李?yuàn)^強(qiáng)，蘇東君，李更相，彭玉星，黨 磊，王文輝

咯血是多種疾病的臨床癥狀，大咯血危及生命，保守治療預(yù)后差，死亡率超過(guò) 50%［1］。Remy 等［2］1974年首次報(bào)道支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)（bronchial arterial embolization，BAE）控制危及生命的咯血，臨床報(bào)道顯示其治療不同嚴(yán)重程度咯血安全有效［3-6］。BAE 治療結(jié)核所致咯血效果最好，其次是支氣管擴(kuò)張、支氣管炎和肺炎所致咯血，且應(yīng)用越來(lái)越廣泛［7-8］。原發(fā)性肺癌患者疾病過(guò)程中10%～30%會(huì)出現(xiàn)咯血，其中10%～20%表現(xiàn)為大咯血［9-10］。BAE＋非支氣管性體動(dòng)脈栓塞（non-bronchial systemic artery embolization，NBSAE） 治療肺癌所致咯血的臨床效果較滿意，但絕大多數(shù)研究中僅作為亞組分析且樣本量小，臨床應(yīng)用價(jià)值未得到很好證實(shí)。本研究旨在探討本中心11 年施行BAE＋NBSAE 治療肺癌所致咯血的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)對(duì)無(wú)咯血時(shí)間相關(guān)影響因素進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析蘭州大學(xué)第一醫(yī)院2007 年7 月至2018 年12 月收治并經(jīng)病理證實(shí)后成功實(shí)施BAE＋NBSAE 術(shù)治療的原發(fā)性肺癌伴咯血患者。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)： ①影像學(xué)資料證實(shí)有可見(jiàn)的肺部腫瘤，有明確的病理結(jié)果；②成功實(shí)施BAE＋NBSAE。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理結(jié)果不支持原發(fā)性肺癌診斷；②胸部增強(qiáng)CT 資料缺失；③支氣管動(dòng)脈（BA）栓塞影像缺失；④未接受BAE 治療；⑤失隨訪；⑥未到隨訪期限（BAE＋NBSAE 術(shù)后至死亡）。最終納入 38 例患者，其中男 30 例，女 8 例，平均年齡（65.08±5.91）歲。所有患者本人或直系親屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

為明確全部責(zé)任血管、避免遺漏并明確出血潛在原因，術(shù)前患者均接受胸部增強(qiáng)CT 檢查，糾正缺氧、穩(wěn)定血壓和輸血等支持治療，重癥患者持續(xù)心電監(jiān)護(hù)。根據(jù)胸部增強(qiáng)CT 薄層掃描檢查結(jié)果，選擇適宜的 5 F Cobra/Yashiro/Vertebral（日本 Terumo 公司）/Mik（美國(guó)Cook 公司）造影導(dǎo)管。經(jīng)股動(dòng)脈途徑，先行選擇性責(zé)任BA 或非支氣管性體動(dòng)脈（NBSA）造影，明確目標(biāo)血管（腫瘤染色明確，BA 迂曲擴(kuò)張，對(duì) 比 劑 外 滲，假性動(dòng)脈瘤［2-3，8，11］）；同軸 引 入 Stride（日本 Asahi 公司）/Progreat（日本 Terumo 公司）微導(dǎo)管，盡可能遠(yuǎn)地送至腫瘤供血血管并避開(kāi)非責(zé)任動(dòng)脈，進(jìn)一步造影明確診斷；根據(jù)造影表現(xiàn)選擇栓塞劑［直徑 350～710 μm 聚乙烯醇（PVA）顆粒（杭州艾力康醫(yī)藥科技公司）、 直徑300～500 μm 三丙烯明膠微球（Embosphere）（美國(guó) Merit Medical Systems公司）、可吸收明膠海綿顆粒（金陵藥業(yè)公司）］，緩慢注射栓塞劑，責(zé)任血管內(nèi)對(duì)比劑減緩后暫停注射，3～5 min 后再次緩慢注射，直至對(duì)比劑在責(zé)任動(dòng)脈內(nèi)停滯［7-10］。

1.3 觀察指標(biāo)

技術(shù)成功： 超選擇進(jìn)入異常BA 或NBSA 并進(jìn)行完整栓塞。臨床成功：BAE＋NBSAE 術(shù)后咯血完全停止或部分停止（咯血明顯減少）；臨床失敗：BAE＋NBSAE 術(shù)后咯血仍持續(xù)存在且咯血量未減少，或短期內(nèi)咯血停止、減少但在住院期間再次咯血。無(wú)咯血時(shí)間：BAE＋NBSAE 術(shù)至再次咯血發(fā)作或死亡時(shí)間［3，8，10］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，分類數(shù)據(jù)以例數(shù)和構(gòu)成比表示，無(wú)咯血時(shí)間以中位數(shù)描述。無(wú)咯血時(shí)間影響因素分析分別用單因素Kaplan-Meier法和多因素Cox 回歸法分析，Cox 回歸變量篩選用Backward-Wald 法，變量剔除水準(zhǔn)為0.10。

2 結(jié)果

入組患者基線特征見(jiàn)表1。原發(fā)性肺癌組織類型和腫瘤分期通過(guò)組織活檢、胸部增強(qiáng)CT、全身骨掃描或 PET-CT 證實(shí)。患者中 19 例（50%）為鱗癌，11 例（28.9%）為腺癌，8 例（21.1%）為小細(xì)胞肺癌。BAE＋NBSAE 術(shù)開(kāi)始前咳血量 21 例（55.3%）＞300 mL/24 h，10 例（26.3%）＜300 mL/24 h，7 例（8.4%）血痰。28例（73.7%）為肝癌終末期（Ⅳ期）。

表1 38 例肺癌伴咯血患者基線特征

38 例 BAE＋NBSAE 術(shù)均獲成功。行單純 BAE 術(shù)33 例（86.8%），BAE＋NBSAE 術(shù) 5 例；應(yīng)用 PVA 顆粒栓塞 31 例（81.6%），PVA＋明膠海綿顆粒 2 例（均發(fā)現(xiàn)胸廓內(nèi)動(dòng)脈參與供血，先用自制較大明膠海綿予保護(hù)性栓塞，再用PVA 顆粒栓塞責(zé)任動(dòng)脈），Embosphere 微球 4 例，明膠海綿顆粒 1 例（單純BAE）。超選擇責(zé)任動(dòng)脈造影可見(jiàn)所有患者腫瘤染色明顯，幾乎所有患者增粗、迂曲的BA 和/或NBSA，部分患者假性動(dòng)脈瘤形成；僅3 例（7.9%）可觀察到BA-肺動(dòng)脈瘺（圖1）。

31 例（81.6%）患者取得臨床成功，7 例（18.4%）失?。? 例術(shù)后咯血量未明顯減少，5 例住院期間再發(fā)咯血），其中2 例經(jīng)內(nèi)科保守治療咯血停止后出院，1 例住院期腫瘤持續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致死亡，1 例自動(dòng)放棄治療后1 周內(nèi)因咯血死亡，3 例保守治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，遂復(fù)查造影發(fā)現(xiàn)1 例BA 再次開(kāi)放，再行栓塞術(shù)后咯血停止，2 例未發(fā)現(xiàn)異常血管。臨床成功患者中有5 例隨訪中發(fā)生再次咯血，再行栓塞術(shù)后咯血停止。

所有患者隨訪期限6～466 d，死于咯血6 例（15.8%）、腫瘤進(jìn)展 19 例（50.0%）、感染 11 例（28.9%）、并發(fā)癥 2 例（5.3%）。患者術(shù)后總平均生存時(shí)間為141（103.7～178.3） d，總中位生存期為 92（86.0～98.0）d；臨床成功、失敗患者 6 個(gè)月、1 年累計(jì)生存率分別為 29.0%、9.7%，28.6%、14.3%，中位生存期分別為 92（52.7～131.3） d、21（13.3～28.7） d。臨床成功、失敗患者中位無(wú)咯血時(shí)間分別為87（76.4～97.6） d、10（7.4～12.6） d（P=0.001）（圖2）。

采用Cox 回歸法分析影響無(wú)咯血時(shí)間的因素。單因素分析顯示大咯血（中位無(wú)咯血時(shí)間54 d，95%CI=18.45～89.55，P=0.019）、癌性空洞（中位無(wú)咯血時(shí)間 10 d，95%CI=1.41～18.59，P=0.001）與無(wú)咯血時(shí)間顯著相關(guān)（表2）；多因素分析顯示大咯血（OR=0.504，95%CI=0.318～0.800，P=0.004）、 癌性空洞（OR=7.818，95%CI=2.206～27.722，P=0.001）、 腫瘤直徑大（OR= 1.517，95%CI=1.144～2.012，P=0.004）（表3）為BAE＋NBSAE 術(shù)后縮短無(wú)咯血時(shí)間的獨(dú)立影響因素。

圖1 肺癌伴咯血患者BA 造影特征

圖2 臨床成功、失敗患者中位生存期和無(wú)咯血時(shí)間曲線

表2 BAE+NBSAE 術(shù)后影響中位無(wú)咯血時(shí)間的單因素分析

表3 影響無(wú)咯血時(shí)間的Cox 回歸分析

3 討論

目前文獻(xiàn)報(bào)道顯示BAE 是治療原發(fā)性肺癌所致咯血的安全、有效方法，其技術(shù)成功率為77%～100%，臨床成功率為58.3%～89%，咯血復(fù)發(fā)率為14.3%～50%［12-15］。本研究中技術(shù)成功率為 100%，臨床成功率為83.7%，咯血復(fù)發(fā)率為23.8%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似。

本研究中BAE＋NBSAE 術(shù)后總平均生存時(shí)間為141 d，總中位生存期僅92 d，主要因?yàn)榛颊咧?3.4%為腫瘤Ⅳ期； 術(shù)后死亡原因主要為腫瘤進(jìn)展或伴發(fā)其他疾病，由咯血直接導(dǎo)致死亡僅6 例（15.8%）；術(shù)后臨床成功患者中位生存期高于臨床失敗患者（92 d 對(duì) 21 d），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.052），與文獻(xiàn)報(bào)道不符［10，12-15］，可能與樣本量少有關(guān)。Witt等［15］前瞻性研究接受彈簧圈BAE 治療的30 例支氣管肺癌所致咯血患者，并回顧性對(duì)照分析15 例接受保守治療患者，發(fā)現(xiàn)BAE 組患者平均生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（162 d 對(duì) 62 d，P＜ 0.05），盡管總預(yù)后還是很差，但BAE 控制咯血復(fù)發(fā)持久有效，并在一定程度上可延長(zhǎng)此類患者總生存時(shí)間。

咯血復(fù)發(fā)原因包括潛在的疾病進(jìn)展、血管再通或血運(yùn)重建、不完全栓塞、出現(xiàn)新的如體循環(huán)血管參與腫瘤供血以及惡性腫瘤所致血管壁彈力纖維破壞，血管破裂后最終形成肺動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤（pulmonary artery pseudoaneurysm，PAPA）［3，11，13］。本研究中未發(fā)現(xiàn)PAPA 形成所致咯血，可能與病例數(shù)少有關(guān)。早期咯血復(fù)發(fā)與不完全栓塞有明確關(guān)系，而晚期復(fù)發(fā)是疾病進(jìn)展的典型表現(xiàn)［11，13，16］。本研究中7 例臨床失敗，4 例經(jīng)內(nèi)科保守治療后咯血減少或停止后出院，僅3 例接受復(fù)查造影，發(fā)現(xiàn)1 例BA再次開(kāi)放，再行栓塞術(shù)后咯血停止，2 例未發(fā)現(xiàn)異常血管。因此，由于現(xiàn)今臨床上影像設(shè)備先進(jìn)，遺漏責(zé)任血管的可能性很小，加之惡性腫瘤栓塞治療所用主要材料為永久性栓塞劑，并予末梢完全栓塞，發(fā)生責(zé)任血管再通的可能性很低，患者接受再次BAE術(shù)的必要性有限。

既往文獻(xiàn)報(bào)道中患者樣本量較小或研究重點(diǎn)為非原發(fā)性肺癌，原發(fā)性肺癌所致咯血患者BAE＋NBSAE 術(shù)后無(wú)咯血時(shí)間相關(guān)因素尚未全面評(píng)估［11-15］。本研究中患者術(shù)后總平均生存時(shí)間為141 d，總中位生存期為92 d；臨床成功、失敗患者中位無(wú)咯血時(shí)間分別為 87 d、10 d（P=0.001）；多因素分析顯示大咯血（OR=0.504，95%CI=0.318～0.800，P=0.004）、癌性空洞（OR=7.818，95%CI=2.206～27.722，P=0.001）、腫瘤直徑大（OR=1.517，95%CI=1.144～2.012，P=0.004）為BAE＋NBSAE 術(shù)后縮短無(wú)咯血時(shí)間的獨(dú)立影響因素。江森等［11］報(bào)道提示肺部腫瘤患者可形成PAPA。但本研究中未發(fā)現(xiàn)腫瘤所致PAPA 病例。

肺內(nèi)惡性腫瘤局部組織缺氧和腫瘤細(xì)胞分泌血管生長(zhǎng)因子刺激BA 新生血管形成，因此腫瘤組織內(nèi)血管明顯增多。但是這些新生血管往往因發(fā)育不完善導(dǎo)致血管壁很薄，容易破裂和形成假性動(dòng)脈瘤［11-12］。因此，有研究推測(cè)肺癌患者局部腫瘤組織周圍廣泛的新生血管形成和假性動(dòng)脈瘤形成是導(dǎo)致大咯血的主要原因，并可能與BAE＋NBSAE 術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡率高相關(guān)。既往文獻(xiàn)報(bào)道癌性空洞與大咯血有明確相關(guān)性［10-11］。本研究結(jié)果表明癌性空洞患者大多伴有大咯血，且接受BAE＋NBSAE 術(shù)后無(wú)咯血時(shí)間明顯較短。

本研究還顯示腫瘤直徑也是導(dǎo)致肺癌患者咯血的危險(xiǎn)因素，且直徑較大腫瘤患者BAE＋NBSAE術(shù)后無(wú)咯血時(shí)間較短，與現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道不同?？赡苣[瘤直徑大小本身即為縮短BAE＋NBSAE 術(shù)后無(wú)咯血時(shí)間的危險(xiǎn)因素。

總之，BAE＋NBSAE 術(shù)控制原發(fā)性肺癌所致咯血安全有效，但患者死亡率仍很高。大咯血、癌性空洞、腫瘤直徑大是BAE＋NBSAE 術(shù)后縮短無(wú)咯血時(shí)間的重要預(yù)測(cè)因素。