杜鵬程 谷九蓮 韓 璠

胃潰瘍是發(fā)生于胃黏膜的炎癥性和壞死性病變, 病變范圍可達胃黏膜肌層, 為消化系統(tǒng)的常見疾病。 胃潰瘍的產(chǎn)生多與胃黏膜自身防御-修復因子和胃黏膜損傷因子關(guān)系失衡有關(guān)［1］, 且幽門螺桿菌(helicobacter pylori, Hp) 在胃潰瘍的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。 流行病學研究顯示, 胃潰瘍患者的Hp 感染率極高, 可達70%以上, 根除Hp 不僅可加速胃潰瘍愈合, 還可顯著降低胃潰瘍的復發(fā)［2］。 目前, 臨床多采用質(zhì)子泵抑制劑、 鉍劑、 抗生素等治療Hp 感染性胃潰瘍, 并取得了一定的臨床療效［3-4］。 如近年來, 埃索美拉唑作為一種質(zhì)子泵抑制劑因其效果顯著被廣泛應用于臨床。 筆者鑒于基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1 (tissue inhibitors of metalloproteinase-1, TIMP-1) 的表達水平與Hp 感染性胃潰瘍的發(fā)生發(fā)展及預后密切相關(guān), 于本研究中對比分析了埃索美拉唑四聯(lián)療法與三聯(lián)療法對Hp 感染性胃潰瘍患者血清MMP-9 及TIMP-1水平的影響, 以進一步證實埃索美拉唑的療效, 指導臨床治療。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2017 年9 月至2019 年9 月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院收治的97 例Hp 感染性胃潰瘍患者作為研究對象, 并按照隨機數(shù)表法將其隨機分為研究組(49 例) 與對照組(48 例), 其中研究組男性27例、 女性22 例, 年齡(46.15 ±17.74) 歲, 潰瘍直徑(1.03 ±0.35) cm； 對照組男性25 例、 女性23 例, 年齡 (48.09 ± 16.95) 歲, 潰瘍直徑(0.97 ±0.41) cm。 兩組患者性別分布情況對比采用卡方檢驗, χ2＝0.089, P ＝0.766, P ＞0.05, 差異無統(tǒng)計學意義, 具有可比性； 年齡及潰瘍直徑對比采用獨立樣本t 檢驗, t ＝0.551、 0.776, P ＝0.583、 0.440, P 均＞0.05, 差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性。 本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準, 且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準： 經(jīng)病理組織學檢查確診為胃潰瘍；快速尿素酶試驗及13C 尿素呼氣試驗結(jié)果呈陽性；對本研究知情同意。 排除標準： 合并有胃穿孔、 胃部惡性腫瘤、 幽門梗阻、 消化道出血等疾病； 合并有嚴重心肝腎等臟器功能不全； 溝通障礙, 無法配合完成全程治療； 對本研究所用藥物成分過敏或存在藥物禁忌癥。

2 方法

2.1 治療方法

對照組患者行埃索美拉唑三聯(lián)療法治療, 口服埃索美拉唑鎂腸溶片(江蘇阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn), 國藥準字H20046379), 每次20.0 mg, 每天2 次； 阿莫西林克拉維酸鉀片(山東魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn), 國藥準字H20053424), 每次1.0 g, 每天2 次； 克拉霉素片(重慶康刻爾制藥有限公司生產(chǎn), 國藥準字H20055408), 每次0.5 g, 每天2 次。 研究組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州遠大生物制藥有限公司生產(chǎn), 國藥準字S20060010), 每次1.5 g,每天3 次。 兩組患者均連續(xù)聯(lián)合治療2 周, 而后繼續(xù)單獨口服埃索美拉唑鎂腸溶片2 周。

2.2 觀察指標及評價標準

分別于治療前及治療第7、 14 天, 抽取患者空腹靜脈血5 mL, 3000 r/min 離心10 ～15 min, 分離血清, -70 ℃低溫保存； 待標本收集完畢后, 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-9、 TIMP-1 水平。

治療4 周后評估兩組患者臨床療效： Hp 陰性,臨床癥狀消失, 胃鏡下可見潰瘍直徑縮小90%以上為顯效； Hp 陰性, 臨床癥狀有所改善, 胃鏡下可見潰瘍直徑縮小50% ～90%為有效； Hp 陽性,臨床癥狀無明顯改善, 胃鏡下可見潰瘍直徑縮小50%以下為無效； 總有效率＝ (顯效例數(shù)+有效例數(shù)) /總例數(shù)×100%［5］。

2.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析, 其中計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示, 采用卡方檢驗或秩和檢驗； 符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示, 組間比較采用獨立樣本t 檢驗； 均以P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

治療前, 兩組患者血清MMP-9、 TIMP-1 水平無明顯差異(P 均＞0.05), 具有可比性； 治療第7、 14 天, 研究組患者血清MMP-9、 TIMP-1 水平均明顯低于對照組(P 均＜0.05)。 治療4 周后, 研究組患者治療總有效率為93.88%, 明顯高于對照組患者的治療總有效率81.25% (P ＜0.05), 詳見表1。

4 討論

相關(guān)研究顯示, 胃酸及胃蛋白酶異常分泌、 長期服用非甾體類抗炎藥、 Hp 感染以及胃黏膜防御功能減弱等是胃潰瘍發(fā)生及發(fā)展的主要原因［6］。 如生理狀態(tài)下, 由胃黏膜分泌的胃蛋白酶原大部分進入胃內(nèi)經(jīng)胃酸激活轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶而發(fā)揮作用, 而病理狀態(tài)下, 胃酸分泌過多, 胃蛋白酶原被大量激活轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶, 進而對胃黏膜進行反蝕性消化, 導致胃潰瘍的形成［7］。 Hp 選擇性定植于胃上皮細胞, 可通過分泌尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨離子,擾亂胃黏膜的離子交換系統(tǒng), 改變胃內(nèi)pH 值而誘發(fā)胃潰瘍的形成［8］； 可通過激活核轉(zhuǎn)錄因子kappa B (nuclear factor of kappa B, NF-KB) 信號轉(zhuǎn)導通路, 增強MMP-9 的基因轉(zhuǎn)錄活性, 提高其表達水平, 并使TIMP-1 水平隨之反饋性升高, 進而參與胃潰瘍的發(fā)生、 發(fā)展及修復［9］。 因此, 抑制胃酸過度分泌、 降低胃蛋白酶活性、 根除Hp 是促進胃潰瘍愈合的關(guān)鍵。

目前, 臨床多采用以質(zhì)子泵抑制劑為主的三聯(lián)或四聯(lián)療法治療Hp 感染性胃潰瘍, 以達到根除Hp的目的, 且近年來埃索美拉唑作為新一代質(zhì)子泵抑制劑應用較為廣泛。 相關(guān)研究顯示, 埃索美拉唑可有效抑制胃酸分泌, 減弱氫離子-鉀離子-ATP 酶(H+-K+-ATP 酶) 活性, 通過降低胃內(nèi)pH 值, 改善胃腸道微環(huán)境而根除Hp, 從而進一步加快胃黏膜修復［10］； 克拉霉素、 阿莫西林作為臨床常用的抗炎藥物, 可通過有效抑制細菌細胞壁的合成而達到抗Hp 感染的作用, 且Hp 對阿莫西林的耐藥率相對偏低, 不易產(chǎn)生耐藥性［11］； 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片作為一種由嬰兒雙歧桿菌、 嗜酸乳桿菌、 糞腸球菌、 蠟樣芽胞桿菌組成的復方益生菌制劑, 可于消化道內(nèi)形成生物屏障, 進而糾正菌群失調(diào), 在抑制致病菌生長繁殖的同時, 為有益菌群的生長繁殖創(chuàng)造條件, 并且能夠與Hp 競爭結(jié)合位點, 抑制Hp的定植與黏附, 逆轉(zhuǎn)Hp 感染引起的胃黏膜中環(huán)氧合酶2 (cyclooxygenase-2, COX-2) 的升高以及B淋巴細胞瘤-2 (B cell lymphocytoma-2, Bcl-2) 基因相關(guān)X 蛋白(Bax) 的表達, 從而促進胃潰瘍愈合［12］。 本研究中筆者通過對比埃索美拉唑四聯(lián)療法與三聯(lián)療法對Hp 感染性胃潰瘍患者的臨床療效發(fā)現(xiàn), 應用埃索美拉唑四聯(lián)療法治療的研究組患者總有效率顯著高于應用埃索美拉唑三聯(lián)療法治療的對照組。 可見, 埃索美拉唑四聯(lián)療法能夠更有效根除Hp, 促進Hp 感染性胃潰瘍愈合。 且本研究還發(fā)現(xiàn), 治療第7、 14 天應用埃索美拉唑四聯(lián)療法治療的研究組患者血清MMP-9、 TIMP-1 水平明顯低于應用埃索美拉唑三聯(lián)療法治療的對照組。 Hp 感染性胃潰瘍患者血清MMP-9 和TIMP-1 水平明顯上升, 過度表達的MMP-9 可降低連接復合物的完整性, 損傷胃黏膜結(jié)構(gòu), 從而參與胃潰瘍的發(fā)生及發(fā)展； TIMP-1 可與MMP-9 以共價鍵形式形成1∶1復合物, 抑制MMP-9 等蛋白酶的活性, 而當機體或局部組織受到感染等侵襲, TIMP-1 的表達水平無法同步升高至MMP-9 等蛋白酶同步水平時, 可導致細胞外基質(zhì)降解速度超過合成速度而致使胃黏膜屏障的正常結(jié)構(gòu)受損, 進而引發(fā)胃潰瘍的形成［13］。本研究結(jié)果證明, 埃索美拉唑四聯(lián)療法能夠顯著降低Hp 感染性胃潰瘍患者血清MMP-9 和TIMP-1水平, 這可能是其療效優(yōu)于三聯(lián)療法的原因之一,具體的分子生物學作用機制有待進一步深入研究探討。

表1 兩組Hp 感染性胃潰瘍患者血清MMP-9、 TIMP-1 水平及臨床療效對比Table 1 Comparison of serum levels of MMP-9 and TIMP-1， and clinical efficacy between the two groups

綜上所述, 與埃索美拉唑三聯(lián)療法相比, 埃索美拉唑四聯(lián)療法能夠更有效根除Hp, 促進Hp 感染性胃潰瘍愈合, 且降低Hp 感染性胃潰瘍患者血清MMP-9 和TIMP-1 水平可能是其作用機制之一, 值得臨床進一步研究證實。