李 沭，張 倩，張相林

(中日友好醫(yī)院藥學部，北京 100029)

1 高鉀血癥概述

1.1 高鉀血癥的定義、臨床表現及病因

高鉀血癥主要是人體血漿中的鉀離子濃度高，患者可以表現為乏力、肢體麻木，最嚴重的表現為肌無力或肌麻痹、心臟傳導異常及心律失常。高鉀血癥的常見病因包括以下3大類：(1)鉀離子排泄減少，如慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)進展至G4、G5期，或使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)抑制劑等藥物導致的腎臟排鉀減少；(2)鉀離子分布失衡，如組織破壞(溶血、橫紋肌溶解等)、惡性腫瘤、胰島素缺乏和代謝性酸中毒等；(3)鉀攝入過多，在正常健康人群中少見，常見的鉀攝入增多引起的高鉀血癥多見于腎功能不全的患者[1]。

1.2 高鉀血癥的診斷標準

鉀離子是人體細胞內主要的陽離子，其正常濃度為3.5～5.0 mmol/L[2]。在我國，血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L即可診斷為高鉀血癥(應注意與假性高鉀血癥的鑒別)。其次，應評估高鉀血癥的嚴重程度、有無危及生命的緊急狀況?！吨袊阅I臟病患者血鉀管理實踐專家共識》[3]建議，根據血清鉀離子濃度和是否存在心律失常等心電圖變化，將急性高鉀血癥分為：(1)輕度，血清鉀離子濃度為5.0～5.9 mmol/L，心電圖無改變；(2)中度，血清鉀離子濃度輕度升高合并心電圖變化，或血清鉀離子濃度為6.0～6.4 mmol/L、心電圖無變化；(3)重度，血清鉀離子濃度中度升高合并心電圖變化，或血清鉀離子濃度≥6.5 mmol/L。

目前，對于高鉀血癥診斷閾值的界定存在一定差異，隨著對高鉀血癥疾病領域的深入研究，國際上已經開始將診斷閾值前移。一項納入831 760例參與者的觀察性研究結果指出，在CKD G1、G2期患者中，最優(yōu)血清鉀離子濃度為3.61～4.61 mmol/L，在此范圍內死亡率可降低50%；在CKD G3期患者中，最優(yōu)血清鉀離子濃度范圍擴大至3.51～4.87 mmol/L；而在CKD G4、G5期患者中，其最優(yōu)的血清鉀離子濃度范圍為3.50～5.09 mmol/L[4]。2018年，一項血鉀水平與腎臟不良結局的薈萃分析(Meta分析)中指出，血清鉀離子濃度的最佳臨床范圍為4.0～4.5 mmol/L[5]。2019年，意大利腎臟病學會腎病患者管理指南也指出，CKD患者血液透析前血清鉀離子濃度應保持在4.6～5.3 mmol/L范圍內，腹膜透析前血清鉀離子濃度應保持在4.0～4.5 mmol/L范圍內[6]。當血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L時，應考慮為病理性血鉀升高，血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L是心力衰竭患者死亡和終末期腎病的獨立危險因素[6]。因此，近年來國外多部指南，如2016年加拿大心血管學會等的指南[7]、2019年意大利腎臟病學會腎病患者高鉀管理指南[6]、2020年改善全球腎臟病預后組織(kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)腎臟病血鉀管理專家共識意見[8]和其他國際指南共識[9]均將高鉀血癥定義為血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L。

2 高鉀血癥的疾病負擔

2.1 高鉀血癥的流行病學負擔

2.1.1 高鉀血癥的發(fā)病率：目前，高鉀血癥在一般人群中的發(fā)病率約為2%～3%，在住院患者中的發(fā)病率約為1%～10%[10-11]。尤其當患者合并CKD、心力衰竭、糖尿病或使用RAAS抑制劑等藥物時，高血鉀癥的發(fā)生率可顯著升高[12-13]。2019年，Adelborg等[14]基于丹麥人群的大規(guī)模隊列研究評估了2000—2012年157 766例CKD患者的高鉀血癥發(fā)生率(首次檢測血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L)，結果表明，在CKD確診1年內，高鉀血癥的發(fā)病率為12.8%，而3年后則達到19.4%；高鉀血癥的發(fā)病率隨著CKD的疾病進展而升高，CKD G4、G5期的患者中分別有31%、42%的患者在CKD診斷后的第1年內發(fā)生了高鉀血癥，首次發(fā)生高鉀血癥的中位時間為CKD診斷后的1.2年。我國全軍合理用藥監(jiān)測網數據管理中心數據庫的數據顯示，2015—2017年我國全軍門診患者的高鉀血癥總體發(fā)生率為3.86%，在CKD、心力衰竭、糖尿病和高血壓門診患者中，高鉀血癥患者所占比例依次為22.89%、12.54%、7.11%和6.51%，均高于研究總人群的高鉀血癥發(fā)生比例，與歐美國家的報告一致[15]。

2.1.2 高鉀血癥患病率較高且反復發(fā)作：高鉀血癥曾被視為一過性疾病，但近年來的研究結果發(fā)現，對于CKD、心力衰竭、糖尿病等高鉀血癥高風險人群而言，高鉀血癥其實是一種長期持續(xù)的狀態(tài)。反復發(fā)作的高鉀血癥是心血管疾病和腎功能受損患者全因死亡的嚴重危險因素之一[16-17]。2018年，一項對27個隊列、1 271 986例參與者血清鉀離子濃度的Meta分析結果顯示，高血鉀(血清鉀離子濃度>5.5 mmol/L)的患病率為3.31%[5]。2019年，一項基于丹麥人群的大規(guī)模隊列研究中發(fā)現，發(fā)生過1次高鉀血癥的患者中，43%的患者會發(fā)生第2次高鉀血癥，發(fā)生第3次乃至第4次高鉀血癥的概率則更高，分別為57%和64%，且高鉀血癥復發(fā)的時間間隔呈逐漸縮短的趨勢[14]。上述結果與在丹麥心力衰竭人群中的研究結果一致[18]。2019年，針對日本住院患者的一項真實世界研究，納入分析了2008年4月至2017年9月至少檢測過1次血清鉀離子濃度的1 022 087例患者，平均隨訪時間為2.74年，該研究結果顯示，高鉀血癥在CKD人群中的患病率達23%，其中CKD G4、G5期患者的高鉀血癥患病率高達44%、51%；此外，該研究結果發(fā)現，高鉀血癥是一種長期持續(xù)的狀態(tài)，>30%的患者的高鉀血癥持續(xù)反復發(fā)作(血清鉀離子濃度≥5.1 mmol/L)，且隨著患者腎功能的惡化，高鉀血癥反復發(fā)作的風險也逐漸升高[11]。一項研究采用了“大數據分析”方法，對美國2007—2012年大型電子病歷數據庫(>700萬例患者)進行全面分析，發(fā)現接受標準化RAAS抑制劑治療的CKD患者中，32.8%的患者有過1次以上高鉀血癥發(fā)生，28.5%的患者有過1次以上輕度高鉀血癥發(fā)生，15.1%的患者有過1次以上中度至重度高鉀血癥發(fā)生[19]。

2.1.3 高鉀血癥發(fā)生/預測模型的探索：隨著對高鉀血癥疾病的關注與了解，國際上開始嘗試對高鉀血癥發(fā)生和復發(fā)的危險因素/預測模型進行相關探索。2007年，一項研究對所納入的7 599例患者隨訪3.2年，探討心力衰竭與高鉀血癥發(fā)生的預測風險，結果顯示，高齡(>75歲)，男性，基線血鉀水平、肌酐水平高，腎衰竭、糖尿病、使用RAAS抑制劑的有癥狀的心力衰竭患者，其高鉀血癥發(fā)生風險增加[20]。2019年，一項研究量化了老年人非甾體抗炎藥給藥30 d急性腎損傷和高鉀血癥的風險模型，包括6個預測指標，即年齡、男性、較低的基線腎小球清除率、較高的血鉀水平，血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑的使用或利尿劑的使用，預測的風險范圍為0.05%～22.6%，靈敏度為2.6%～67.8%，特異性為64.1%～99.8%，該模型可通過在線計算器(https://qxmd.com/calculate-by-qxmd)使用[21]。

2.2 高鉀血癥的經濟負擔

2018年，Betts等[22]對美國醫(yī)保數據庫進行回顧性分析，評估了39 626例高鉀血癥(血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L)成年患者的經濟負擔。該研究結果表明，高鉀血癥發(fā)生1年后，總醫(yī)療保險費用增加了15 606美元(95%CI=14 648～16 576)，其中患有CKD和(或)心力衰竭患者增加了25 156美元(95%CI=23 529～26 757)；相比普通患者，患有高鉀血癥患者的衛(wèi)生醫(yī)療資源利用率更高，其中包括住院治療比率(30 d： 0.14 vs. 0.03；1年：0.44 vs. 0.19)、門診就診率(30 d： 3.33 vs. 28；1年：26.58 vs. 18.53)以及急診就診率(30 d： 0.16 vs. 0.06；1年：0.86 vs. 0.50)(P均<0.001)；高鉀血癥患者的平均住院時間延長了1.51 d(95%CI=1.22～1.80)，再次入院的可能性增加了40%。

2019年，一項基于整個丹麥北部人群的隊列研究比較了2005—2011年首次發(fā)生高鉀血癥(血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L)的CKD、心力衰竭和糖尿病患者在高鉀血癥發(fā)生前6個月和發(fā)生后6個月的醫(yī)療費用[23]。該研究結果顯示，發(fā)生高鉀血癥的CKD患者中，平均住院人數增加比率從發(fā)生高鉀血癥前6個月的0.8增加到發(fā)生高鉀血癥后6個月的1.2，心力衰竭患者相應的住院發(fā)生率從1.3增至1.5；CKD患者發(fā)生高鉀血癥后費用增加了71%，心力衰竭患者增加了52%，糖尿病患者增加了70%；在CKD和糖尿病人群中，與輕度高鉀血癥(血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L)患者相比，患有更嚴重高鉀血癥(血清鉀離子濃度>5.5 mmol/L和血清鉀離子濃度>6.0 mmol/L)患者的平均住院費用更高。同年，Mu等[24]在2010—2014年美國國家老年人醫(yī)療保險人群中觀察到，與無高鉀血癥的患者比較，患有高鉀血癥的老年患者在30 d內的平均總醫(yī)療費用高出7 608美元，年平均醫(yī)療費用高出21 205美元。

3 高鉀血癥的預后

3.1 高鉀血癥增加心血管不良事件發(fā)生及死亡風險

高鉀血癥急性發(fā)作可引起嚴重的心臟損傷[25]。其導致患者死亡的機制可能是誘發(fā)致命性心律失常[26]。Hoppe等[27]對涉及310 825例參與者的24個研究進行了Meta分析，結果顯示，在急性心肌梗死患者中，高鉀血癥的存在增加了室性心律失常的風險(風險比為3.22，95%CI=1.60～3.38)。2019年，Xi等[28]對7個隊列研究進行了Meta分析，結果顯示，與對照組(血清鉀離子濃度為3.5～4.0 mmol/L)相比，血清鉀離子濃度≥5.0 mmol/L的急性心肌梗死患者的死亡風險為1.85(95%CI=1.39～2.47)。多項研究結果表明，血鉀水平與心力衰竭患者病死率之間呈現U型曲線關系。觀察性研究結果顯示，基線血清鉀離子濃度與患者心血管事件發(fā)生率及死亡率呈U型曲線，見圖1。高鉀血癥的發(fā)作速度、持續(xù)時間及患者的血鉀水平均與危重疾病患者的不良預后相關。通過名為健康伙伴的醫(yī)療管理組織獲取2009年1月至2013年6月55 266例CKD患者[估算腎小球濾過率<60 ml/(min·1.73 m2)]的電子記錄并進行回顧性觀察，結果顯示，患者主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)病率及死亡率與血鉀水平之間呈U型曲線，當血清鉀離子濃度>5.0 mmol/L，患者死亡率即開始升高，當血清鉀離子濃度≥6.0 mmol/L，患者死亡率升高達3.31倍，MACE發(fā)病率升高1.88倍[29]。

在Poisson回歸模型中，針對患者年齡、性別、種族，糖尿病、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、腦血管意外和β受體阻斷劑、非二氫吡啶鈣通道阻滯劑、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、RAAS抑制劑的使用，對心血管事件發(fā)生率、死亡率進行了調整；每種血清鉀離子濃度的估計值具有95%置信區(qū)間in the Poisson regression model, the incidence and mortality of cardiovascular events were adjusted by age, gender, race, diabetes, congestive heart failure, coronary artery disease, cerebrovascular accident and the use of beta blockers, non dihydropyridine calcium channel blockers, loop diuretics, thiazide diuretics and RAAS inhibitors; the estimated value of each serum potassium ion concentration has a 95% confidence interval圖1 血清鉀離子濃度與死亡率之間的關聯Fig 1 Correlation between serum potassium concentration and mortality

3.2 高鉀血癥增加腎臟疾病不良預后的發(fā)生

美國一項回顧性分析評估了不同人群中血鉀水平與全因死亡率之間的相關性，該研究分析了來自不同地區(qū)的911 698例患者的電子病歷數據，隨訪18個月，結果顯示，高鉀血癥可增加CKD、心力衰竭、糖尿病以及無合并癥患者的死亡風險，與其他疾病人群相比，CKD患者死亡率受血鉀水平變化的影響更大[12]。上述結果與既往相關研究的結論一致[30-31]。

2018年，Kovesdy等[5]對27個國際隊列進行Meta分析，以評估血鉀水平與CKD不良結局之間的關系，結果顯示，血清鉀離子濃度與CKD不良結局風險的關系呈U型曲線，與4.2 mmol/L的參考值相比，血清鉀離子濃度為5.5 mmol/L的患者全因死亡率的風險比為1.22(95%CI=1.15～1.29)。研究結果顯示，進行血液透析的慢性腎衰竭患者中，透析前血鉀水平升高是患者死亡率較強的獨立預測指標，血清鉀離子濃度>5.6 mmol/L與患者的死亡率呈正相關[32]。而在腹膜透析患者中，相關研究也得出了同樣的結論[4]。

3.2.1 高鉀血癥增加RAAS抑制劑停藥風險：對于CKD患者而言，RAAS抑制劑在控制血壓的同時，可有效降低蛋白尿水平，早期應用可有效延緩CKD向終末期腎病進展，因此，CKD患者使用RAAS抑制劑獲得了多項指南推薦。但CKD患者在使用RAAS抑制劑時，因抑制了醛固酮分泌，容易發(fā)生高鉀血癥，導致RAAS抑制劑停用或減量[33-34]。Palaka等[35]于2019年發(fā)表的一項納入123個研究的系統(tǒng)綜述結果顯示，血清鉀離子濃度為5.5～5.9、≥6.0 mmol/L患者的RAAS抑制劑停藥風險是血鉀水平正常(血清鉀離子濃度為4.5～4.9 mmol/L)患者的1.47、2.79倍，且停藥風險隨高鉀血癥嚴重程度增加而增加。相關研究結果表明，RAAS抑制劑的停藥或使用不足量使CKD G3、G4期，糖尿病和心力衰竭患者的不良心腎結局發(fā)生率和死亡率顯著升高[34，36]。

3.2.2 高鉀血癥與腎臟疾病進展：荷蘭的一項事后分析納入了1 338例伴有腎病和2型糖尿病的患者，評估血鉀水平對腎臟結局的影響，結果表明，隨著血鉀水平的升高，患者腎臟疾病進展(血肌酐水平翻倍或發(fā)展為終末期腎病)的風險增加[37]。2018年，Provenzano等[38]對2 443例非透析腎臟疾病患者的多中心隊列研究結果顯示，相比高鉀血癥緩解、無高鉀血癥的患者，慢性、新發(fā)高鉀血癥的患者進展為終末期腎病的風險升高30%。從病理機制角度推斷，當血鉀升高時，抑制近端小管氨的生成和髓質轉移，由此導致的代謝性酸中毒可能會促進CKD的疾病進展。此外，有研究結果表明，治療代謝性酸中毒可延緩腎臟疾病的發(fā)展[39]。

4 總結

高鉀血癥是CKD及心力衰竭，特別是CKD G4、G5期患者常見的并發(fā)癥，一旦急性發(fā)作，會導致心律失常等嚴重危害。而且，高鉀血癥是一種長期持續(xù)的狀態(tài)，容易反復發(fā)作，且復發(fā)率高、復發(fā)間隔逐漸縮短，增加了個人和社會的經濟負擔，同時增加了嚴重心血管疾病和腎臟疾病的不良預后及死亡的風險。

目前，高鉀血癥的糾正期治療主要包括去除高鉀血癥的病因、保護心臟(鈣劑)、促進細胞外鉀離子轉移至細胞內和清除體內鉀離子(利尿劑、陽離子交換樹脂、環(huán)硅酸鋯鈉等新型鉀離子結合劑等)等方法。維持期的治療主要包括低鉀飲食控制、停用或減量RAAS抑制劑、應用小劑量利尿劑、糾正酸中毒、定期透析和口服傳統(tǒng)或新型鉀離子結合劑等方法[40]。

高鉀血癥作為CKD患者的“隱形殺手”，需要通過定期監(jiān)測血鉀水平、低鉀飲食和口服藥物控制等慢性管理手段，長期維持血鉀水平的穩(wěn)定，以真正達到預防高鉀血癥反復發(fā)作、提高患者生活質量的目的。