王姣焦 陳崇翔 林忠惠 李學(xué)玲 陳曉紅

利福平屬于利福霉素類藥物，是結(jié)核病治療的主要藥物。通常利福平引起的不良反應(yīng)癥狀輕微，如胃腸不適、皮疹、肝功能異常等。而利福平引起的自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)發(fā)生率低，早期表現(xiàn)缺乏特異性，臨床醫(yī)生對(duì)其普遍認(rèn)識(shí)不足，易誤診、漏診而延誤治療，如處理不及時(shí)易引起急性肝腎功能損害、血小板減少、休克等多器官損害，甚至死亡。本研究回顧了我院收治的利福平引起的AIHA病例1例，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)本病的診治要點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

臨床資料

表1 溶血前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

討 論

AIHA(自身免疫性溶血性貧血)是由于機(jī)體免疫功能紊亂、產(chǎn)生自身抗體或補(bǔ)體與紅細(xì)胞膜結(jié)合，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞加速超過骨髓代償時(shí)發(fā)生的貧血[1]。2017年自身免疫性溶血性貧血診斷與治療，中國(guó)專家共識(shí)中指出AIHA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①血紅蛋白水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)；②檢測(cè)到紅細(xì)胞自身抗體；③至少符合以下一條：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比>4%或絕對(duì)值>120×109/L，結(jié)合珠蛋白<100 mg/L，總膽紅素≥17.1 umol/L (以非結(jié)合膽紅素升高為主)[1]。本例患者發(fā)生溶血時(shí)查血紅蛋白42 g/L，直接抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs)陽(yáng)性，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.446×10^12/L、網(wǎng)織紅細(xì)胞% 18.34，總膽紅素 58.57umol/L、間接膽紅素38.36umol/L，故AIHA診斷明確。

據(jù)估計(jì)，AIHA每年發(fā)生率約為1～3/100.000，其中藥物引起的AIHA發(fā)生率較低，約為1/1.000.000[2-3]。研究顯示，引起AIHA的抗結(jié)核藥物最多見者是利福平，其它抗結(jié)核藥物引起的少見[4-6]。利福平引起的不良反應(yīng)通常癥狀輕微，常見的不良反應(yīng)有胃腸不適、皮疹、肝功能異常等；而利福平引起的“流感”綜合征、休克、溶血性貧血、急性腎功能衰竭發(fā)生率很低，但卻是很嚴(yán)重的并發(fā)癥，多發(fā)生于間歇服用或斷續(xù)治療后再次服用該藥的患者[7]。本例患者無頭孢菌素等藥物過敏史；予HRZE抗結(jié)核治療10天后出現(xiàn)急性溶血性貧血，及時(shí)停利福平后溶血反應(yīng)快速緩解，且再次使用HZE抗結(jié)核治療未發(fā)生溶血反應(yīng)。溶血的發(fā)病經(jīng)過與利福平的接觸存在相關(guān)性，考慮患者間隔8年再次服用利福平引起的AIHA。由于條件所限，本例未能行利福平抗體檢測(cè)。

不同藥物引起AIHA的機(jī)制不同，按免疫原理可分為半抗原型、免疫復(fù)合物型、自身抗體型和非免疫性蛋白吸附型。利福平引起溶血的免疫機(jī)制屬于免疫復(fù)合物型。

利福平首次進(jìn)入機(jī)體后，與血漿蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，一般是IgG、IgM型抗體。再次使用利福平時(shí)，利福平與抗體形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而與紅細(xì)胞表面Ⅰ抗原結(jié)合并激活補(bǔ)體，引起紅細(xì)胞溶解，從而導(dǎo)致血管內(nèi)溶血[3,8-9]。利福平-抗體復(fù)合物易從紅細(xì)胞膜上解離，游離于血中再與其他紅細(xì)胞膜結(jié)合，故小劑量藥物即可導(dǎo)致急性血管內(nèi)溶血發(fā)生[7-10]。正常情況下，機(jī)體產(chǎn)生的抗利福平抗體可以很快被清除；但在病理情況下，再次接觸利福平后機(jī)體產(chǎn)生的抗利福平抗體快速上升而達(dá)到致敏作用，從而引起溶血發(fā)生[7,10]。本例直接抗人球蛋白試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果與利福平引起溶血的免疫機(jī)制相符。利福平引起溶血的機(jī)制與免疫損傷有關(guān)，本例自身免疫抗體示抗核抗體 弱陽(yáng)性(斑點(diǎn)型 1:100±，胞漿顆粒型1:100±)，抗SSA +，抗線粒體抗體M2，類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，肝功無ALP、GGT升高，患者無皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)等多系統(tǒng)受損表現(xiàn)，自身免疫性疾病診斷不足，需進(jìn)一步隨訪，但不排除患者同時(shí)存在免疫異常，致患者對(duì)利福平存在易感性。

利福平引起的溶血性貧血雖發(fā)病迅速，臨床表現(xiàn)重，但及時(shí)治療大多預(yù)后良好。臨床一旦診斷為藥物引起的AIHA，立即停藥是最關(guān)鍵的治療措施。推薦在無糖皮質(zhì)激素使用禁忌情況下首選激素治療，常用劑量為口服潑尼松1mg·kg·d[1,3]。對(duì)于激素治療效果不佳、AIHA復(fù)發(fā)、難治性/重型AIHA，建議二線治療[1]。 二線治療方案有脾切除、利妥昔單抗、細(xì)胞毒性免疫抑制劑。輸血對(duì)本病有一定危險(xiǎn)性，輸血時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)貧血程度、有無明顯癥狀、發(fā)生快慢而定，以輸注同型洗滌紅細(xì)胞最安全，輸血前加用糖皮質(zhì)激素可減少和減輕輸血反應(yīng)的發(fā)生[1]。靜脈注射免疫球蛋白對(duì)部分AIHA患者有效[11-12]。緊急情況下可進(jìn)行血漿置換。對(duì)于冷抗體型AIHA，同時(shí)保溫非常重要。治療同時(shí)需要注意堿化利尿、利膽去黃及注意電解質(zhì)平衡。AIHA發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[13-14]，建議在沒有明顯禁忌情況下預(yù)防靜脈血栓發(fā)生[3]。本例同時(shí)出現(xiàn)溶血、肝功能不全、D二聚體升高，且長(zhǎng)期臥床，立即停用利福平，經(jīng)激素、輸注洗滌紅細(xì)胞、丙種球蛋白、抗凝等治療，病情好轉(zhuǎn)后，將抗結(jié)核藥物調(diào)整為HZELfx，隨后好轉(zhuǎn)出院。

利福平引起的AIHA的發(fā)生率低，早期癥狀不典型，易于漏診、誤診而延誤診治。臨床醫(yī)師使用利福平時(shí)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：對(duì)于服用過利福平，尤其是服藥期間出現(xiàn)不適者，再次使用該類藥物時(shí)應(yīng)格外小心；服藥期間囑患者規(guī)律連續(xù)用藥，切忌自行停藥后再服用，以最大限度減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生；一旦考慮利福平引起的AIHA，立即停藥(包括利福平及其復(fù)合制劑)是治療關(guān)鍵，根據(jù)病情需要給予激素、輸血等治療。