劉 娟 曹雪濤

(海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433)

劉 娟，海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所，教授。2007年本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，同年師從海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤院士攻讀免疫學(xué)專業(yè)研究生，分別于2010年、2012年獲得免疫學(xué)碩士、博士學(xué)位。主要研究方向?yàn)樘烊幻庖哒{(diào)控及自身免疫性疾病分子機(jī)制研究。以第一作者、共同第一作者或共同通信作者發(fā)表SCI科研論文和綜述10篇。獲得國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金、中國(guó)科協(xié)“青年人才托舉工程”項(xiàng)目和上海市“晨光計(jì)劃”項(xiàng)目資助。

曹雪濤，教授，中國(guó)工程院院士?，F(xiàn)任南開大學(xué)校長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療中心主任、海軍軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，任亞大地區(qū)免疫學(xué)聯(lián)盟秘書長(zhǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)。任《中國(guó)腫瘤生物治療雜志》主編、《中華醫(yī)學(xué)雜志》主編、《中國(guó)免疫學(xué)雜志》名譽(yù)主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編，任Cell、Immunity等雜志編委。主要從事天然免疫與炎癥基礎(chǔ)研究、腫瘤免疫治療應(yīng)用研究。主編《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》本科生、研究生全國(guó)統(tǒng)編教材。

2020年是人類歷史上不平凡的一年， 對(duì)于免疫學(xué)發(fā)展而言也是極為重要的一年。突如其來(lái)的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)在世界范圍內(nèi)廣泛傳播，給人類生命安全和身體健康帶來(lái)巨大威脅。我國(guó)的疫情防控工作取得了重大戰(zhàn)略成果，但世界范圍內(nèi)疫情尚未結(jié)束，這一人類未知的全新病毒及其感染對(duì)生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)研究發(fā)起了重大挑戰(zhàn)。在此背景下，多國(guó)免疫學(xué)工作者聚力攻關(guān)，圍繞新型冠狀病毒SARS-CoV-2與機(jī)體免疫系統(tǒng)的相互作用展開深入研究，發(fā)現(xiàn)了人體免疫系統(tǒng)抵抗SARS-CoV-2感染的關(guān)鍵機(jī)制，為疫苗設(shè)計(jì)、新型抗病毒藥物研發(fā)、疾病的防控治療提供了關(guān)鍵思路和證據(jù)。與此同時(shí)，免疫學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用等也保持持續(xù)發(fā)展，在宿主抗病原體天然免疫應(yīng)答、免疫與代謝的交叉調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答的表觀遺傳調(diào)控、神經(jīng)免疫炎癥、腫瘤免疫治療等方面取得了諸多突破性成果。本文將綜述COVID-19的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及疾病病理研究領(lǐng)域的突出進(jìn)展以及其他免疫學(xué)基礎(chǔ)理論和轉(zhuǎn)化應(yīng)用方向的代表性成果，共同展望免疫學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)和前沿方向，文中難免有疏漏和不足之處，敬請(qǐng)各位同行批評(píng)指正！

1 COVID-19：免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及疾病病理

2020年，由SARS-CoV-2引起的COVID-19在全球廣泛流行，給人類身體健康和生命安全造成嚴(yán)重威脅。我國(guó)科學(xué)家第一時(shí)間開展COVID-19基礎(chǔ)和臨床研究，為全面認(rèn)識(shí)疾病的病原學(xué)特征、流行病學(xué)規(guī)律、免疫學(xué)和病理學(xué)機(jī)制、建立和優(yōu)化疾病診療方案奠定了重要基礎(chǔ)[1-4]。

SARS-CoV-2感染后刺激機(jī)體引發(fā)天然免疫應(yīng)答及適應(yīng)性免疫應(yīng)答，觸發(fā)一系列炎癥反應(yīng)及病理過(guò)程[5]。病毒與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用是決定COVID-19疾病進(jìn)展及嚴(yán)重程度的重要因素。有效的免疫應(yīng)答將清除病毒感染細(xì)胞、中和或抑制入侵病毒、控制炎癥、修復(fù)損傷、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)；免疫應(yīng)答失衡將導(dǎo)致免疫細(xì)胞過(guò)度活化及聚集、細(xì)胞因子風(fēng)暴、肺部炎癥放大，甚至引發(fā)多器官炎癥損傷和衰竭[6]。

1.1天然免疫 SARS-CoV-2通過(guò)其S(spike)蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(receptor binding domain，RBD)結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)進(jìn)入肺上皮細(xì)胞，并依賴絲氨酸蛋白酶TMPRSS2啟動(dòng)S蛋白[7]。病毒感染和復(fù)制導(dǎo)致上皮細(xì)胞釋放大量損傷相關(guān)模式分子(damage-associated molecular patterns，DAMP)，如ATP、ASC寡聚體，和病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)分子，如病毒RNA，共同激活局部巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子和趨化因子。高水平的趨化因子和炎癥細(xì)胞因子招募并活化更多單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞從循環(huán)進(jìn)入感染局部，導(dǎo)致彌漫性肺泡損傷、透明膜形成及肺泡壁彌漫性增厚，引發(fā)肺部炎癥[8-10]。重癥COVID-19患者血清中炎癥細(xì)胞因子水平顯著升高，包括IL-6、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-17、G-CSF、GM-CSF、IP10、MCP1、MIP1α等[11]。血清IL-6和TNF水平與疾病嚴(yán)重程度及死亡率相關(guān)[12]。急性時(shí)相蛋白(acute phase proteins，APP)在COVID-19患者血清中也普遍升高，包括SAA1(serum amyloid A-1)、SAA2(serum amyloid A-2)、SAA4(serum amyloid A-24)、CRP(C-reactive protein)等，以及補(bǔ)體蛋白C6(complement 6)、CFB(complement factor B)、攻膜復(fù)合體(membrane attack complexes，MAC)等[13-14]。提示炎癥細(xì)胞因子和補(bǔ)體在COVID-19劇烈炎癥反應(yīng)中的重要作用，靶向相關(guān)蛋白可能在疾病治療中發(fā)揮作用。

單細(xì)胞測(cè)序研究揭示COVID-19患者上呼吸道和外周循環(huán)中免疫細(xì)胞的變化特征：支氣管肺泡中含有大量促炎癥FCN1+SPP1+單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞，上呼吸道巨噬細(xì)胞高表達(dá)CCL2、CCL3等趨化因子以及IL-8、IL-1β等炎癥細(xì)胞因子，而在外周循環(huán)中，外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMC)高表達(dá)IL-6受體IL-6R和IL-6ST，進(jìn)一步說(shuō)明COVID-19高度活化天然免疫炎癥反應(yīng)[15-17]。

另一方面，與普通呼吸系統(tǒng)病毒感染相比，SARS-CoV-2感染導(dǎo)致機(jī)體抗病毒基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)降低，表現(xiàn)為Ⅰ-IFN、Ⅲ-IFN、ISGs水平普遍較低[18]。重癥和危重患者中高度受損的Ⅰ-IFN反應(yīng)與持續(xù)的血液病毒載量和加劇的炎癥反應(yīng)相關(guān)[19]。部分重癥患者TLR3/IRF7通路關(guān)鍵蛋白發(fā)生先天性功能缺失[20]。急性SARS-CoV-2感染導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)數(shù)量減少、功能受損， cDC/pDC比例上升，繼而引發(fā)RBD及N蛋白(nucleocapsid protein，NP)特異性T細(xì)胞應(yīng)答受損[21]。

上述研究表明，SARS-CoV-2感染一方面可趨化天然免疫細(xì)胞，引發(fā)炎癥反應(yīng)；細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子風(fēng)暴，觸發(fā)肺部炎癥，另一方面可抑制機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答，引發(fā)病毒免疫逃逸，但其利用何種機(jī)制抑制抗病毒免疫、受損的抗病毒免疫與亢進(jìn)的炎癥反應(yīng)是否存在交叉調(diào)控、如何在疾病治療過(guò)程中選擇性激活抗病毒免疫并抑制炎癥風(fēng)暴值得進(jìn)一步研究。

1.2T細(xì)胞免疫 COVID-19患者T細(xì)胞數(shù)明顯減少、輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞均低于正常水平[22-24]。COVID-19重癥患者T細(xì)胞功能耗竭標(biāo)志物PD-1、CTLA4、TIGIT表達(dá)升高，并缺乏有效的克隆擴(kuò)增[25-27]。肺間質(zhì)單個(gè)核細(xì)胞，尤其是淋巴細(xì)胞大量浸潤(rùn)，提示T細(xì)胞可能從外周血定位至外周組織抵抗病毒感染[28]。COVID-19恢復(fù)期患者T細(xì)胞數(shù)得以恢復(fù)，細(xì)胞耗竭標(biāo)志物表達(dá)下降，存留大量SARS-CoV-2特異性CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，且T細(xì)胞應(yīng)答水平與SARS-CoV-2中和性抗體相關(guān)[29-30]。與重癥患者相比，中度感染患者CD8+T細(xì)胞表達(dá)更高水平的組織駐留記憶性T細(xì)胞標(biāo)志物[15]。提示SARS-CoV-2病毒感染可引發(fā)T細(xì)胞功能耗竭、抑制抗病毒T細(xì)胞免疫，而隨著病毒被清除，T細(xì)胞數(shù)量和功能可部分恢復(fù)。

此外，健康人群T細(xì)胞對(duì)SARS-CoV-2存在交叉反應(yīng)性，SARS的結(jié)構(gòu)蛋白、其他冠狀病毒的S蛋白以及動(dòng)物冠狀病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白均可能引起SARS-CoV-2特異性T細(xì)胞交叉反應(yīng)[31-33]。這種預(yù)存免疫及交叉反應(yīng)性是否影響人群對(duì)SARS-CoV-2易感性尚未明確。SARS-CoV-2感染如何引起T細(xì)胞減少及功能耗竭、T細(xì)胞改變能否作為預(yù)判COVID-19疾病發(fā)病程度或疫苗反應(yīng)性的標(biāo)志物、靶向作用于T細(xì)胞在疫苗研發(fā)、疾病治療中有何作用有待進(jìn)一步研究。

1.3抗體應(yīng)答 SARS-CoV-2感染后的1～2周可檢測(cè)到血清抗體產(chǎn)生，包括針對(duì) S蛋白、NP的IgG和IgM，以及可能比IgM出現(xiàn)更早的針對(duì)S蛋白的IgA[34-35]。患者康復(fù)數(shù)月后仍能檢測(cè)到抗體，但抗體維持的水平和時(shí)間不完全一致，可能與疾病嚴(yán)重程度與個(gè)體免疫差異有關(guān)[36-39]?？祻?fù)患者血清在COVID-19臨床治療中發(fā)揮積極作用，提示抗體對(duì)SARS-CoV-2感染具有一定保護(hù)作用[40]。但某些患者抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示SARS-CoV-2感染后可能存在抗體增強(qiáng)效應(yīng)(antibody-dependent enhancement，ADE)[41-43]。

冠狀病毒依靠S蛋白進(jìn)入細(xì)胞，SARS-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白高度相似，與ACE2親和力也相似[44]。針對(duì)SARS-CoV的單抗和多抗對(duì)SARS-CoV-2存在交叉反應(yīng)性[45]。在未感染SARS-CoV-2的個(gè)體中檢測(cè)到SARS-CoV-2 S蛋白反應(yīng)性抗體，在兒童和青少年中尤其普遍[46]，且COVID-19爆發(fā)前樣本也可檢測(cè)到可識(shí)別SARS-CoV-2 ORF1的抗體，提示人群中存在針對(duì)SARS-CoV-2的預(yù)存抗體[46-48]?？贵w水平、病毒載量與疾病轉(zhuǎn)歸的因果關(guān)聯(lián)、抗體在COVID-19發(fā)生發(fā)展的特定階段發(fā)揮的特定作用有待進(jìn)一步發(fā)掘，相關(guān)研究對(duì)于流行病學(xué)決策、抗體藥物研發(fā)、疫苗設(shè)計(jì)具有重要指導(dǎo)意義。

1.4免疫防治 針對(duì)SARS-CoV-2感染機(jī)制及COVID-19免疫炎癥機(jī)理的研究為研發(fā)新型有效的COVID-19免疫防治方法提供理論基礎(chǔ)。在最短時(shí)間內(nèi)開發(fā)有效、安全的疫苗成為控制COVID-19大流行的最重要手段。通過(guò)治療性抗體靶向作用于病毒或阻斷病毒感染以及針對(duì)炎癥不同階段抑制炎癥發(fā)生、扭轉(zhuǎn)免疫紊亂對(duì)控制COVID-19病情發(fā)展、減少臟器損傷具有重要作用。

1.4.1疫苗 疫苗是人類抵抗傳染病最為有效的手段。通過(guò)疫苗，人類消滅了天花，有效控制了乙型肝炎、結(jié)核病、流行性腦脊髓膜炎、麻疹等傳染性疾病的傳播。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《COVID-19候選疫苗規(guī)劃草案》(https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines)顯示，截至2020年11月12日，全球164種新冠病毒在研疫苗處于臨床前評(píng)估階段，48種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，11種進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。我國(guó)共有13種疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，4種進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)并取得良好效果。各國(guó)開展了多種技術(shù)平臺(tái)疫苗的研發(fā)，包括減毒活疫苗、重組病毒載體疫苗、滅活病毒疫苗、蛋白亞單位疫苗、病毒樣顆粒疫苗和核酸疫苗(包括mRNA疫苗和質(zhì)粒DNA疫苗)等[49]?；诓《窘Y(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，大部分疫苗含有編碼SARS-CoV-2的S蛋白包含S1或RBD組分，通過(guò)誘導(dǎo)相應(yīng)區(qū)域的抗原特異性免疫反應(yīng)發(fā)揮預(yù)防作用。

目前，2款mRNA疫苗(mRNA-1273、BNT162 mRNA)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，其主要原理是將編碼S蛋白或RBD的mRNA與脂質(zhì)納米粒載體復(fù)合后傳遞至宿主細(xì)胞進(jìn)行翻譯表達(dá)，2款mRNA疫苗均可刺激宿主產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗體應(yīng)答的T細(xì)胞反應(yīng)[50-51]。

我國(guó)研發(fā)的基于S蛋白的人腺病毒5載體疫苗(adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine，Ad5-nCoV)是全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段并公布結(jié)果的COVID-19疫苗，該疫苗安全可耐受，目前在俄羅斯、巴基斯坦等國(guó)家開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)[52-53]。我國(guó)研發(fā)的滅活疫苗也已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，顯示出良好的安全性和耐受性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答[54-55]。

1.4.2抗體藥物 抗體藥物是抵御病毒性傳染病的有效手段，在COVID-19治療中具有良好效果和巨大前景，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(https://chineseantibody.org/covid-19-track)顯示，截至2020年11月28日，全球共有針對(duì)SARS-CoV-2不同結(jié)構(gòu)成分共56個(gè)靶點(diǎn)的198個(gè)抗體藥物在研[56]。大多數(shù)在研抗體以SARS-CoV-2 S蛋白為靶點(diǎn)，其他靶點(diǎn)包括炎癥細(xì)胞因子及其受體，如GM-CSF、IL-6、IL-6R等。目前已有2款單抗藥物獲批，包括印度批準(zhǔn)的CD6單抗Itolizumab(ALZUMAb?)用于治療COVID-19導(dǎo)致的中度至重度急性呼吸窘迫綜合征及細(xì)胞因子釋放綜合征，以及俄羅斯批準(zhǔn)的IL-6R單抗Levilimab(Ilsira?)用于治療COVID-19重癥患者。

全人源化抗體可減少異源性抗體在人體內(nèi)引起的排斥反應(yīng)，在COVID-19抗體研發(fā)中具有突出優(yōu)勢(shì)[57]。JS016是國(guó)內(nèi)首個(gè)、國(guó)際第二個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的重組全人源化單抗，源自COVID-19康復(fù)期患者，采用單細(xì)胞測(cè)序及抗體藥物篩選與活性鑒定獲得，臨床前研究提示其具有良好的中和及阻斷活性，可同時(shí)預(yù)防與治療COVID-19，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)[58]。由北京大學(xué)謝曉亮課題組牽頭研制，采用高通量單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)從COVID-19康復(fù)期患者血液中篩選出的中和抗體DXP-593，親和力高、特異性強(qiáng)，目前已在澳大利亞、美國(guó)、巴西等國(guó)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)[59-60]?？笽L-6R人源化單抗Tocilizumab在重癥、危重癥COVID-19治療中可改善預(yù)后、降低死亡率，但對(duì)中度住院患者的治療效果有待進(jìn)一步觀察[61-63]。對(duì)SARS-CoV-2入侵機(jī)理及COVID-19發(fā)病機(jī)制的深入研究可進(jìn)一步明確合適的治療靶點(diǎn)，促進(jìn)特異性抗病毒抗體藥物研發(fā)。多靶點(diǎn)、多特異性抗體的研發(fā)以及與其他藥物的聯(lián)用可能從阻斷或清除病毒、減輕炎癥進(jìn)展和免疫損傷、增強(qiáng)特異性免疫應(yīng)答等多個(gè)角度控制和治療COVID-19。

2 宿主抗病原體天然免疫應(yīng)答

天然免疫應(yīng)答是機(jī)體抵抗病毒感染的第一道防線。病原體表達(dá)PAMP可被天然免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRR)識(shí)別，啟動(dòng)天然免疫信號(hào)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子、趨化因子及IFN產(chǎn)生。 炎癥細(xì)胞因子、趨化因子可活化及招募多種炎癥細(xì)胞并調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答，清除入侵病原體。近期研究在Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)介導(dǎo)的抗感染信號(hào)活化調(diào)控、STING信號(hào)活化與功能以及IFN表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)等方面取得重要進(jìn)展。

2.1TLR介導(dǎo)的抗感染信號(hào)活化調(diào)控 TLR信號(hào)在病原體識(shí)別及天然免疫活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。HEINZ等[64]及SCHMACKE等[65]發(fā)現(xiàn)，溶酶體上與SLC15A4蛋白相互作用的TLR適配蛋白TASL是TLR7/TLR8/TLR9信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵信號(hào)分子。TASL蛋白由CXorf21基因誘導(dǎo)產(chǎn)生，對(duì)于TLR7/TLR8/TLR9激動(dòng)劑激活的IRF5活化及其觸發(fā)的炎癥因子及Ⅰ-IFN產(chǎn)生發(fā)揮重要作用。經(jīng)典的天然免疫適配分子STINF、MAVS、TRIF依賴pLxIS基序活化IRF3，TASL也含有1個(gè)保守的pLxIS基序，并依賴該基序招募和活化IRF5，提示經(jīng)典的天然免疫信號(hào)中存在1個(gè)新的關(guān)鍵性適配蛋白，豐富了對(duì)天然免疫信號(hào)激活機(jī)制的認(rèn)識(shí)。而TASL分子在完整病原體如病毒刺激后的TLR信號(hào)活化中是否發(fā)揮作用、TASL及SLC15A4分子定位于溶酶體的機(jī)制及意義有待進(jìn)一步研究。

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院戈寶學(xué)課題組和上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所饒子和課題組合作發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體感染結(jié)核菌時(shí)，結(jié)核菌分泌的毒力因子Rv0222被宿主E3泛素化連接酶ANAPC2催化發(fā)生K11連接的泛素化，抑制宿主結(jié)核菌經(jīng)TLR2/TRAF6/NF-κB信號(hào)觸發(fā)的天然免疫應(yīng)答，引發(fā)結(jié)核菌免疫逃逸，闡述了結(jié)核菌利用人體泛素化系統(tǒng)抵御人體免疫系統(tǒng)的逃逸機(jī)制，對(duì)開發(fā)新型有效的抗結(jié)核菌藥物具有重要意義，相關(guān)成果已發(fā)表于Nature[66]。

2.2STING信號(hào)活化與功能 胞內(nèi)DNA刺激通過(guò)活化STING(stimulator of interferon genes)蛋白促進(jìn)IFN產(chǎn)生，激活天然免疫應(yīng)答，在抵抗病原體感染和腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近期研究在STING蛋白的活化機(jī)制及其下游效應(yīng)方面獲得新成果。既往研究認(rèn)為STING主要通過(guò)促進(jìn)IFN產(chǎn)生發(fā)揮效應(yīng)，而WU等[67]近期研究證實(shí)STING的非IFN依賴效應(yīng)在抗病毒及腫瘤逃逸中發(fā)揮重要作用，在T細(xì)胞中STING的非IFN依賴功能占主導(dǎo)地位，而在巨噬細(xì)胞中，STING的IFN依賴功能占主要地位。STING的非IFN依賴功能對(duì)于機(jī)體抵抗HSV-1感染發(fā)揮重要作用，此外，腫瘤通過(guò)誘導(dǎo)STING介導(dǎo)的T細(xì)胞死亡逃避T細(xì)胞殺傷。但STING的非IFN依賴功能的內(nèi)在機(jī)制尚未闡明，是否與其他炎癥信號(hào)通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或代謝通路相關(guān)有待進(jìn)一步研究。

山東大學(xué)趙偉課題組發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)通過(guò)維持胞內(nèi)脂質(zhì)氧化還原穩(wěn)態(tài)促進(jìn)STING激活，揭示了STING活化的新機(jī)制，深化了對(duì)DNA識(shí)別通路及天然免疫啟動(dòng)的認(rèn)識(shí)，為STING活化失衡相關(guān)疾病的防治提供了新靶點(diǎn)，相關(guān)論文發(fā)表于Nature Immuno-logy[68]。中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所肖暉課題組發(fā)現(xiàn)，陰離子通道LRRC8/VRAC是cGAMP的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可將病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生的cGAMP轉(zhuǎn)運(yùn)至旁觀者細(xì)胞，激活STING信號(hào)并誘導(dǎo)IFN應(yīng)答，引發(fā)抗病毒免疫，展示了機(jī)體抵御病毒感染的獨(dú)特機(jī)制，也為疫苗研發(fā)和免疫治療提供了新思路，相關(guān)論文發(fā)表于Immunity[69-70]。

2.3IFN表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié) 在IFN發(fā)揮抗病毒作用的同時(shí)，IFN應(yīng)答需要得到及時(shí)、有效的負(fù)向調(diào)控，避免過(guò)度免疫應(yīng)答導(dǎo)致的組織損傷。因此，IFN抗病毒免疫的負(fù)調(diào)控機(jī)制是維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。SCHWERK等[71]近期研究發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白ZAP從轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控IFN生成，維持抗病毒免疫和機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡。ZAP的短亞型ZAP-S在免疫活化后期被誘導(dǎo)表達(dá)，結(jié)合IFN mRNA的3′UTR區(qū)域并介導(dǎo)RNA降解，抑制IFN應(yīng)答。而ZAP長(zhǎng)亞型ZAP-L則保守表達(dá)，發(fā)揮抗病毒功能。ZAP-S和ZAP-L在病毒感染的不同階段差異動(dòng)態(tài)表達(dá)，發(fā)揮相反的調(diào)節(jié)作用，維持免疫應(yīng)答的總體平衡穩(wěn)態(tài)。ZAP蛋白調(diào)節(jié)IFN RNA的具體作用機(jī)制尚未明確，其依賴何種具體RNA序列和結(jié)構(gòu)域、是否與某種RNA修飾相關(guān)有待進(jìn)一步闡明。

3 免疫與代謝的交叉調(diào)節(jié)

免疫與代謝的交叉調(diào)節(jié)是免疫細(xì)胞增殖分化、功能活化的重要調(diào)控機(jī)制，在免疫平衡、組織穩(wěn)態(tài)、炎癥活化等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。免疫細(xì)胞的功能變化伴隨胞內(nèi)代謝通路的動(dòng)態(tài)變化，而代謝酶和代謝分子在免疫信號(hào)活化調(diào)控的各環(huán)節(jié)發(fā)揮重要調(diào)控作用。

3.1腸道免疫微環(huán)境中的代謝調(diào)節(jié) 腸道菌群與宿主的相互作用是免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。腸道免疫微環(huán)境產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，如膽汁酸、膽堿、神經(jīng)遞質(zhì)、短鏈脂肪酸等，發(fā)揮多樣化的生物學(xué)功能，如調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能。代謝物參與調(diào)控宿主何種免疫和炎癥過(guò)程尚未闡明。CAMPBELL等[72]及LISTON等[73]近期圍繞膽汁酸在維持腸道穩(wěn)態(tài)的作用取得重要研究進(jìn)展。通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)異構(gòu)脫氧膽酸isoDCA可顯著提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)比例，其機(jī)制是通過(guò)作用于FXR信號(hào)誘導(dǎo)DC抑炎狀態(tài)及Treg分化，還通過(guò)改造小鼠腸道菌群證明在生理?xiàng)l件下生成isoDCA可有效促進(jìn)腸道Treg產(chǎn)生，提示腸道菌群來(lái)源的次級(jí)膽汁酸調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制，具有重要生理學(xué)和病理學(xué)意義，對(duì)isoDCA應(yīng)用于自身免疫性疾病、腸道腫瘤治療具有指導(dǎo)意義。該研究也提出了值得進(jìn)一步探究的問(wèn)題，如除FXR，其他受體是否也參與isoDCA介導(dǎo)的Treg分化、為何isoDCA會(huì)作用于DC而非T細(xì)胞、腸道是否存在調(diào)控其他T細(xì)胞亞群分化功能的次級(jí)膽汁酸或其他代謝產(chǎn)物等。

另一項(xiàng)研究從表觀遺傳學(xué)角度解析了腸道菌群代謝產(chǎn)物影響腸道免疫平衡的機(jī)制。WU等[74]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝膳食植酸產(chǎn)生的三磷酸肌醇等代謝物可拮抗丁酸鹽對(duì)腸道組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 3，HDAC3)的抑制作用，促進(jìn)HDAC3活化，從而促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells，IEC)增殖和損傷修復(fù)。該研究證實(shí)HDAC3作為重要的表觀遺傳調(diào)控因子可感受腸道微生物代謝產(chǎn)物變化，調(diào)控宿主腸道穩(wěn)態(tài)。而HDAC3如何感知代謝變化、如何靶向特定的表觀酶分子或代謝通路控制腸道炎癥或腫瘤發(fā)展有待進(jìn)一步研究。

3.2免疫細(xì)胞死亡的代謝調(diào)節(jié) 細(xì)胞死亡是生命活動(dòng)的基本現(xiàn)象，也是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。細(xì)胞死亡觸發(fā)胞內(nèi)代謝改變及代謝物產(chǎn)生，最終產(chǎn)生多樣化的免疫應(yīng)答效應(yīng)及生物學(xué)功能。細(xì)胞死亡對(duì)病原體清除、炎癥發(fā)生、組織穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，在感染性疾病、自身免疫性疾病甚至腫瘤中都有重要作用。近期研究從代謝角度對(duì)細(xì)胞死亡的免疫功能及炎癥調(diào)節(jié)機(jī)制取得新的認(rèn)識(shí)。細(xì)胞焦亡屬于裂解性死亡，伴隨細(xì)胞膜破裂、內(nèi)容物外泄、核固縮或斷裂等形態(tài)學(xué)變化，通過(guò)釋放DAMP或炎癥細(xì)胞因子觸發(fā)或加重炎癥反應(yīng)。近年研究已明確焦亡通路關(guān)鍵分子巨噬細(xì)胞在炎癥發(fā)生時(shí)可通過(guò)經(jīng)典和非經(jīng)典的炎癥小體通路活化Caspase-1/11，剪切IL-1β和IL-18前體，Caspase也可通過(guò)水解GSDMD釋放其N端活性結(jié)構(gòu)域，形成寡聚體在細(xì)胞膜打孔，引起細(xì)胞膜破裂，釋放IL-1β或IL-18。HUMPHRIES等[75]近期研究發(fā)現(xiàn)，延胡索酸可對(duì)GSDMD特定半胱氨酸進(jìn)行琥珀酸化修飾，從而抑制其剪切、活化和聚集，阻止焦亡發(fā)生。延胡索酸對(duì)GSDMD的琥珀酸化可抑制LPS休克及減少實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)發(fā)病[76]。該研究首次發(fā)現(xiàn)天然存在的焦亡抑制劑延胡索酸，發(fā)現(xiàn)了GSDMD新的翻譯后修飾類型，并為治療多發(fā)性硬化癥藥物延胡索酸二甲酯(dimethyl fumarate，DMF)研究提供了新的機(jī)制解釋。

與壞死性細(xì)胞死亡不同，細(xì)胞凋亡屬于非裂解性死亡，凋亡細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬后可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放抗炎細(xì)胞因子，從而阻斷或抑制炎癥。但細(xì)胞凋亡如何發(fā)揮抗炎作用、調(diào)節(jié)生理病理活動(dòng)尚未闡明。近期研究繪制了凋亡細(xì)胞代謝產(chǎn)物分泌組圖譜，并發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞釋放的特定代謝產(chǎn)物對(duì)周圍組織穩(wěn)定性和免疫應(yīng)答的影響，系統(tǒng)性地研究了凋亡免疫細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及不同的凋亡誘導(dǎo)方式)釋放的代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)該過(guò)程并非細(xì)胞內(nèi)容物的被動(dòng)排空，而是由胞內(nèi)代謝變化及Caspase介導(dǎo)的細(xì)胞膜pannexin1通道開放所引起的對(duì)特定代謝物的主動(dòng)排放過(guò)程，凋亡細(xì)胞釋放的特定代謝產(chǎn)物可影響周圍細(xì)胞和組織，發(fā)揮控制炎癥、促進(jìn)細(xì)胞增殖和損傷修復(fù)作用。凋亡代謝物的混合物可減輕小鼠急性關(guān)節(jié)炎和肺移植排斥反應(yīng)，提示其在免疫相關(guān)疾病干預(yù)治療中潛在的應(yīng)用價(jià)值，證實(shí)了凋亡細(xì)胞在維持細(xì)胞膜完整性的同時(shí)釋放具有抗炎作用的代謝物，提出了凋亡細(xì)胞抑制炎癥發(fā)生的全新分子機(jī)制，也為炎癥性疾病、自身免疫性疾病的治療提供了新的思路[77-79]。

4 免疫應(yīng)答的表觀遺傳學(xué)調(diào)控

表觀遺傳調(diào)控機(jī)制是在不影響DNA序列的情況下對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行調(diào)控，影響特定基因的開放或關(guān)閉及表達(dá)水平，最終影響細(xì)胞生命活動(dòng)。表觀調(diào)控廣泛影響免疫細(xì)胞分化發(fā)育及功能活化，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)、放大及消退，在機(jī)體抵抗病原體感染、調(diào)控炎癥反應(yīng)、維持免疫穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

表觀修飾酶分子在空間和時(shí)間上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，保證基因正確表達(dá)。表觀遺傳機(jī)制在抗感染及炎癥反應(yīng)的不同階段和時(shí)相中如何發(fā)揮靈活而多樣化的調(diào)節(jié)功能是該領(lǐng)域的重要研究問(wèn)題。組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)是染色質(zhì)修飾酶的超家族，可通過(guò)抑制組蛋白乙?；閷?dǎo)轉(zhuǎn)錄沉默。HDAC3與核受體共抑制因子1/2(nuclear receptor corepressors 1/2,NCoR1/2)相互作用發(fā)揮催化活性，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄沉默，但HDAC3缺失也可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制，但機(jī)制尚未闡明。NGNYEN等[80]近期研究發(fā)現(xiàn)HDAC3在天然免疫過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)或抑制2種截然不同的功能，這種功能依賴于HDAC3在不同酶促狀態(tài)間的轉(zhuǎn)換平衡，在LPS激活的巨噬細(xì)胞中，一方面，HDAC3能夠在不依賴NCoR1/2的情況下被招募至激活轉(zhuǎn)錄因子2(activating transcription factor 2，ATF2)結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)非經(jīng)典途徑激活炎癥基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生，另一方面，HDAC3依賴NCoR1/2選擇性結(jié)合于ATF3結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)經(jīng)典的去乙?；δ芤种芓LR信號(hào)，為重新認(rèn)識(shí)在腫瘤及炎癥性疾病治療中如何精準(zhǔn)靶向HDAC3蛋白或其酶活性功能提供重要的思路和線索。此外，清華大學(xué)李海濤課題組在Nature發(fā)表論文報(bào)道了組蛋白H3.3修飾在增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄中的作用和機(jī)制，發(fā)現(xiàn)在LPS刺激的巨噬細(xì)胞中，刺激誘導(dǎo)的基因發(fā)生組蛋白變體H3.3第31位絲氨酸磷酸化(H3.3S31ph)可促進(jìn)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2活性，并“彈出”延伸共抑制因子ZMYND11，促進(jìn)炎癥響應(yīng)基因快速表達(dá)，揭示了轉(zhuǎn)錄組蛋白變異體H3.3磷酸化及染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子的募集和排出在天然免疫細(xì)胞中快速啟動(dòng)抗病原體炎癥反應(yīng)的作用[80-81]。

染色質(zhì)修飾分子與RNA的結(jié)合已有報(bào)道，但RNA在染色質(zhì)修飾分子的酶活性及染色質(zhì)定位中的具體調(diào)節(jié)機(jī)制及生物學(xué)作用尚未明確。抑制型復(fù)合體(polycomb repressive complex 2，PRC2)是由4個(gè)表觀分子(EZH2、SUZ12、EED、RBBP4)聚合形成的大型復(fù)合體，可介導(dǎo)組蛋白H3的27位賴氨酸(H3K27)甲基化。LONG等[82]在RNA對(duì)PRC2復(fù)合體的功能調(diào)控作用方面取得突破，提示RNA在調(diào)控PRC2基因組分布和準(zhǔn)確修飾組蛋白中的核心作用。通過(guò)RNA酶 RNaseA干預(yù)及功能分離突變(取消了PRC2和RNA結(jié)合能力，僅保留PRC2的復(fù)合體形成、染色質(zhì)結(jié)合及酶活性)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)RNA對(duì)PRC2和染色質(zhì)結(jié)合發(fā)揮關(guān)鍵橋梁作用，且RNA與PRC2的相互作用對(duì)于PRC2的H3K27me3修飾及基因抑制功能及干細(xì)胞向心肌細(xì)胞發(fā)育分化是必要的，首次明確了RNA在PRC2染色質(zhì)定位和干細(xì)胞功能調(diào)控中的關(guān)鍵作用[83]。而RNA與PRC2復(fù)合體各組分的結(jié)合是否具有差異化的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及功能效應(yīng)，不同RNA類型如mRNA、lncRNA對(duì)表觀調(diào)控復(fù)合體的作用以及該機(jī)制在免疫細(xì)胞功能和活化過(guò)程中的作用值得進(jìn)一步挖掘。BAJAJ等[84]利用全基因組CRISPR-Cas9篩選鑒定出了RNA結(jié)合蛋白Staufen2是侵襲性慢性髓系白血病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并通過(guò)eCLIP和RNA測(cè)序證實(shí)Staufen2可廣泛調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)合因子，如LSD/KDM 家族分子，觸發(fā)廣泛的組蛋白甲基化，揭示了RNA結(jié)合蛋白Staufen2通過(guò)控制表觀因子在髓系惡性腫瘤中的重要作用，驗(yàn)證了CRISPR體內(nèi)篩選技術(shù)在尋找惡性腫瘤治療靶點(diǎn)中的有效作用。

5 神經(jīng)免疫炎癥

神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用近年受到廣泛關(guān)注。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的炎癥和病理機(jī)制及神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)機(jī)制是神經(jīng)免疫和神經(jīng)炎癥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

神經(jīng)系統(tǒng)可直接感受環(huán)境抗原或危險(xiǎn)信號(hào)的刺激，將信號(hào)傳遞給免疫細(xì)胞，進(jìn)而調(diào)控免疫應(yīng)答和組織穩(wěn)態(tài)[85-86]。腸黏膜是機(jī)體吸收營(yíng)養(yǎng)、抵御感染的關(guān)鍵場(chǎng)所，具有豐富的淋巴組織和神經(jīng)組織。腸道如何協(xié)調(diào)和控制免疫和炎癥的相互調(diào)節(jié)以優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)吸收、維持屏障功能是腸道神經(jīng)免疫研究的重點(diǎn)問(wèn)題。SEILLET等[87]和TALBOT等[88]研究發(fā)現(xiàn)，攝食行為通過(guò)激活腸道神經(jīng)元調(diào)控3型先天淋巴細(xì)胞(group 3 innate lymphoid cell，ILC3)維持腸道穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，攝入食物可激活血管活性腸肽(vasoac-tive intestinal peptide，VIP)神經(jīng)元，進(jìn)而通過(guò)VIPR2刺激ILC3分泌IL-22，維持腸道屏障功能[87-89]。此外，LAI等[90]近期研究證實(shí)，腸道神經(jīng)元可發(fā)揮腸道屏障功能，幫助機(jī)體抵抗沙門氏菌感染。腸道內(nèi)傷害感受器神經(jīng)元可調(diào)節(jié)派氏淋巴結(jié)M細(xì)胞密度，限制細(xì)菌入侵，同時(shí)可調(diào)節(jié)腸道共生菌分節(jié)絲狀菌水平，幫助機(jī)體抵抗沙門氏菌感染，揭示了腸道神經(jīng)元抵抗細(xì)菌感染、維持腸道穩(wěn)態(tài)的作用[91-92]。

免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)異常與癲癇、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)精神疾病、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤以及衰老等神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。近期研究利用新型技術(shù)手段更為系統(tǒng)、直觀地揭示了阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease，AD)中免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的活化和調(diào)節(jié)機(jī)制。CHEN等[93]利用空間轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，淀粉樣斑塊可在其周圍組織中引發(fā)斑塊誘導(dǎo)基因(plaque-induced gene，PIG)網(wǎng)絡(luò)及少突膠質(zhì)細(xì)胞基因(oligodendrocyte genes，OLIGs)反應(yīng)，上述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)引發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗原提呈、溶酶體途徑及免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而觸發(fā)AD等神經(jīng)退行性疾病，還利用原位測(cè)序從單細(xì)胞水平層面在小鼠和人類體內(nèi)證實(shí)了上述反應(yīng)，提示由淀粉樣斑塊引發(fā)的免疫細(xì)胞協(xié)同作用是引發(fā)AD的關(guān)鍵因素，為解析AD和其他腦部疾病的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)失調(diào)提供了新的研究方法和思路。對(duì)PIG和OLIG網(wǎng)絡(luò)中免疫相關(guān)基因與神經(jīng)系統(tǒng)互相作用機(jī)制的進(jìn)一步研究將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療提供新的思路和靶點(diǎn)。

6 腫瘤免疫治療

過(guò)去一年中，研究者對(duì)腫瘤免疫學(xué)基礎(chǔ)理論的認(rèn)識(shí)逐漸深入，對(duì)腫瘤免疫治療新方法、新思路的探索迅速發(fā)展，獲得了巨大飛躍。免疫檢查點(diǎn)抗體療法在各類實(shí)體腫瘤和血液腫瘤中取得了新成果，臨床適應(yīng)癥不斷拓寬，顯著改善患者預(yù)后、延長(zhǎng)生存期。嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)T細(xì)胞治療技術(shù)不斷創(chuàng)新，在減少毒副作用、實(shí)體腫瘤治療方面取得了突破。新的腫瘤治療產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，CAR-NK細(xì)胞治療、表觀基因治療展現(xiàn)出良好前景。

6.1CAR-T細(xì)胞治療 表達(dá)的CAR-T在B細(xì)胞腫瘤中取得顯著療效。最新一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法在KTE-X19復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者中的療效更加持久。對(duì)60例患者進(jìn)行初步療效分析，93%有客觀反應(yīng)、67%完全緩解[94]。而CAR-T細(xì)胞療法在治療過(guò)程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性限制了其臨床效果和廣泛應(yīng)用。鑒定新型有效的CAR-T靶點(diǎn)、改善回輸CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存活和效果、減輕治療的毒副作用是進(jìn)一步提高CAR-T細(xì)胞腫瘤治療效果的關(guān)鍵。REINHARD等[95]近期發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞表面抗原CLDN6可作為實(shí)體腫瘤CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)。同時(shí)，CAR-T細(xì)胞增強(qiáng)性RNA疫苗(CAR-T cell amplifying RNA vaccine，CARVac)可有效改善CLDN6-CAR-T的實(shí)體腫瘤治療效果，為采用CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤提供了新的策略[96]。此外，中科院上海生化與細(xì)胞所許琛琦團(tuán)隊(duì)和北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部黃超蘭團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)開發(fā)基于質(zhì)譜的絕對(duì)定量蛋白質(zhì)組新方法，發(fā)現(xiàn)部分CD3ε ITAM存在單磷酸化，并可通過(guò)招募Csk抑制TCR信號(hào)。CD3ε-CAR可提高CAR-T細(xì)胞的存活持續(xù)性，提高抗腫瘤效果并減少過(guò)多的細(xì)胞因子產(chǎn)生，相關(guān)成果發(fā)表于Cell[97-98]。上述研究發(fā)展了新的CAR-T細(xì)胞靶點(diǎn)和策略，有望為血液腫瘤和實(shí)體腫瘤治療提供新思路和新方法。

6.2CAR-NK細(xì)胞治療 NK細(xì)胞在機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NK細(xì)胞以MHC不依賴的方式識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，識(shí)別范圍寬、親和力高、免疫應(yīng)答快速，具有巨大的腫瘤免疫治療潛力。各種來(lái)源的活化性NK細(xì)胞，包括CAR-NK細(xì)胞、干細(xì)胞來(lái)源NK細(xì)胞、臍帶血NK細(xì)胞、NK細(xì)胞系、適應(yīng)性NK細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣NK細(xì)胞不斷被用于腫瘤免疫治療[99-100]。CAR-NK細(xì)胞療法在腫瘤治療研究中不斷取得新進(jìn)展。一項(xiàng)CAR-NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)(NCT03056339)結(jié)果顯示，在11例復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性腫瘤患者中，大多數(shù)患者對(duì)CAR-NK細(xì)胞治療有反應(yīng)，治療血液系統(tǒng)腫瘤的有效率達(dá)到73%(8/11)，且未出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)，該研究從臍帶血中分離NK細(xì)胞，使之表達(dá)靶向CD19的CAR，并進(jìn)行了IL-15和Caspase-9基因改造，以提高輸注NK細(xì)胞的增殖存活率，結(jié)果表明靶向CD19的 CAR-NK治療在無(wú)細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性的情況下效果更好[101]。除CD19外，靶向NKG2D、CD7、CD33的CAR-NK細(xì)胞腫瘤治療研究也處于臨床試驗(yàn)階段[102]。此外，新的NK-92細(xì)胞系被設(shè)計(jì)為靶向PD-L1、IL-2和CD16高親和力的CAR，稱為PD-L1靶向haNK細(xì)胞，在臨床前研究中顯示出良好的抗腫瘤效果[103-104]。通過(guò)輔助方法進(jìn)一步增強(qiáng)NK細(xì)胞的擴(kuò)增、存活及效應(yīng)有望為CAR-NK細(xì)胞免疫治療帶來(lái)新的突破。

6.3表觀遺傳與腫瘤治療 基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控與癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)受表觀遺傳機(jī)制嚴(yán)密調(diào)控，并利用表觀遺傳機(jī)制引發(fā)免疫逃逸。針對(duì)或靶向表觀基因組，包括DNA甲基化及組蛋白修飾的表觀遺傳藥物或表觀遺傳治療成為腫瘤治療的重要研究方向[105]。

BET(bromodomain and extraterminal domain)家族蛋白的2個(gè)bromodomains結(jié)構(gòu)域是其結(jié)合染色質(zhì)、促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，可特異性識(shí)別乙?；嚢彼釟埢谋Ｊ氐鞍捉Y(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄調(diào)控，是多種免疫相關(guān)疾病，如癌癥、慢性炎癥、自身免疫病等的表觀遺傳治療靶點(diǎn)。但pan-BET抑制劑在多種疾病中的治療作用限制了其在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用，同時(shí)混淆了對(duì)各bromodomains獨(dú)立功能的認(rèn)識(shí)。Science同期2篇論文對(duì)BET蛋白的2個(gè)bromodomains(BD1和BD2)的功能和靶向效應(yīng)進(jìn)行了研究。GILAN等[106]發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)態(tài)基因表達(dá)主要依賴于BD1，而炎癥誘導(dǎo)的基因表達(dá)依賴于BD1和BD2。BD1抑制劑可類似pan-BET抑制劑發(fā)揮腫瘤抑制效應(yīng)，而BD2抑制劑可抑制炎癥和自身免疫性疾病。FAIVRE等[107]開發(fā)了選擇性靶向BD2的抑制劑ABBV-744，并發(fā)現(xiàn)其在前列腺癌中表現(xiàn)出抗腫瘤作用，且對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)更具有選擇性。上述研究有助于深入認(rèn)識(shí)BD1和BD2在基因表觀控制中的作用和開發(fā)更為具體、精準(zhǔn)的BET靶向治療方法[108-110]。

表觀遺傳治療作為腫瘤的輔助治療手段受到越來(lái)越多的關(guān)注，闡明其具體作用機(jī)制有利于開發(fā)更為有效的腫瘤治療方法。LU等[111]近期研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性肺癌、乳腺癌和食管癌手術(shù)切除后，小劑量的輔助表觀遺傳治療通過(guò)對(duì)髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的選擇性作用破壞轉(zhuǎn)移前腫瘤微環(huán)境，抑制肺轉(zhuǎn)移瘤形成和生長(zhǎng)。采用小劑量DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑阿扎胞苷和HDAC抑制劑恩提諾特進(jìn)行術(shù)后輔助治療，可降低趨化因子受體CCR2和CXCR2表達(dá)，進(jìn)而抑制MDSC運(yùn)輸，促進(jìn)MDSC向間質(zhì)巨噬細(xì)胞分化，從而破壞轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，揭示了表觀遺傳治療破壞轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的作用機(jī)制，有望為癌癥治療提供新的輔助方法[112]。

7 總結(jié)

免疫學(xué)研究對(duì)于揭示包括COVID-19、腫瘤等免疫相關(guān)重大疾病的免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的規(guī)律、深入認(rèn)識(shí)疾病發(fā)生及病理?yè)p傷的內(nèi)在機(jī)制、尋找有效的疾病治療手段及疫苗設(shè)計(jì)開發(fā)具有重要意義。利用高通量、高精度的技術(shù)手段可精確闡述免疫應(yīng)答的細(xì)胞和分子機(jī)制，整合多學(xué)科、多領(lǐng)域的思路，全面揭示免疫系統(tǒng)應(yīng)對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化的動(dòng)態(tài)改變，免疫學(xué)研究將為推動(dòng)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)進(jìn)步、促進(jìn)人類健康做出更大貢獻(xiàn)。