本研究經(jīng)上海市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒均由法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 鼻竇類(lèi)固醇緩釋植入系統(tǒng) 本研究所使用祥通?全降解鼻竇藥物支架系統(tǒng)由浦易(上海)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，由自膨式全降解編織鼻竇支架、藥物涂層、輸送系統(tǒng)和輔助工具組成，如圖2所示。

1.2.1 全降解鼻竇支架 由醫(yī)用高分子材料絲束經(jīng)編織而成，支架材料為丙交酯-乙交酯共聚物。本研究所使用規(guī)格型號(hào)為SDES2514-3，大小為25 mm×14 mm。

1.2.2 藥物涂層 支架上的藥物涂層由藥物糠酸莫米松(mometasone furoate，MF)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚乙二醇組成。支架涂層上糠酸莫米松含量為 652 μg。

1.2.3 輸送系統(tǒng) 輸送系統(tǒng)為一次性使用推送式導(dǎo)管，在鼻內(nèi)鏡輔助下，操作者借助輸送系統(tǒng)將支架送入合適部位。輸送系統(tǒng)由推桿、手柄、不銹鋼管、軟管、Tip頭組成。本研究所用Tip頭為110°(圖3)。

圖1 同一患者術(shù)前CT及鼻內(nèi)鏡檢查圖片 A、B.術(shù)前CT可見(jiàn)雙側(cè)鼻竇炎、右側(cè)鼻息肉；C.鼻內(nèi)鏡下可見(jiàn)右側(cè)鼻息肉。

圖2 全降解鼻竇藥物支架系統(tǒng)構(gòu)成

圖3 已裝入輸送器的全降解鼻竇支架

1.2.4 輔助工具 輔助工具的作用是輔助術(shù)者在植入前將支架預(yù)先安裝在輸送系統(tǒng)鞘管，包括壓握盒、壓握帶、漏斗和推送器。

1.3 研究方法 所有患兒入院后完善相關(guān)術(shù)前檢查，無(wú)明顯手術(shù)禁忌證，由法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。給予全身麻醉。采用Meserklinger術(shù)式。打開(kāi)鉤突黏膜，切除骨質(zhì)，切除篩泡到達(dá)篩竇，清除鼻息肉后，依據(jù)患者病情開(kāi)放全篩或前篩，并擴(kuò)大額竇、上頜竇。術(shù)腔經(jīng)生理鹽水沖洗后，將祥通?全降解鼻竇藥物支架置入篩竇(圖4)，膨脹止血海綿填塞術(shù)腔。術(shù)后常規(guī)給予抗感染治療。術(shù)后30 d內(nèi)，2組患兒均不使用局部或口服類(lèi)固醇治療。

圖4 患者右側(cè)術(shù)腔置入祥通?全降解鼻竇藥物支架

隨訪評(píng)估時(shí)間為術(shù)后第1、3、6個(gè)月。復(fù)查時(shí)進(jìn)行鼻內(nèi)鏡檢查，對(duì)患兒癥狀和鼻竇黏膜情況進(jìn)行評(píng)分。癥狀評(píng)分采用視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale，VAS)[4]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括鼻塞、流涕、咳嗽、頭痛、嗅覺(jué)減退、鼻癢或打噴嚏、耳痛或悶脹、發(fā)熱、口臭、張口呼吸或打鼾。由患兒監(jiān)護(hù)人填寫(xiě)。3分以下為輕度，＞3～7分為中度，＞7～10分為重度，超過(guò)5分認(rèn)為對(duì)生活質(zhì)量造成影響。鼻內(nèi)鏡檢查按照Lund-Kennedy評(píng)分法進(jìn)行評(píng)估[5]，其中每一項(xiàng)都有0、1、2三個(gè)分值。息肉：0=無(wú)息肉，1=息肉僅存在于中鼻道，2=息肉超出中鼻道；水腫：0=無(wú)，1=輕度，2=嚴(yán)重；分泌物：0=無(wú)，1=清亮、稀薄分泌物，2=黏稠、膿性分泌物；瘢痕：0=無(wú)，1=輕度，2=重度；結(jié)痂：0=無(wú)，1=輕度，2=重度。觀察并記錄所有患兒植入物的吸收時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料由于不服從正態(tài)分布，故采用中位數(shù)和上下四分位數(shù)表示，2組間的比較采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組癥狀評(píng)估 術(shù)后1個(gè)月時(shí)，鼻塞、流涕、咳嗽、頭痛、嗅覺(jué)減退、張口呼吸或打鼾等癥狀均有明顯改善(P＜0.05)，復(fù)查至術(shù)后6個(gè)月，癥狀持續(xù)改善。鼻癢或噴嚏、耳痛或悶脹改善不明顯(P＞0.05)。詳見(jiàn)表1。

2.2 內(nèi)鏡下鼻黏膜評(píng)分 觀察組所有患兒隨訪至術(shù)后6個(gè)月，息肉均無(wú)復(fù)發(fā)(P＜0.05)。水腫明顯改善(P＜0.05)。鼻腔黏膜粘連、瘢痕等恢復(fù)良好(P＜0.05)。詳見(jiàn)表2和圖5。內(nèi)鏡下觀察可見(jiàn)，30 d時(shí)，2例患兒的植入物有部分殘余；至60 d復(fù)查時(shí)，所有患兒的植入物均完全吸收。

2.3 術(shù)后介入評(píng)估 術(shù)后行粘連松解術(shù)，對(duì)照組4例(40%)，觀察組1例(10%)，介入率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023)，觀察組低于對(duì)照組。中鼻甲側(cè)移的發(fā)生率，觀察組為10%，對(duì)照組為30%，相對(duì)降低了66.67%[相對(duì)降低率的計(jì)算：(觀察組發(fā)生率-對(duì)照組發(fā)生率)/對(duì)照組發(fā)生率]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。

表1 觀察組癥狀評(píng)分

表2 Lund-Kennedy黏膜內(nèi)鏡形態(tài)評(píng)分

圖5 同一患者隨訪時(shí)內(nèi)鏡下照片 黏膜上皮化生長(zhǎng)良好，無(wú)粘連、瘢痕、息肉復(fù)發(fā)。

3 討論

FESS后如何減少局部不良反應(yīng)和并發(fā)癥，一直是該術(shù)式的研究焦點(diǎn)，盡管手術(shù)技術(shù)和設(shè)備不斷改進(jìn)，但很多患者在術(shù)后仍需要反復(fù)清創(chuàng)，甚至修正手術(shù)如粘連松解術(shù)等，比例可達(dá)35%[6]，主要原因在于瘢痕和粘連的形成、復(fù)發(fā)以及持續(xù)性炎癥[3,7-9]。類(lèi)固醇是藥物治療的一個(gè)組成部分，外用類(lèi)固醇可以促進(jìn)早期黏膜化、減輕水腫、減輕肉芽組織的形成和纖維蛋白沉積[10-12]。然而，外用類(lèi)固醇藥物有以下缺點(diǎn)：黏膜可接觸的劑量未知，殘留藥物與黏膜的接觸時(shí)間未知，藥物很難準(zhǔn)確到達(dá)額竇、篩竇并且停留在這些區(qū)域，在有結(jié)痂、水腫及患者依從性差的情況下藥物的滲透性低。

Cote等[13]報(bào)道術(shù)腔置入含曲安奈德鼻敷料的術(shù)后愈合評(píng)分顯著改善，結(jié)果較為理想，但該給藥途徑的局限在于給藥的一致性和時(shí)長(zhǎng)不穩(wěn)定。本研究選擇糠酸莫米松在于其高效能、低生物利用度、以及經(jīng)證實(shí)的鼻內(nèi)使用安全性[14]，另外已充分確立糠酸莫米松對(duì)于減少息肉體積有效[15-17]?？匪崮姿删哂懈叨扔H脂性，給藥后可在黏膜組織保持?jǐn)?shù)周。鼻竇類(lèi)固醇緩釋植入系統(tǒng)可自膨脹以貼合黏膜組織，并保持篩竇腔開(kāi)放。保持篩竇腔通暢有利于生理鹽水沖洗以及篩竇和其他鼻竇腔的濕潤(rùn)。篩竇腔粘連減少以及中鼻甲與鼻腔外側(cè)壁之間粘連減少可以使篩竇通暢，并減少中鼻甲側(cè)移。

本研究設(shè)計(jì)旨在初步評(píng)估鼻竇類(lèi)固醇緩釋植入系統(tǒng)在兒童FESS術(shù)中應(yīng)用的有效性和安全性。主要有效性終點(diǎn)為術(shù)后第30天介入的低需求。術(shù)后介入是一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)，定義為手術(shù)介入分離粘連和(或)口服類(lèi)固醇介入，從而消除復(fù)發(fā)的鼻竇炎癥。選擇第30天這個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為有效性測(cè)定，在于其代表了傷口愈合第2期后期，特征為殘留黏膜組織的水腫性腫脹，在急性期結(jié)痂后，可不受阻礙地觀察黏膜組織，也通常是確定是否需要術(shù)后介入的關(guān)鍵決策點(diǎn)[18-20]。本研究中患兒在術(shù)后30 d復(fù)查時(shí)，通過(guò)鼻內(nèi)鏡檢查，采用Lund-Kennedy黏膜內(nèi)鏡形態(tài)評(píng)分[21]，評(píng)估粘連嚴(yán)重程度、息肉形成情況、是否需要口服類(lèi)固醇，所有患兒均無(wú)介入需求。

有研究[22-23]表明，F(xiàn)ESS后6～20個(gè)月間的生活質(zhì)量改善程度變化不大，表明在納入FESS之后生活質(zhì)量結(jié)局的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，6個(gè)月是合適的隨訪時(shí)限。本研究對(duì)患兒進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪，以評(píng)估鼻竇藥物緩釋支架置入對(duì)患兒癥狀的影響，采用VAS[21，23]，由患兒監(jiān)護(hù)人填寫(xiě)。在術(shù)后第30天、第90天、6個(gè)月時(shí)，鼻塞、流涕、咳嗽、頭痛、嗅覺(jué)減退、張口呼吸或打鼾等癥狀均有明顯改善(P＜0.05)。鼻癢或噴嚏改善不具備明顯差異(P＞0.05)，考慮與患兒合并變應(yīng)性鼻炎相關(guān)。觀察組術(shù)前有2例患兒伴有耳痛或悶脹感，術(shù)后第30天復(fù)查時(shí)，均得到緩解，癥狀評(píng)分均為0分。

鼻竇藥物緩釋支架可在術(shù)后局部持續(xù)予以類(lèi)固醇用藥，并評(píng)估該治療措施對(duì)于維持竇口開(kāi)放的有效性，評(píng)估指標(biāo)為降低術(shù)后介入率。在兒童患者，考慮到類(lèi)固醇激素對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響，我們僅予以粘連松解術(shù)。對(duì)照組若存在明顯可見(jiàn)的竇口周?chē)尺B，則給予粘連松解術(shù)。觀察組需觀察痂皮的形成位置與竇口的關(guān)系，若痂皮與支架延續(xù)，且竇口周?chē)つど掀せ己?，則考慮為支架吸收過(guò)程相關(guān)，不予清理；若痂皮與竇口黏膜相連續(xù)，但竇口尚未有明顯粘連，則予以鼻腔沖洗；若有明顯可見(jiàn)的竇口粘連，且較多痂皮，則在鼻腔沖洗后，行竇口粘連松解術(shù)。本研究中，2組術(shù)后最初30 d內(nèi)均不予鼻內(nèi)或口服類(lèi)固醇，可以達(dá)到完全盲態(tài)的內(nèi)鏡評(píng)分，并使持續(xù)釋放類(lèi)固醇治療的獲益與術(shù)后介入的開(kāi)放空間功能的獲益區(qū)分。通過(guò)植入物持續(xù)釋放類(lèi)固醇可減少全身用藥和外科介入降低術(shù)腔水腫或炎癥及瘢痕的需求，同時(shí)可減少中鼻甲側(cè)移和粘連等問(wèn)題。

由于支架的可吸收特性，本研究中，30 d時(shí)僅有2例患兒殘留支架，占10%，到60 d時(shí)所有支架均被吸收，隨訪至6個(gè)月時(shí)，所有患兒均無(wú)粘連。有研究[23]采用糠酸莫米松緩釋支架進(jìn)行的成人多中心研究結(jié)果顯示，30 d時(shí)支架殘留比例為15%，至60 d時(shí)降至0.2%，表明支架被成功吸收；術(shù)后1個(gè)月時(shí)，約1.1%的鼻竇出現(xiàn)顯著粘連，4.4%出現(xiàn)中鼻甲側(cè)移。 Miller等[24]將可吸收透明質(zhì)酸填充物與不可吸收性填充物進(jìn)行比較研究，結(jié)果35%的患者在隨訪期出現(xiàn)粘連，27%出現(xiàn)在透明質(zhì)酸一側(cè)，24%出現(xiàn)在不可吸收填充物一側(cè)，19%的患者需要進(jìn)行粘連松解。Lee等[25]對(duì)不可吸收硅膠片進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示硅膠片處理側(cè)的鼻竇6%出現(xiàn)粘連，對(duì)照側(cè)44%出現(xiàn)粘連。

綜上所述，本研究初步驗(yàn)證，鼻竇類(lèi)固醇緩釋植入系統(tǒng)應(yīng)用于兒童FESS可以有效緩解癥狀，降低炎癥，幫助維持鼻竇開(kāi)放性，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，降低術(shù)后介入率，并且支架系統(tǒng)可被完全吸收。今后，我們將進(jìn)行更長(zhǎng)期的術(shù)后隨訪，對(duì)于鼻竇類(lèi)固醇緩釋植入系統(tǒng)在兒童FESS中，較之于其他干預(yù)方式是否可以長(zhǎng)期有效地優(yōu)化手術(shù)結(jié)果，減少?gòu)?fù)發(fā)，以及對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育是否有影響，尚需進(jìn)一步深入研究。