劉國強 康朔

摘 要 目的：從衛(wèi)生體系角度評價阿替利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案對比單用化療方案一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的經(jīng)濟(jì)性。方法：參考一項Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)（IMpower133研究）及其他文獻(xiàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建ES-SCLC患者分區(qū)生存模型，評價阿替利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案（依托泊苷+卡鉑）對比單純化療方案（依托泊苷+卡鉑）一線治療ES-SCLC的經(jīng)濟(jì)性;并采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析法評價結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果：成本-效用分析結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療組的成本為489 598.52元，效用為0.70 質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）;單純化療組的成本為126 276.80元，效用為0.55 QALYs;兩組相比的增量成本-效用比（ICUR）為2 361 709.05元/QALY，遠(yuǎn)超意愿支付閾值（WTP）（即2019年我國3倍人均GDP，212 676元）。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療組無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值對成本-效用分析結(jié)果的影響最大;概率敏感性分析結(jié)果提示，在0～500 000 ? ? ? ? 元/QALY的WTP范圍內(nèi)，阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案始終不具有經(jīng)濟(jì)性。結(jié)論：阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案對比單用化療方案治療ES-SCLC在我國現(xiàn)有的經(jīng)濟(jì)水平下不具有成本-效用優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 阿替利珠單抗;化療;廣泛期小細(xì)胞肺癌;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);成本-效用分析

ABSTRACT ? OBJECTIVE：To evaluate the economics of atezolizumab combined with stardard chemotherapy regimens versus chemotherapy regimens alone as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer （ES-SCLC） from the healthcare system perspective. METHODS： A partitioned survival model was constructed using published phase Ⅲ clinical trial data （IMpower133） and literature data to evaluate the economics of atezolizumaba combined with standard chemotherapy regimens versus chemotherapy regimens alone as first-line treatment for ES-SCLC. One-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were used to evaluate the stability of the results. RESULTS： The results of cost-utility analysis showed that the cost of atezolizumab combined with chemotherapy group was 489 598.52 yuan， with utility of 0.70 QALYs;the cost of chemotherapy alone group was 126 276.80 yuan， with utility of 0.55 QALYs; the incremental cost-utility ratio （ICUR） between the two groups was ? ?2 361 709.05 yuan/QALY， far exceeding the willingness-to-pay （WTP） in China （3 times of GDP per capita in 2019， 212 676 yuan）. One-way sensitivity analysis showed that progression-free utility value of atezolizumab combined with chemotherapy had the greatest impact on the results of cost-utility analysis; probabilistic sensitivity analysis suggested that the atezolizumab combined with chemotherapy regimen was not economical within the WTP range of 0-500 000 yuan/QALY. CONCLUSIONS：Atezolizumab combined with chemotherapy regimen has no cost-utility advantage versus chemotherapy alone in the first-line treatment of ES-CLC under the current economic level of China.

KEYWORDS ? Atezolizumab; Chemotherapy; Extensive-stage small-cell lung cancer; Pharmacoeconomics; Cost-utility analysis

肺癌是一種起源于支氣管黏膜上皮及肺泡的惡性腫瘤，是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一[1-2]。據(jù)全國腫瘤登記中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2014年我國肺癌發(fā)病率為57.13/10萬，病死率為45.8/10萬，且呈逐年增加的趨勢[3-6]。小細(xì)胞肺癌（Small-cell lung cancer，SCLC）是肺癌的一種亞型，占肺癌的15%～20%[7]，其中70%的SCLC患者為廣泛期小細(xì)胞肺癌（Extensive-stage SCLC，ES-SCLC）[8]。化療是臨床治療ES-SCLC的主要手段，常用的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案為鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷[1]。盡管一線化療方案初始緩解率較高，但絕大多數(shù)病例復(fù)發(fā)迅速或易出現(xiàn)藥物耐受，導(dǎo)致ES-SCLC患者預(yù)后較差，中位生存期僅約為10個月[9-10]。

近年來，免疫檢查點抑制劑[包括程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑和程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑]在SCLC的治療中實現(xiàn)了巨大突破，其通過抑制患者免疫細(xì)胞表面的免疫檢查點與配體結(jié)合，以減弱或逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用，增強T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，從而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[11-12]。阿替利珠單抗是目前ES-SCLC治療中應(yīng)用較多的一種PD-L1抑制劑。國外一項高質(zhì)量的多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗（IMpower133研究）曾評估了阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案（依托泊苷+卡鉑）對比單純化療方案（依托泊苷+卡鉑）一線治療ES-SCLC的療效和安全性，結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案對比單純化療可以顯著提高患者的中位總生存期（OS）及中位無進(jìn)展生存期（PFS），同時，兩種治療方案在安全性方面未見顯著性差異[8]，表明阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC具有良好的安全性和有效性，但其經(jīng)濟(jì)性目前尚未有明確結(jié)論?；诖?，本研究采用IMpower133研究的相關(guān)試驗結(jié)果并參考其他已發(fā)表的文獻(xiàn)，嘗試建立ES-SCLC患者的分區(qū)生存模型，從我國衛(wèi)生體系角度評價阿替利珠單抗聯(lián)合化療對比單用化療方案一線治療ES-SCLC的經(jīng)濟(jì)性，以期為醫(yī)保相關(guān)決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

參考IMpower133研究中的納入標(biāo)準(zhǔn)，即經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確證實的ES-SCLC患者，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分均為0分或1分，既往未接受過系統(tǒng)治療;排除既往有自身免疫性疾病病史、既往接受過CD137激動劑或免疫檢查點抑制劑治療的患者[8]。

1.2 治療方案

阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案：第1天靜脈輸注阿替利珠單抗1 200 mg+卡鉑5 mg·min/mL，第1～3天靜脈輸注依托泊苷100 mg/m2，每3周為1個周期，共持續(xù)治療4個周期;之后每周期的第1天靜脈輸注阿替利珠單抗1 200 mg，不再使用其他化療藥物。

單純化療方案：第1天靜脈輸注卡鉑5 mg·min/mL，第1～3天靜脈輸注依托泊苷100 mg/m2，每3周為1個周期，共持續(xù)治療4個周期;之后不再使用其他化療藥物。

在治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展后即停止當(dāng)前治療方案轉(zhuǎn)入二線治療，但I(xiàn)Mpower133研究發(fā)表的文獻(xiàn)中未披露具體的二線治療方案，故本研究假設(shè)疾病進(jìn)展患者使用標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案，即采用拓?fù)涮婵颠M(jìn)行后續(xù)治療[1]——第1～5天靜脈輸注拓?fù)涮婵?.2 mg/m2，每21 d為1個周期。

1.3 模型結(jié)構(gòu)

根據(jù)IMpower133研究數(shù)據(jù)和已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)用Excel 2019軟件建立分區(qū)生存模型評價阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的經(jīng)濟(jì)性。模型包括3種健康狀態(tài)：PFS、疾病進(jìn)展（PD）和死亡（Death），模型結(jié)構(gòu)見圖1。假設(shè)每種治療方案的初始隊列各有1 000名患者，入組時均處于疾病無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，設(shè)置模型的循環(huán)周期為3周（與IMpower133研究中的化療方案給藥周期保持一致），在每個周期的模擬中，患者均處于3種健康狀態(tài)之一，并接受相關(guān)的藥物治療。因模型模擬顯示，10年后兩組患者幾乎全部處于死亡狀態(tài)，故本研究將研究時限設(shè)為10年。依據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南（2020）》，采用5%的貼現(xiàn)率對成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)[13]。

1.4 臨床數(shù)據(jù)

對IMpower133研究中患者的PFS曲線和OS曲線進(jìn)行重新擬合并外推得到患者的長期生存數(shù)據(jù)。應(yīng)用Getdata Graph Digitizer 2.26軟件從原始生存曲線中進(jìn)行取點，根據(jù)Guyot P等[14]的研究方法重新構(gòu)建各條生存曲線的個體水平數(shù)據(jù)，利用R 3.6.3軟件進(jìn)行生存曲線的參數(shù)分布擬合（包括Weibull分布、Gamma分布、指數(shù)分布、Log-logistic分布、Log-normal分布、Gompertz分布），應(yīng)用赤池信息準(zhǔn)則（AIC）進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗（AIC值越小表明模型的擬合優(yōu)度越好），結(jié)果見表1。根據(jù)AIC檢驗結(jié)果，本研究選用Log-logistic分布進(jìn)行生存曲線擬合，利用R 3.6.3軟件得到函數(shù)的形狀參數(shù)γ和尺度參數(shù)λ（如表2所示），根據(jù)Log-logistic分布的生存函數(shù)S（t）=1/（1+λtγ）（式中，S為生存率，t為時間）[15]求得各周期中各狀態(tài)下的患者人數(shù)。因1～2級藥物不良反應(yīng)一般無需處理，故本研究僅考慮3級及以上的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，相應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率亦從IMpower133研究中提取獲得。

1.5 成本和效用值數(shù)據(jù)

本研究因基于衛(wèi)生體系角度，故僅考慮直接醫(yī)療成本，包括阿替利珠單抗和化療方案的藥品費用、住院費用及其他藥品費、實驗室檢查費及嚴(yán)重不良反應(yīng)處理費，其中藥品價格來源于藥智網(wǎng)公布的2020年藥品中標(biāo)價，其他相關(guān)成本來源于已發(fā)表的文獻(xiàn)[16-18]。從《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015年）》中獲得我國成人平均身高和體質(zhì)量數(shù)據(jù)，根據(jù)IMpower133研究中的患者性別比例及平均體表面積公式[平均體表面積（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.0128×體質(zhì)量（kg）-0.152 9]求得加權(quán)的平均體表面積，并假設(shè)患者的肌酐清除率為65 mL/min，用以計算藥品使用劑量。兩種方案的效用值來源于已發(fā)表的文獻(xiàn)[19]：無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)下，阿替利珠單抗聯(lián)合化療組的效用值和單純化療組的效用值分別為0.611、0.607，該效用值已考慮了藥品不良反應(yīng)的影響;進(jìn)展?fàn)顟B(tài)下，兩組的效用值均為0.321。模型參數(shù)及分布詳見表3。

1.6 成本-效用分析和敏感性分析

模型產(chǎn)出指標(biāo)包括兩種方案的成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs），通過計算增量成本-效用比（ICUR）并與意愿支付閾值（WTP）比較，進(jìn)行成本-效用分析。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）及《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南（2020）》的建議，本研究采用2019年中國3倍人均GDP（212 676元）作為WTP（數(shù)據(jù)來自國家統(tǒng)計局官方網(wǎng)站）[13，20-21]。

為驗證參數(shù)的不確定性對模型結(jié)果的影響，本研究根據(jù)參數(shù)范圍及其分布特征進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析的結(jié)果用颶風(fēng)圖呈現(xiàn);應(yīng)用蒙特卡洛模擬，重復(fù)抽樣1 000次進(jìn)行概率敏感性分析，其結(jié)果用成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 成本-效用分析結(jié)果

在10年的研究時限內(nèi)，阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案的成本為489 598.52元，效用為0.70 QALYs;單純化療組的成本為126 276.80元，效用為0.55 QALYs，兩組相比的ICUR為2 361 709.05元/QALY，遠(yuǎn)超我國的WTP（212 676元）。

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析 根據(jù)表3中模型參數(shù)的上下限范圍進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果顯示，對ICUR影響最大的5個參數(shù)依次是阿替利珠單抗聯(lián)合化療組無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值、單純化療組無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值、阿替利珠單抗成本、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值和貼現(xiàn)率。單因素敏感性分析結(jié)果詳見圖2。

2.2.2 概率敏感性分析結(jié)果 根據(jù)1 000次蒙特卡洛模擬繪制成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線，結(jié)果見圖3、圖4。由成本-效果散點圖（圖3）可以看出，絕大部分散點均處于坐標(biāo)軸的第一象限，提示阿替利珠單抗聯(lián)合化療的方案可以帶來更多的QALYs，但同時成本更高;在WTP為3倍人均GDP時，所有散點均處于閾值線的上方，提示當(dāng)WTP為3倍人均GDP時，阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案具有成本-效用優(yōu)勢的概率為0。由成本-效果可接受曲線（圖4）可以看出，當(dāng)WTP在0～500 000元/QALY的范圍內(nèi)時，阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案具有成本-效用優(yōu)勢的概率始終為0。

3 討論

ES-SCLC是肺癌的一種亞型，由于治療方案有限且容易出現(xiàn)藥物耐受，故患者預(yù)后較差，生存期較短，疾病負(fù)擔(dān)也較重[9-10]。免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)為ES-SCLC患者提供了新的治療選擇，阿替利珠單抗是一種新型PD-L1受體抑制劑，國家藥品監(jiān)督管理局于2020年2月批準(zhǔn)其可聯(lián)合化療用于一線治療ES-SCLC[22]。但目前其價格較為昂貴，故需明確其用于治療ES-SCLC的經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。本研究借鑒已發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗（IMpower133研究）和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評價該方案對比單純化療一線治療ES-SCLC的經(jīng)濟(jì)性，以期促進(jìn)臨床合理用藥以及為醫(yī)保部門循證決策提供參考依據(jù)。

本研究中，目標(biāo)人群和一線治療方案與臨床試驗（IMpower133研究）保持一致，因該臨床試驗未披露明確的疾病進(jìn)展后的治療方案，故本研究假設(shè)進(jìn)展后的患者使用拓?fù)涮婵颠M(jìn)行二線治療。為更好地反映患者的長期生存獲益情況，本研究重構(gòu)了受試患者的生存曲線，并據(jù)此構(gòu)建分區(qū)生存模型。結(jié)果表明，在10年的研究時限內(nèi)，阿替利珠單抗聯(lián)合化療方案對比單純化療可以帶來更多的QALYs，但同時成本也更高，ICUR為 ?2 361 709.05元/QALY，遠(yuǎn)超過我國的WTP;單因素敏感性分析結(jié)果顯示，對ICUR影響最大的5個參數(shù)依次是阿替利珠單抗聯(lián)合化療組無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值、單純化療組無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值、阿替利珠單抗成本、進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值和貼現(xiàn)率;概率敏感性分析提示上述分析結(jié)果穩(wěn)定，且在0～500 000元/QALY的WTP范圍內(nèi)，阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC始終不具有成本-效用優(yōu)勢。

Zhou KX等[23]和Li LY等[19]學(xué)者也曾評價了阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的經(jīng)濟(jì)性。其中，Zhou KX等[23]的研究是基于美國醫(yī)療衛(wèi)生體系開展的，而1項最近的系統(tǒng)綜述顯示，因為成本數(shù)據(jù)的地區(qū)特異性，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果在不同地區(qū)之間的可轉(zhuǎn)移性和普遍性有限[24]，故開展基于我國醫(yī)療衛(wèi)生體系角度的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究對于醫(yī)保部門的循證決策是必要的;Li LY等[19]的研究雖是基于我國醫(yī)療衛(wèi)生體系開展的，但該研究開展時，阿替利珠單抗尚未在我國上市，其采用的藥品價格數(shù)據(jù)與目前的現(xiàn)實數(shù)據(jù)不符，由此可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。與前述2項研究相比，本研究采用分區(qū)生存模型而非馬爾科夫模型來模擬疾病進(jìn)程。分區(qū)生存模型不需要計算轉(zhuǎn)移概率，而是直接根據(jù)生存曲線獲取各狀態(tài)下的人數(shù)分布，與馬爾科夫模型相比，減少了因計算轉(zhuǎn)移概率所需的假設(shè)帶來的偏倚，使得模型對疾病的模擬更加準(zhǔn)確[25]，故本研究對我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的相關(guān)決策更具參考價值。

但本研究也存在一定的局限性：第一，臨床試驗中的目標(biāo)人群不是我國ES-SCLC患者，這增加了研究結(jié)果的不確定性;第二，研究中的成本和效用數(shù)據(jù)大多來源于文獻(xiàn)，這可能與真實世界中的情況不符，因此本研究結(jié)果用于真實世界決策時可能會存在一定的偏倚。期待我國盡快開展基于真實世界的阿替利珠單抗用于ES-SCLC一線治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，從而減輕患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)臨床合理用藥，為醫(yī)保部門循證決策提供參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

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