冷 陽，錢 虹

(上海肥料農(nóng)藥行業(yè)協(xié)會，上海 200336)

1 第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的興起和藥物傳遞技術(shù)的開發(fā)

1.1 第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的興起的時代背景

在世界農(nóng)藥制劑工業(yè)發(fā)展中，在20世紀40年代末誕生了第一代制劑技術(shù)(以粉體和乳油為主)，發(fā)展至今，制劑技術(shù)領(lǐng)域先后經(jīng)歷了2次重大變革。

⑴ 第一次變革(1962年始至21世紀初)，產(chǎn)生了第二代農(nóng)藥制劑技術(shù)

1962年美國海洋生物學(xué)家Rachel Carson的著作《寂靜的春天》觸發(fā)了世界環(huán)境保護運動，很快波及到農(nóng)藥制劑。國際農(nóng)藥界對制劑技術(shù)開展了全面的創(chuàng)新，朝著水基化、超微化、無粉塵、控制釋放的方向發(fā)展。歷經(jīng)40余年，形成了環(huán)境友好農(nóng)藥新劑型的技術(shù)系統(tǒng)，即第二代農(nóng)藥制劑技術(shù)。

⑵ 第二次變革(始于21世紀初)，催生了第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的問世和發(fā)展

21世紀以來，第四次工業(yè)革命的浪潮不斷地對農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)起了沖擊。拉開序幕的是21世紀初美國加州EPA頒布的一條法令：“2005年10月起，VOC＞20%的農(nóng)藥產(chǎn)品不得進入美國加州市場”。此后，直面農(nóng)藥產(chǎn)品安全/作物安全/環(huán)境安全/生態(tài)安全/生產(chǎn)安全/施藥者安全/食品安全/制劑添加物安全等方面的法令、規(guī)定和要求接踵而來。歸納到一條，即農(nóng)藥使用要“減量”，要以“綠色、精準、提效”為目標開展制劑的技術(shù)創(chuàng)新。

依靠現(xiàn)有的農(nóng)藥制劑技術(shù)已不可能解決這些問題。時代正催生著新一代農(nóng)藥制劑技術(shù)的誕生

1.2 不斷開發(fā)新的藥物傳遞技術(shù)是第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)發(fā)展的主線

以研究藥物傳遞技術(shù)為主線開發(fā)農(nóng)藥制劑新產(chǎn)品，于21世紀初起步，此后獲得飛速發(fā)展?，F(xiàn)已初步形成了一個新技術(shù)系統(tǒng)，被稱為第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)。

針對農(nóng)藥活性物向標靶轉(zhuǎn)移的全過程開展研究，第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)追求的極限目標是⑴ 最高的命中率；⑵ 最合適的載體；⑶ 最少的流失(活性成分和添加物)；⑷ 最小的環(huán)境和生態(tài)影響。并以此為動力不斷開發(fā)新的藥物傳遞技術(shù)。按照“綠色、安全、減量、增效”等要求，不斷實現(xiàn)農(nóng)藥產(chǎn)品的創(chuàng)新。

與以往的制劑技術(shù)相比，第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)在研究思路和方法上發(fā)生了重大變化。它立足于社會的需求，從對制劑的劑型研究轉(zhuǎn)變?yōu)閷λ幬飩鬟f技術(shù)的研究和應(yīng)用，這是世界農(nóng)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域的一次重大變革，會對農(nóng)藥行業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生深遠的影響。

1.3 第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)的基本特點[1]

分析近10多年來的研究動態(tài)，第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)尚處初級階段，但其基本特點已見端倪，為⑴目標：開發(fā)綠色、生態(tài)、安全的農(nóng)藥制劑；⑵ 思路：將過去以分散、潤濕、穩(wěn)定為主線的研究思路，轉(zhuǎn)變?yōu)橐运幬锏膫鬟f為主線開展研究，不斷研發(fā)新的藥物傳導(dǎo)技術(shù)(New delivery technology)；⑶ 重點：由偏重新劑型的研發(fā)轉(zhuǎn)為對制劑組分的選優(yōu)；⑷ 組合創(chuàng)新：與高新技術(shù)相結(jié)合，引入新材料、新成果，開展多專業(yè)合作，如膜技術(shù)、納米材料、數(shù)字化控制技術(shù)等；⑸ 評價體系：將對制劑的風(fēng)險評價列入其安全評價體系；⑹ 項目設(shè)置：以提高制劑某種性能的條形項目為主開展研究，例如：提高藥效、低VOC、控制釋放、防飄移、防淋溶和遷移等。

目前已經(jīng)取得一些新的技術(shù)成果，而低VOC乳油和控制釋放技術(shù)成果斐然，引起了人們的關(guān)注。

1.4 三代制劑技術(shù)相互共融，引領(lǐng)世界農(nóng)藥制劑科技的發(fā)展

第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)是第一、第二代制劑技術(shù)的延伸和提升。它們相互融合，必將構(gòu)成適應(yīng)時代要求的、完整的農(nóng)藥制劑技術(shù)體系。

第一、第二代制劑技術(shù)是按劑型分塊布局的，形成的是系統(tǒng)的劑型技術(shù)。它的目標為制得優(yōu)秀的合格品，常稱為塊狀技術(shù)項目。目前全球農(nóng)藥生產(chǎn)、技術(shù)、管理、標準等都是以劑型技術(shù)為基礎(chǔ)構(gòu)建的。

第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)是要打造性能優(yōu)越的產(chǎn)品，常為條狀技術(shù)項目。在形成的成果中往往含有共性關(guān)鍵技術(shù)，能拉動相關(guān)的其他產(chǎn)品、劑型或其他領(lǐng)域技術(shù)的提升(如安全的液體制劑、控釋、防藥物飄移和懸浮制劑技術(shù)提升等)。

把一、二、三代制劑技術(shù)融合起來開發(fā)出一流制劑技術(shù)、一流制劑產(chǎn)品，在這方面一些跨國公司、某些國內(nèi)企業(yè)和制劑研發(fā)的先行者已經(jīng)捷足先登，近年來在許多重點領(lǐng)域獲得了引人注目的成績，獲得了一系列關(guān)鍵技術(shù)和階段性成果，并上市了一批世界一流的制劑產(chǎn)品。

2 第三代制劑技術(shù)在若干領(lǐng)域的研發(fā)動態(tài)、關(guān)鍵技術(shù)或成果

2.1 綠色乳油配方體系的研究[1]

傳統(tǒng)乳油的溶劑體系和乳化劑匹配體系已不能滿足當前農(nóng)藥制劑安全、綠色的要求，需要研制出VOC含量低，對環(huán)境、生態(tài)安全的綠色乳油產(chǎn)品，這是第三代農(nóng)藥制劑技術(shù)最主要的開發(fā)目標之一。2005年 10月美國加州出臺法規(guī)，要求農(nóng)藥制劑產(chǎn)品中VOC含量低于20%。綠色乳油配方體系已成為世界農(nóng)藥研究的熱點。

只有通過對新配方體系構(gòu)架的基礎(chǔ)研究，才能在設(shè)置上獲得關(guān)鍵的核心技術(shù)。

新配方體系的成分以植物源材料和新型綠色溶劑為主，目前有2個系統(tǒng)取得一定的成果。

⑴ 共溶劑系統(tǒng)

通過篩選研究溶劑組合，已開發(fā)了一批高安全性能的乳油產(chǎn)品。共溶劑組合具有多種性能，如能改善溶解性能，提高制劑穩(wěn)定性，使制劑具有低VOC、低刺激、防結(jié)晶等特性。

例如2個除草劑復(fù)配的高含量乳油(表1)，其共溶劑體系抑制了制劑結(jié)晶，顯著提高了制劑的穩(wěn)定性。

表1 2個除草劑復(fù)配的高含量乳油組成

⑵ 共溶劑-助劑系統(tǒng)

在共溶劑系統(tǒng)的基礎(chǔ)上又篩選了一些表面活性劑，加入體系中作為系統(tǒng)的組分之一。此系統(tǒng)中的表面活性劑充當了3個角色：溶劑、乳化劑和噴施助劑，其顯著增加了乳油的安全性和藥效。例如，某一殺螨劑和某一殺蟲劑的乳油配方(表2、表3)。

表2 某一殺螨劑的乳油配方(各成分含量為質(zhì)量百分比)

2.2 “中國式”飛防用制劑的研究[2]

近幾年在我國熱度高和發(fā)展快的農(nóng)田飛防用小型無人機，與歐美普遍使用的植保飛防器械不同，使用的藥劑也不同。我國小型無人機農(nóng)田飛防作業(yè)在國際上無先例，目前處于無序狀態(tài)。

發(fā)展小型無人機農(nóng)田飛防是一項系統(tǒng)工程，需要機械、計算機、植保、氣象、農(nóng)藥制劑、安全、空管、農(nóng)藥監(jiān)管等多個專業(yè)密切合作，進行組合創(chuàng)新。

超低容量噴施劑的配套是無人機農(nóng)田飛防最迫切需要解決的關(guān)鍵技術(shù)之一。當前試用較多的農(nóng)藥制劑產(chǎn)品有懸浮劑、微乳劑、可溶液劑、可分散油懸浮劑、油懸浮劑、水分散粒劑等，它們與傳統(tǒng)的UL不同，無FAO標準可套用。將這些劑型制劑改為飛防制劑實質(zhì)就是把超低容量噴施技術(shù)由簡單的油基藥液改為復(fù)雜的水基藥液噴施，這就需要針對一系列關(guān)鍵技術(shù)開展基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，主要有：

⑴ 規(guī)避高濃度施藥(超出常規(guī)100倍或以上)所致風(fēng)險的研究

規(guī)避施用高濃度藥液所致風(fēng)險可采取的措施有提高制劑分散度，防止施藥不均引發(fā)藥害；篩選助劑，避免使用高濃度下具有植物毒性的助劑；規(guī)避原乳油、懸乳劑(SE)、懸浮劑(SC)使用高揮發(fā)性有機物和這些揮發(fā)性有機物的替代，及施藥過程中公共安全問題的研究。

⑵ 規(guī)避藥液霧滴飄移所致的風(fēng)險

分類研究各種水基藥液噴出后的形狀和粒徑的變化及沉降的路徑，建立一系列影響因子與結(jié)果的數(shù)字化模型。主要影響因子有無人機飛行高度和速度、風(fēng)向和風(fēng)速、氣溫和濕度、藥液噴出的起始速度和粒徑以及藥液的表面張力、黏度、比重和揮發(fā)性等。

⑶ 研究劑型和配方

研究開發(fā)可低稀釋倍數(shù)或直接噴施使用的制劑。

⑷ 研發(fā)專用和通用的桶混助劑

已研究的專用和通用的桶混助劑有①乳化油系列；②高分子溶液系列：分為天然高分子(如瓜爾膠等)和合成高分子2類；③混合系列；④微囊系列；⑤特種用途的助劑，如發(fā)酵所得的生物農(nóng)藥與化學(xué)農(nóng)藥桶混助劑等。

⑸ 建立標準體系

除超低容量液劑(UL)制劑外，應(yīng)用其他劑型制劑進行飛防，需要建立相應(yīng)的標準規(guī)范和產(chǎn)品標準等，例如對黏度、稀釋穩(wěn)定性(國外為稀釋 20倍的穩(wěn)定性)、揮發(fā)性(霧滴失重率)、霧滴粒徑和閃點等原有技術(shù)指標進行修改或增訂。

2.3 控制釋放制劑技術(shù)

控制釋放制劑分為緩釋制劑和控制釋放制劑 2種，可用于不同的用途(表4)。

表4 控制釋放制劑種類及用途

目前，微囊制劑能夠控制釋放有效成分，是21世紀以來在全球快速發(fā)展的制劑。到2018年在我國登記的微囊懸浮劑243個，是2008年(23個)的10倍多。然而，登記后沒有投產(chǎn)的產(chǎn)品多；在銷售的產(chǎn)品中，用于防治地下害蟲的微囊化種衣劑多，進行大田防治的產(chǎn)品極少。

在我國農(nóng)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域中，控制釋放技術(shù)和超長效緩釋技術(shù)與國際水平差距最大。研發(fā)和開發(fā)一系列關(guān)鍵技術(shù)是今后我國在農(nóng)藥制劑方面的重要發(fā)展方向。

2.3.1 快速釋放技術(shù)

快速釋放是控制釋放的一種，控制釋放技術(shù)是的基礎(chǔ)，只有掌握了釋放的快慢節(jié)奏才能實現(xiàn)控制釋放，其中最典型的是高含量薄殼微囊包覆技術(shù)。其主要技術(shù)路線和關(guān)鍵技術(shù)如下。

⑴ 含量高(500 g/L左右)，不含溶劑、薄殼微囊懸浮劑工藝(囊材通常占制劑重的1%以下)，此制劑施用后見效快，與乳油相當。

其關(guān)鍵技術(shù)：①冷、熱儲和經(jīng)時條件下不破囊；②抗結(jié)晶析出技術(shù)，需通過4個周期以上凍融試驗；③高電解質(zhì)條件下薄殼微囊包覆技術(shù)；④制劑減黏技術(shù)。

適用這一技術(shù)的有二甲戊靈、氟樂靈、甲草胺、野麥畏、高效氯氟氰菊酯、毒死蜱等低熔點、大田使用的農(nóng)藥產(chǎn)品。

⑵ 研究開發(fā)高含量(75%左右)微囊水分散粒劑的生產(chǎn)工藝，開發(fā)出經(jīng)濟規(guī)模的連續(xù)化成囊工藝和連續(xù)化噴霧造粒工藝。

適用這一技術(shù)的有毒死蜱、高效氯氟氰菊酯等大田用藥。

2.3.2 預(yù)設(shè)條件下快速釋放技術(shù)[1]

⑴ 田間施用后快速釋放的微囊制備

制備微囊的關(guān)鍵技術(shù)：把微囊材料設(shè)計成對pH敏感的類反滲透膜，把制劑按材料要求設(shè)置成微酸或微堿性，囊內(nèi)藥物不能透過囊膜外溢，保持了制劑穩(wěn)定。施藥稀釋恢復(fù)中性后，藥物快速釋放。

⑵ 微堿性條件下釋放技術(shù)

用該方法特別適合將防治鱗翅目害蟲的殺蟲劑制成微囊懸浮劑(CS)。甜菜夜蛾、棉鈴蟲、玉米螟等鱗翅目害蟲幼蟲的消化道呈堿性。此種微囊懸浮劑進入這些害蟲的消化道后，在堿性條件下釋放出有效成分，而發(fā)揮作用。若在制劑中定向添加誘食劑，其防治效果會更好。

此種微囊懸浮劑的制備關(guān)鍵技術(shù)：對囊材進行結(jié)構(gòu)修飾，嵌入遇堿易水解的基團(如酯鍵)，制劑遇堿后囊中藥物破囊而出。

⑶ 微酸性條件下釋放技術(shù)

可進行種子處理或田間莖葉噴施的一些殺蟲劑適合被制備為這類制劑。田間噴施前，視蟲情發(fā)生的輕重將噴施藥液調(diào)至pH 4-6，噴施在莖葉上的藥液因水分蒸發(fā)而濃縮，酸性增加，藥物迅速從囊中釋放出來。

制備關(guān)鍵技術(shù)：對囊材進行結(jié)構(gòu)修飾，嵌入易遇酸水解的基團(如低聚乙縮醛基團)、使制劑遇酸后囊中藥物破囊而出。

2.3.3 在水中不釋放的技術(shù)

一些農(nóng)藥品種藥效高，但對水生生物高毒，這限制了其在水田的應(yīng)用。而這一技術(shù)的開發(fā)給這些農(nóng)藥品種帶來了水田應(yīng)用的可能，帶來了巨大的市場空間。

其關(guān)鍵技術(shù)為⑴ 約 1/10水相與農(nóng)藥原藥油相混合得油包水體系，以此體系為囊芯物來制備微囊懸浮劑。⑵ 按滲透平衡和使用要求在囊中和囊外水相中，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑(如鹽、醇等)，使制劑在儲存期內(nèi)囊外滲透壓大于囊內(nèi)，制劑保持穩(wěn)定。施用后，藥劑黏附在植物表面，由于囊外的水相蒸發(fā)，在囊內(nèi)水分的推動下破囊而出。掉入水中的藥劑，由于囊外滲透壓大于囊內(nèi)，故能長時間儲存于囊內(nèi)，而下沉到水底污泥中致降解。

圖1 滲透膜原理

2.3.4 超長效緩釋技術(shù)與海洋防污涂料

2.3.4.1 海洋污染和防污涂料

⑴ 海洋防腐市場巨大

海洋生物污損一直是困擾海運和海洋產(chǎn)業(yè)的難題。全球每年為此所付出的花費約達2 000億美元。在船舶壽命縮短的同時，全球每年不僅增加28%的燃油消耗，還將會帶來額外2.5億t的二氧化碳排放。

海洋污染分為以下2類：①污染生物，例如霉菌和酵母菌，以及細菌、藻類和藍藻等；②硬污染生物，例如藤壺、蝦和管狀蠕蟲等。

⑵ 海洋防污涂料

目前使用海洋防污涂料仍為主要防治途徑，要求防污藥物在漆膜中超長效緩釋，與涂料使用壽命相同。

傳統(tǒng)的海洋涂料中添加三丁基錫(TBT)、滴滴涕(DDT) 等殺生劑以達到防污的效果。21世紀以來，隨著《斯德哥爾摩公約》(POPs公約)和《國際控制船舶有害防污底系統(tǒng)公約》(AFS公約)的生效，DDT、TBT等防污涂料已逐步退出市場。

⑶ 新殺生劑品種

10多年來該領(lǐng)域一直在尋找新的殺生劑品種，其中超高效新型殺菌劑4,5-二氯-2-辛基-4-異噻唑啉-3-酮(ZORONE2000，DCOIT)是國際公認的替代品種之一。此產(chǎn)品純品為白色粉末，熔點：42 ℃，易溶于芳香烴溶劑，難溶于水。大鼠經(jīng)口LD50＞2 800 mg/kg，滅生活性極高，有效成分為1.0 mg/kg時，滅藻率達90%以上。此物質(zhì)可通過水解、光降解和生物降解很快分解，無積累效應(yīng)，對海洋環(huán)境非常安全，曾獲1996年美國綠色化學(xué)獎(“US EPA Green Chemistry Challenge Award”)。

2.3.4.2 海洋防污涂料中 DCOIT微囊緩釋傳遞技術(shù)研發(fā)

⑴ 藥物傳遞過程

圖2 海洋防污涂料中藥物傳遞過程

跨國公司在制取藥物微囊并加入到涂料中的技術(shù)，已取得近產(chǎn)業(yè)化的成果，并獲多項專利保護。

⑵ 對藥物傳遞的基本技術(shù)要求

表5 對海洋防污涂料中所用DCOIT微囊的技術(shù)要求

圖3 微囊劑噴施到作物表面后活性物迅速隨囊內(nèi)鹽水破囊釋放

⑶ 關(guān)鍵技術(shù)

①雙壁包封技術(shù)

雙壁系統(tǒng)提供外殼強度，以盡量減少涂料配方和噴漆過程中的膠囊損壞。囊壁的特性是通過調(diào)整兩壁材料的厚度來實現(xiàn)的，以保證在芳香烴溶劑中的穩(wěn)定性和DCOIT在海水里擴散的平衡。

②內(nèi)壁材料

分別選取丙烯酸聚合物、芳香多異氰酸酯的界面反應(yīng)產(chǎn)物、三聚氰胺甲醛“MF”或明膠-阿拉伯膠等，以顯著改善對芳香烴溶劑的穩(wěn)定性。

③外壁材料

外壁材料選取親水材料改性的尿素-酚醛聚合物、PVA-尿素-間苯二酚-甲醛(URF)共聚物和 PVA-尿素-間苯二酚-丁醛(URG)共聚物等，實現(xiàn)了既提供外殼強度，又在殼內(nèi)提供額外的親水性，以促進DCOIT在水環(huán)境中的擴散。

④配套技術(shù)

配套技術(shù)包括摻雜劑技術(shù)和釋放推進劑技術(shù)。

摻雜劑技術(shù)是指在封裝過程中向囊壁材料的結(jié)構(gòu)中加入了一種摻雜劑(某種水溶性樹脂)，以促進DCOIT在水環(huán)境中的擴散。

釋放推進劑技術(shù)是使制劑中有效成分能達到預(yù)定目標的釋放速率，必要時在囊芯物中添加某些親水性的溶劑，以推進藥物向水環(huán)境中釋放。

2.3.5 非微塑囊殼材料的研究

非微塑囊殼材料的研究是微囊制劑重要的發(fā)展方向，目前尚處于起步階段，已取得顯著進展的有高分子硅材料包覆，化學(xué)改性的天然高分子材料，發(fā)酵產(chǎn)物作包覆物。

目前主要用于制作緩釋和長效緩釋制劑，用于控制釋放技術(shù)尚未見重大突破。

⑴ 聚烷基硅氧烷(簡稱聚硅氧烷)作囊壁

世界農(nóng)藥界早在20世紀末已開展研究，并在歐洲建有中試裝置，試生產(chǎn)多年。近年來，整體水平有了極大提高。目前用此法制得的 CS產(chǎn)品主要為緩釋制劑，如衛(wèi)生用藥等。

⑵ 以二氧化硅凝膠作囊壁材料

囊材與其大自然原有的形態(tài)相近，是當前研究的熱點，已獲不少成果。囊材的原材料主要為烷氧基硅氧烷(如四甲氧基硅烷和四乙氧基硅烷)，在油相囊芯物乳化液的油水界面通過原位聚合作用(無機溶膠－凝膠聚合)而形成微膠囊。對農(nóng)藥制劑微囊的囊殼，還進一步開展了對囊殼外表面進行化學(xué)修飾的研究。

目前微囊的國際水平已達到：粒徑0.1～10 μm;囊材占囊重量比＜5%；囊體占制備液重量比可達50%以上；游離率＜2%。

⑶ 化學(xué)改性的天然高分子材料

明膠、阿拉伯膠、淀粉、海藻類等天然生物材料直接用于制備微囊懸浮劑后，產(chǎn)品的儲存穩(wěn)定性難以達標，需進行化學(xué)改進。例如，天然淀粉(囊壁材料)通過凝聚法成囊后，再以含烯鍵的單體進行淀粉接枝共聚(如醋酸乙烯等)，制得一系列菊酯類殺蟲劑的微囊懸浮劑。在田間施用后，微囊懸浮劑迅速釋放活性成分，具有很好的效果。這方面取得的研發(fā)成果較多，其中許多產(chǎn)品有望很快能夠產(chǎn)業(yè)化。

⑷ 發(fā)酵產(chǎn)物作包覆物

用真菌細胞，如某些酵母菌的細胞壁作囊材來制備微囊制劑的技術(shù)開發(fā)已在世界農(nóng)藥界啟動。此外，用環(huán)糊精、硅鋁酸鹽等天然材料作吸附載體來制備粉/粒體微囊制劑，其技術(shù)障礙較少，最先獲得了產(chǎn)業(yè)化。其包覆對象主要是信息素、植物刺激素、植物精油、特種保鮮劑等，用于超長效緩釋。

2.4 納米材料制劑技術(shù)[2]

在20世紀末，多個國家對將納米材料技術(shù)用于農(nóng)藥制劑進行了大量的研究，并開始應(yīng)用。

經(jīng)過20多年的研究發(fā)現(xiàn)：⑴ 無機納米材料具有量子尺寸效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)，而納米級的有機農(nóng)藥活性物沒有此特性；⑵ 液體農(nóng)藥不具有固定的表面(除液晶態(tài))，在達到納米級后只有有限的尺寸效應(yīng)(如傳統(tǒng)的微乳劑)，不具有典型納米材料所具有的量子尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)。

研究納米級農(nóng)藥制劑要選準切入點。目前國外對納米農(nóng)藥制劑的研究主要集中在以下3個方面：

⑴ 熔點高、難溶(水及一般溶劑中)的固體農(nóng)藥原藥的制劑，尤其是水基化制劑。

例如模擬納米材料的制作方法，將某些難溶的固體農(nóng)藥用特殊的配方，制得可分散液劑(DC)。這種特殊的DC，在田頭用水稀釋時，農(nóng)藥活性物即成納米狀懸浮在噴施的藥液中。

⑵ 納米級微囊(快速釋放型)的研究和開發(fā)。

⑶ 直接使用具某種生物活性的非農(nóng)藥納米材料或以之作載體(或組分)來改善現(xiàn)有的農(nóng)藥制劑的性能。

例如，將TiO2納米懸浮液添加到農(nóng)藥微囊的囊心中，以此來改善諸如阿維菌素等農(nóng)藥微囊劑光穩(wěn)定性。又如將納米銀制成母料，摻入紡織品中，作為防腐劑以抑制細菌、藻類、真菌和霉菌，及其引起的氣味、外觀和材質(zhì)惡化(該產(chǎn)品在美國已進入登記提案公布征求意見階段)。

2.5 活體微生物農(nóng)藥制劑技術(shù)[2]

活體微生物農(nóng)藥制劑技術(shù)是微生物農(nóng)藥發(fā)展的主要技術(shù)瓶頸之一。活體微生物農(nóng)藥制劑技術(shù)將成為農(nóng)藥制劑研發(fā)的熱點之一。

目前可用作農(nóng)藥的活體微生物主要為木霉菌等真菌；芽孢桿菌、假單胞菌等細菌；多角體病毒、顆粒體病毒等病毒?；铙w微生物農(nóng)藥制劑的主要劑型有可濕粉劑、粒劑、懸浮劑和水分散粒劑等。此農(nóng)藥制劑開發(fā)難點主要在于母藥的成分復(fù)雜，把活體微生物(孢子)、培養(yǎng)基和其排泄物等都作為活性物組份進行制備制劑。對該制劑研發(fā)的重點是延長其貨架壽命(真菌類和細菌類制劑)。

開發(fā)活體微生物農(nóng)藥制劑的關(guān)鍵技術(shù)有以下幾點：⑴ 通過農(nóng)藥制劑配方技術(shù)，優(yōu)化活體微生物休眠條件(水分、pH及專用穩(wěn)定劑等)，延長制劑貨架壽命；⑵ 經(jīng)篩選引入碳源、氮源和展著劑等，增強活體微生物萌發(fā)和定植能力，增加藥效；⑶ 解決活體微生物、培養(yǎng)基及功能性組份等共存于一個配方體系中的制劑穩(wěn)定性問題；⑷ 建立常用助劑與活體微生物相容性數(shù)據(jù)庫。

目前我國與國際水平差距最大的是木霉菌制劑，突出表現(xiàn)在保質(zhì)期內(nèi)劑型的經(jīng)時穩(wěn)定性差。例如可濕性粉劑，現(xiàn)國內(nèi)一般的技術(shù)水平制備的產(chǎn)品儲存3個月后，制劑中活孢子數(shù)量由最初的2～3億個/g下降到約8萬個/g。針對微生物農(nóng)藥制劑普遍存在的此類問題，迫切需要多個專業(yè)合作和攻關(guān)才能解決。

2.6 懸浮劑技術(shù)提升

懸浮制劑包括懸浮劑(SC)、種子處理懸浮劑(FS)、懸乳劑(SE)、可分散油懸浮劑(OD)等，是環(huán)境友好農(nóng)藥制劑中最主要的劑型產(chǎn)品群。近年來，按照提效、精準和綠色的要求，正在開展全面技術(shù)提升，主要表現(xiàn)在以下4個方面：

⑴ 全面提升生產(chǎn)流程的制造精度

早在10年前，一些跨國公司已實施了生產(chǎn)線的工藝技術(shù)升級，使產(chǎn)品的粒度分布達到D50：0.5～1 μm、D90：5～6 μm，顯著地提高了產(chǎn)品藥效和抗風(fēng)險能力。提升要點有①主設(shè)備提升為珠磨機，使用0.6～0.8 m/m或0.25～0.3 m/m磨珠，密封腔內(nèi)壓提升到1.5～2 Bar；②配置更穩(wěn)定的物料流速控制設(shè)施，如使用速度可調(diào)的螺桿泵(使用隔膜泵需匹配壓力緩沖器)；③熱平衡設(shè)計擴大到全流程：保持全流程料溫在 30 ℃以下，并能應(yīng)對特殊需要將料溫控制在25 ℃以下；控制進入流程的冷媒溫度在-5 ℃以下；革除在投料釜和產(chǎn)品配制釜現(xiàn)普遍使用的乳化均質(zhì)機，改用分散均質(zhì)機；④實現(xiàn)全流程清潔生產(chǎn)：投料釜改造；流變劑配制通過合理設(shè)計進入生產(chǎn)流程，清潔進料；自配色漿系統(tǒng)；粉體投料的清潔化改進。

⑵ 連續(xù)化懸浮劑智能生產(chǎn)線的推廣

⑶ 添加成分制成特定劑型進入懸浮劑，顯著提高產(chǎn)品的使用性能，例如懸浮劑+油基添加物的水乳劑(EW)、微囊懸浮劑等

⑷ 微生物農(nóng)藥懸浮制劑水平的提升

例如將微生物活體(孢子)吸附在增效的油基添加物EW乳化膜上，將碳源、氮源引入懸浮劑系統(tǒng)等。

3 加快研發(fā)，彎道超車，打造農(nóng)藥制劑制造強國

中國農(nóng)藥制劑行業(yè)要打造世界農(nóng)藥制劑強國，所缺的正是一流的制造技術(shù)和一流的制劑產(chǎn)品的支撐，加快對藥物傳遞技術(shù)開發(fā)至關(guān)重要。

目前全球?qū)λ幬飩鬟f技術(shù)的系統(tǒng)研發(fā)尚處起步階段，隨著人工智能的不斷融入，必將會加速發(fā)展。我們要抓住機遇，加快研發(fā)，實現(xiàn)彎道超車。