朱敏 周美鴻 洪道俊

1 資料

患者男，45歲，因“發(fā)作性頭暈2年，右側(cè)肢體無力2 d”于2020年5月20日就診于我院神經(jīng)內(nèi)科。

患者（III3，見圖1）于 2018年2月出現(xiàn)頭暈，伴行走不穩(wěn)感，癥狀持續(xù)數(shù)天逐步緩解，當時無視物旋轉(zhuǎn)，無惡心嘔吐，無耳鳴及聽力下降，無肢體無力，未引起重視，未至醫(yī)院就診。2018年5月再次出現(xiàn)頭暈發(fā)作，伴右側(cè)肢體麻木，無肢體無力，無視物成雙，無吞咽困難，無飲食嗆咳，無言語含糊等癥狀。行頭顱MRI檢查提示左側(cè)腦室旁急性腔隙性梗死病灶，伴白質(zhì)病變。經(jīng)過治療后患者癥狀改善，未遺留明顯后遺癥，之后一直服用拜阿司匹林和他汀類藥物治療。2019年7月再次出現(xiàn)頭暈，無其他伴隨癥狀，復(fù)查頭顱MRI提示右側(cè)腦橋急性腔隙性腦梗死。此次入院患者2 d前突發(fā)右側(cè)肢體無力，表現(xiàn)為右手抬舉費力，右下肢走路拖拽，伴言語含糊不清，偶有飲水嗆咳，無肢體麻木，無頭暈頭痛，無視野缺損。病程中患者無腰痛，無頭痛，大小便正常?；颊唛L期睡眠不好，情緒較焦慮，飲食一般但食欲不佳，體重無明顯變化。

既往史及家族史：患者銀屑病史10余年，使用生物制劑，但具體藥物不詳，癥狀控制尚可。否認高血壓和糖尿病史等慢性病史，否認吸煙及飲酒史，否認關(guān)節(jié)疼痛。母親（II3）50歲發(fā)生腦出血，52歲因腦出血死亡，也存在禿發(fā)情況，否認高血壓及血管畸形病史；弟弟（III4）43歲，40歲發(fā)現(xiàn)額頂禿發(fā)，無腰痛，42歲發(fā)生1次腦梗死，頭顱MRI顯示多發(fā)陳舊性腔梗伴腦白質(zhì)病變，現(xiàn)服用波立維、阿托伐他汀及鹽酸美金剛，無高血壓及糖尿病病史，無吸煙及飲酒病史；大舅舅（II2）20歲時出現(xiàn)精神障礙，60余歲死亡，原因不詳；三舅舅（II5）20歲因腦腫瘤死亡（圖 1A）。

體格檢查：體溫36.7℃，脈搏90次/min，呼吸15次/min，血壓122 mmHg/80 mmHg。雙肺呼吸音濁，聞及少量濕啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。患者額頂頭發(fā)稀疏（圖1B），約40歲左右明顯。神志清楚，言語稍含糊。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表評分（MMSE）27分，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）23分。雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑約3.0 mm，直接及間接對光反射靈敏。雙眼瞼閉合力可，雙側(cè)眼球向各個方向運動正常，未及復(fù)視和眼震。角膜反射正常，雙側(cè)面部痛溫覺無減退。雙側(cè)顳肌、咀嚼肌對稱，咬肌力弱。雙側(cè)額紋，右側(cè)鼻唇溝變淺。雙側(cè)聽力粗測正常。懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬欠佳，咽反射存在。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩力弱。伸舌稍偏右，無舌肌萎縮及震顫。頸屈肌力5級。四肢未見明顯肌萎縮，四肢肌張力正常，右上肢肌力4+級，右下肢肌力5-級，左側(cè)肢體肌力5級，雙側(cè)肢體及軀干痛溫覺、位置覺、振動覺及運動覺正常。四肢腱反射活躍。雙側(cè)Hoffman′s征陽性，雙側(cè) Babinski′s 征、Oppenheim′s 征、Gordon′s 征、Chaddock′s征均陰性，掌頜反射和吸吮反射陽性。腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)功能檢查正常。

圖1 家系圖和先證者頭發(fā)改變 家系圖（A）箭頭所示為先證者，家系內(nèi)有母親和弟弟有卒中病史。先證者前額頂頭發(fā)變少，稀疏（B）。

輔助檢查：血、尿、便常規(guī)正常，肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、肌酶譜、同型半胱氨酸均正常，甲狀腺功能正常。梅毒抗體、抗HIV抗體陰性。糖化血紅蛋白6.4%（4.5%～6.3%），空腹血糖 6.27 mmol/L（3.9～6.1 mmol/L），OGTT 試驗餐后2 h 血糖 13.84 mmol/L。 血沉 42 mm/h（1～20 mm/h），C反應(yīng)蛋白 42.3 mg/L（0～8 mg/L）。頸部血管彩超：雙側(cè)勁動脈、椎動脈及鎖骨下動脈未見異常。心臟彩超正常。頭顱MRI（圖2A-E）示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)新發(fā)腦梗塞，皮層下及側(cè)腦室旁腦白質(zhì)病變，并陳舊性腦梗塞病灶，腦干也可見微出血及陳舊性病灶；磁敏感示基底節(jié)區(qū)、皮層及皮層下多發(fā)微出血。頭頸部CTA示未見明顯異常（2F）。

圖2 先證者頭顱影像檢查 彌散像示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)新發(fā)腔隙性腦梗死灶（A），T2像示皮層下及側(cè)腦室旁腦白質(zhì)病變，并陳舊性腦梗塞病灶（B），腦干可見微出血及陳舊性病灶（C），磁敏感示基底節(jié)區(qū)、皮層及皮層下多發(fā)微出血（D），壓水像示側(cè)腦室旁腦白質(zhì)改變（E），頭頸部 CTA 示正常（F）。

基因檢查：二代測序顯示高溫需求絲氨酸肽酶1（HTRA1）基因上存在一個雜合子突變 c.1061C＞T（p.A354V），家系驗證其父親為野生型，母親因死亡未驗證。其弟弟也攜帶該突變，患者女兒18歲，也攜帶該突變點，目前未出現(xiàn)癥狀，需進一步隨訪觀察，一代測序也證實該突變（圖3）。該位點位于絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域，在物種之間為高度保守。致病性預(yù)測均提示致病包括：PolyPhen-2為可能有害，MutationTaste為致病，PROVEAN為有害。雖然未得到患者母親的驗證，但結(jié)合臨床推斷母親攜帶該致病基因，因此認為該突變與常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死腦白質(zhì)病2型（CADASIL 2型；OMIM:616779）密切相關(guān)。

圖3 基因突變分析 先證者HTRA1基因上存在一個雜合子突變c.1061C＞T（p.A354V），與患者有類似癥狀的弟弟有同樣突變，其父親為野生型。

診斷明確后，給予該患者西洛他唑50 mg，2次/d；鹽酸多奈哌齊，5 mg，1 次/d；草酸艾司西酞普蘭，20 mg，1 次/d；阿卡波糖，50 mg，3次/d。1個月后復(fù)診，患者自述行動能力基本恢復(fù)正常，睡眠尚可，精神狀態(tài)正常。MMSE評分28分，MoCA評分25分。

2 討論

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）指累及大腦小動脈、穿支動脈、毛細血管和小靜脈的一組疾病?？煞譃樯l(fā)性和遺傳性，目前有5%的腦小血管病可以歸因于單基因遺傳，主要包括NOTCH3基因突變導(dǎo)致的伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL 1型）及HTRA1基因突變導(dǎo)致的伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。–ARASIL）[1]。這其中CARASIL更為少見，臨床主要表現(xiàn)為青年時期反復(fù)發(fā)作的腦卒中、白質(zhì)腦病，以及反復(fù)腰痛、脫發(fā)等癥狀，無高血壓、糖尿病等腦血管病危險因素。其發(fā)病與10號染色體的 HTRA1基因突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長因子-β家族轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號異常升高，從而使血管容易形成纖維化有關(guān)[2]，以純合突變?yōu)橹?，少?shù)表現(xiàn)為復(fù)合雜合突變[3]。但最近幾年發(fā)現(xiàn)雜合子HTRA1突變與常染色體顯性遺傳性腦小血管疾病有關(guān)，即 CADASIL 2 型[4-6]。

HTRA1基因雜合突變導(dǎo)致的CADASIL 2型是一種非常罕見的腦血管病。自2015年VERDURA等[5]發(fā)現(xiàn)雜合子HTRA1基因突變與常染色體顯性遺傳性腦血小血管有關(guān)以來，目前大約50例患者被報告[7]，主要分布在亞洲[5]包括中國[1,8-10]、日本[4]、以及歐洲[5]包括意大利[6，11-12]，個別在歐洲的德國[13]、希臘[14]和非洲[15]。研究表明在NOTCH3突變陰性的遺傳性腦血管病家系中，中國臺灣有5.61%的攜帶雜合 HTRA1 突變[1]，日本為4.98%[4]，意大利 3.52%[6]。上述數(shù)據(jù)表明HTRA1突變導(dǎo)致的CADASIL 2型較HTRA1突變導(dǎo)致的CARASIL更常見，到目前為止，我們中心僅診斷1例CARASIL患者，但已經(jīng)診斷了2個CADASIL 2型家系，提示CADASIL 2型可能是更常見的類型，也提示篩查HTRA1基因在家族性腦血管病的重要性。

CADASIL 2型的主要臨床表現(xiàn)包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括反復(fù)卒中發(fā)作（腔隙性腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血）、步態(tài)異常、認知功能障礙、情緒改變，以及球麻痹等。神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)有腰痛、脊椎病、禿頭或者頭發(fā)稀疏。該例患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)出典型的神經(jīng)系統(tǒng)損害癥候群，同時家系內(nèi)多例患者出現(xiàn)禿發(fā)現(xiàn)象，因此臨床表型上和文獻報道的非常相似。這些癥狀與CARASIL癥狀也存在較高的相似性，但兩者之間存在一些可以鑒別的特點，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：①CADASIL 2型男性多見（男性為 76.1%），而 CARASIL男女比例均衡（男性為42.9%）；②CADASIL 2型患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀平均發(fā)病年齡較CARASIL晚，兩者平均發(fā)病年齡分別為54.1歲和29.5歲，文獻報道CADASIL 2型的最大發(fā)病年齡可達77歲，如果家族史不明確，容易考慮是其他原因?qū)е碌哪X卒中[10]；③CADASIL 2型患者神經(jīng)系統(tǒng)以外的癥狀較CARASIL少見，文獻報告僅13.2%的CADASIL 2型患者出現(xiàn)禿頭，而在CARASIL患者中達85.7%；脊椎病或腰痛在CADASIL 2型中有62%出現(xiàn)，而幾乎所有的CARASIL都存在脊柱病變[7]。

CADASIL 2型的頭顱影像學主要表現(xiàn)為側(cè)腦室旁及深部的腦白質(zhì)病變，基底節(jié)區(qū)、胼胝體、腦干等部位的腔隙性腦梗死或微出血病灶也是常見的影像學特征，腦白質(zhì)病變通常不累及 U 型肌纖維[6，8，11]，也罕見到 CADASIL 1 型患者顳極的白質(zhì)病變[1，12]。該患者頭顱MRI在T2像顯示在腦干、側(cè)腦室旁及基底節(jié)區(qū)多發(fā)腔隙梗死病灶并白質(zhì)病變，單純從影像學特點很難和其他類型的腦小動脈病變鑒別，然而該家系患者的母親死于明確的腦出血，先證者本身的頭顱MRI顯示存在顯著的微出血病灶，提示部分CADASIL2患者可以類似于CADASIL 1型一樣出現(xiàn)嚴重的腦出血。

目前有2例CADASIL 2型進行了腦血管病理學檢查，顱內(nèi)血管病理顯示軟腦膜動脈、穿通動脈以及小動脈內(nèi)側(cè)平滑肌細胞大量喪失和纖維化、內(nèi)膜增生、彈性層斷裂[4，16]，電子顯微鏡示在彈性層的外層可見電子致密物沉積，但沒有發(fā)現(xiàn)CADASIL 1型特征性的平滑肌細胞表面嗜鋨顆粒沉積[16]。

導(dǎo)致CADASIL 2型的HTRA1突變包括錯義突變、無意義突變、缺失突變，突變位置主要位于LD（283-291位氨基酸）、L3（301-304位氨基酸）和 Kazal-like與蛋白酶結(jié)合區(qū)。LD和L3結(jié)構(gòu)域是通過分子間聯(lián)系實現(xiàn)HTRA1蛋白酶活性所需的必須結(jié)構(gòu)域，雜合突變HTRA1可能通過負顯性作用導(dǎo)致HTRA1活化級聯(lián)反應(yīng)受損或者不能形成穩(wěn)定的三聚體，最后導(dǎo)致蛋白酶活性下降而出現(xiàn)臨床癥狀[4]。導(dǎo)致CARASIL的突變位點不位于上述結(jié)構(gòu)域，因此CARASIL相關(guān)突變通常和HTRA1雙突變導(dǎo)致酶活性的下降有直接關(guān)系[7]。不同程度的HTRA1蛋白酶活性下降導(dǎo)致的臨床嚴重程度不同[1]，而同一家族中也可以出現(xiàn)不同的臨床癥狀及發(fā)病年齡不同[12]，這提示在基因突變基礎(chǔ)上，外界因素也參與了整個發(fā)病過程。該家系基因檢查發(fā)現(xiàn)在HTRA1基因上有一雜合變異，該變異在正常人數(shù)據(jù)庫中沒有報道，但是在該家系中出現(xiàn)共分離現(xiàn)象，而且受累家系成員沒有明確的腦血管病危險因素，且該突變位于絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域，因此該突變被認為是CADASIL 2型的致病突變。

腦小動脈病變由于其病理生理的機制導(dǎo)致在藥物的二級預(yù)防方面一直缺少有效的手段，特別對遺傳性腦小動脈病變方面更是缺少循證醫(yī)學研究。西洛他唑?qū)τ诎橛卸喟l(fā)微出血的腦小血管病患者可能有減少腦出血的風險，因此抗血小板治療時作為首先推薦。此外，CADASIL 2型患者常常伴隨認知障礙和情感障礙，相應(yīng)的對癥治療對患者也有幫助。

3 點評

由于遺傳學和影像學的進展，腦小動脈病變已經(jīng)成為血管病研究的一個熱點領(lǐng)域。依據(jù)腦小動脈病有提示價值影像學特征：腦白質(zhì)病變、腔隙性梗死灶、微出血病灶、Virchow間隙增大，結(jié)合較年輕的發(fā)病年齡，以及不顯著的腦血管病危險因素，臨床醫(yī)師要時刻警惕遺傳性腦小動脈病的可能。目前遺傳性腦小動脈病的典型代表包括NOTCH3基因?qū)е碌腃ADASIL 1型；HTRA1基因突變導(dǎo)致CADASIL 2型和CARASIL；GLA基因突變導(dǎo)致的Fabry?。籆OL4A1和COL4A2基因突變導(dǎo)致的COL4A動脈病。這其中最常見的當為NOTCH3相關(guān)的CADASIL 1型，但是令人印象最深刻的卻是HTRA1基因的臨床表型，在HTRA1研究的早期一直是在近親結(jié)婚的家庭中發(fā)現(xiàn)純合子突變導(dǎo)致CARASIL，甚至在很長的一段時間內(nèi)，近親結(jié)婚成為CARASIL的診斷要點之一，但不成想HTRA1特定結(jié)構(gòu)域的突變可以導(dǎo)致顯性遺傳的CADASIL 2型。類似現(xiàn)象也見于多種其他遺傳病中，例如Calpain-3基因突變長期被認為僅導(dǎo)致常染色體隱性肢帶型肌營養(yǎng)不良1型（LGMDR1），但是近年發(fā)現(xiàn)Calpain-3基因的單個雜合突變可以導(dǎo)致常染色體顯性遺傳肢帶型肌營養(yǎng)不良4型（LGMDD4）[17]。這種基因表型和臨床表型之間擴展現(xiàn)象，隨著基因測序的可獲得性增高，越來越成為可能發(fā)現(xiàn)，也提醒醫(yī)學研究者要有原創(chuàng)性的膽識和敏銳度。