王碧晴 林 泉 李丹丹 鞠春曉 劉 璐 梅 俊 徐鳳芹

隨著我國老年人口數(shù)目的增長，人口老齡化、高齡化特征日益凸顯，截至2015年，我國65歲以上人口數(shù)達(dá)到14434萬人，據(jù)估計2050年世界老齡人口將達(dá)到20.2億[1]。高血壓作為老年群體常見的慢性病之一，在高齡老年人中的發(fā)生率接近90%，但有效控制率僅為18.2%[2]。其中，單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension，ISH)是老年高血壓的最常見類型，占我國老年高血壓患者總?cè)藬?shù)的56.96%[3]。

單純收縮期高血壓的患者主要表現(xiàn)為收縮壓升高、舒張壓降低、脈壓差增大，藥物治療可以降低患者總病死率，減少心血管并發(fā)癥發(fā)生率[4，5]。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)，可改善血管內(nèi)皮功能，抗動脈硬化，降低心腦不良事件風(fēng)險，且不良反應(yīng)較少，尤其推薦用于老年單純收縮期高血壓[6,7]。此外結(jié)合老年單純收縮期高血壓特點，藥物治療應(yīng)以控制收縮壓，避免舒張壓過度降低為主，過度降低舒張壓將增加衰弱老年人心血管病死率[8]。

多項研究表明，對于單藥降壓效果不佳的患者，單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate，ISMN)聯(lián)合二氫吡啶類CCB治療療效可能優(yōu)于二氫吡啶類CCB單藥治療[9～17]。單硝酸異山梨酯可有效降低收縮壓，對舒張壓影響較小，可逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重ISH老年人的脈沖波變化，使脈搏反射波增強指數(shù)減少40%以上，可能適用于老年ISH的輔助降壓治療[18，19]。但目前尚缺乏基于臨床研究的綜合評價，以合并比較療效指標(biāo)并提供循證證據(jù)分析。因此本研究將采取Meta分析方法，評價聯(lián)合用藥與單藥治療對老年單純收縮期高血壓的治療前后血壓變化及不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，以期為臨床的聯(lián)合用藥提供參考。

資料與方法

1.文獻(xiàn)篩選：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機對照試驗研究；研究對象年齡≥60歲，并符合單純收縮期高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；干預(yù)措施為單硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯緩釋劑(劑型和生產(chǎn)廠家不限)聯(lián)合二氫吡啶類CCB，對照措施為二氫吡啶類CCB。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機對照試驗研究；研究對象為其他類型高血壓患者，或合并有其他心腦血管病、惡性腫瘤等重大疾病的研究；干預(yù)措施為其他類型的硝酸酯類藥物，或合并其他降壓藥物的研究；研究設(shè)計及結(jié)局指標(biāo)報告不完善或無法獲取全文的研究。

2.文獻(xiàn)檢索：經(jīng)數(shù)據(jù)庫檢索“單純收縮期高血壓”未收錄為主題詞，為提高文獻(xiàn)查全率，中文數(shù)據(jù)庫以“單純收縮期高血壓”、“收縮性高血壓”等相關(guān)自由詞，聯(lián)合“單硝酸異山梨酯”、“單硝酸異山梨醇酯”、“依姆多”等，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普(VIP)。英文數(shù)據(jù)庫以“isolated systolic hypertension”、“ISH”等，聯(lián)合“isosorbide mononitrate”、“IMDUR”、“isosorb*”等檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、Scopus、Clinical trials、ICTRP數(shù)據(jù)庫。檢索語言限定為中文和英文，檢索時間為各個數(shù)據(jù)庫建庫至2020年7月。以上數(shù)據(jù)庫檢索范圍已包括學(xué)位論文、會議論文等灰色文獻(xiàn)的檢索。結(jié)合手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，兩名研究員依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，其中有爭議的文獻(xiàn)經(jīng)兩人共同評估判定是否納入。

3.數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價：采用Excel軟件設(shè)計數(shù)據(jù)提取表格，提取納入文獻(xiàn)的基線特征、結(jié)局指標(biāo)、及偏倚風(fēng)險評估結(jié)果；納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價采用“Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具”，數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險評估由兩名研究員獨立提取及評價，提取后針對有差異的結(jié)果由兩人共同協(xié)商判定，必要時由第三人明確最終結(jié)果。

4.數(shù)據(jù)分析：納入文獻(xiàn)采用Revman5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗，I2檢驗評估異質(zhì)性大小，并根據(jù)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型(P>0.1，I2≤50%)或隨機效應(yīng)模型(P≤0.1，I2>50%)進(jìn)行Meta分析，連續(xù)型變量選擇加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，MD)為效應(yīng)量，二分類變量選擇比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)量，必要時進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性形成原因，通過敏感度分析評估Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定。若納入研究的數(shù)量≥10篇，將通過漏斗圖的形式評估發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：共檢索574篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終篩選納入標(biāo)準(zhǔn)9篇文獻(xiàn)，包含9項研究。文獻(xiàn)檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入文獻(xiàn)的基線特征：納入的文獻(xiàn)的發(fā)表年限為2004～2014年，研究對象共計726例，納入研究的兩組間基線可比(P>0.05)，基本信息詳見表1。

表1 納入研究的基線特征

3.文獻(xiàn)質(zhì)量評價：所有納入文獻(xiàn)均提到采用“隨機”方法，1篇文獻(xiàn)明確方法“隨機數(shù)字表”法，9篇研究均未明確分配隱藏方法及盲法，5篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)完整性為低風(fēng)險偏倚，8篇文獻(xiàn)選擇性報道為低風(fēng)險偏倚。偏倚風(fēng)險評估圖采用Revman5.3軟件制作，如圖2所示。

圖2 偏倚風(fēng)險評估圖

4.Meta分析結(jié)果：(1)收縮壓變化：9篇文獻(xiàn)報道了兩組干預(yù)前后的收縮壓變化，具有輕度異質(zhì)性(P=0.07，I2=45%)，采用隨機效應(yīng)模型對各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計,聯(lián)合ISMN較單用CCB可有效降低收縮壓(P=0.000，MD=-9.09，95%CI:-11.09～-7.10,圖3)。(2)舒張壓變化：9篇文獻(xiàn)報道了兩組干預(yù)前后的舒張壓變化，具有高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=80%)，采用隨機效應(yīng)模型對各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計,聯(lián)合ISMN較單用CCB可有效減小舒張壓下降(P=0.000，MD=11.53，95%CI: 9.16～13.90,圖4)。(3)脈壓差變化：9篇文獻(xiàn)報道了兩組干預(yù)前后的脈壓差變化，具有高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=89%)，采用隨機效應(yīng)模型對各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計,聯(lián)合ISMN較單用CCB可有效縮小脈壓差(P=0.000，MD=-17.24，95%CI:-20.31～-14.18,圖5)。(4)不良反應(yīng)：7篇文獻(xiàn)報道了兩組干預(yù)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)例數(shù)，具體不良反應(yīng)包括踝部輕度水腫、心率加快、頭部脹痛等，治療組和對照組均未報道嚴(yán)重不良反應(yīng)，采用比值比(OR)對不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，研究具有同質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型對各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計，聯(lián)合ISMN較單用CCB兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.12，OR=1.42，95%CI: 0.92～2.20，圖6)。

圖3 收縮壓變化

圖4 舒張壓變化

圖5 脈壓差變化

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率

5.敏感度分析：敏感度分析的方式包括改變效應(yīng)類型和效應(yīng)量，以及依次排除單一研究，重復(fù)Meta分析比較原效應(yīng)量與合并效應(yīng)量的結(jié)果。敏感度分析顯示3組隨機效應(yīng)模型Meta分析(收縮壓、舒張壓、脈壓差)的結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較高。

6.發(fā)表偏倚：由于納入文獻(xiàn)數(shù)量<10篇，故本研究不進(jìn)行發(fā)表偏倚的評價。

討 論

單純收縮期高血壓以收縮壓增高為主要表現(xiàn)，降壓治療可以減少冠心病、腦卒中的發(fā)生率及全因病死率[20]。然而，積極的收縮壓控制可能導(dǎo)致舒張壓的過度減少，增加心肌灌注不足的風(fēng)險[21]。單硝酸異山梨酯具有改善動脈順應(yīng)性指標(biāo)、降低單純收縮期高血壓患者的心腦血管病風(fēng)險的療效[22]。此外，單硝酸異山梨酯類藥物在體內(nèi)巰基的作用下可形成外源性一氧化氮，改善患者內(nèi)皮功能障礙，有效降低收縮壓并維持舒張壓水平[23]。

本研究共納入9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，主要結(jié)果包括聯(lián)合ISMN較單用CCB可有效降低老年單純收縮期高血壓患者收縮壓，減小舒張壓下降，縮小脈壓差；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組均未報道嚴(yán)重不良反應(yīng)；結(jié)局指標(biāo)未見明顯異質(zhì)性。敏感度分析未見明顯改變，結(jié)果穩(wěn)定性較高。

本項Meta分析的局限性主要包括納入研究具有一定偏倚風(fēng)險，增加了人為因素對于分組和療效評價的影響，降低了結(jié)局指標(biāo)的可靠性；同組間的干預(yù)措施具有一定差異，缺乏大樣本量且統(tǒng)一干預(yù)措施的隨機對照試驗研究；文獻(xiàn)檢索為中英文檢索，可能存在語言偏倚，且最終納入研究全部為中文文獻(xiàn)，增加了偏倚的風(fēng)險。

綜上所述，單硝酸異山梨酯聯(lián)用二氫吡啶類CCB為老年單純收縮期高血壓患者的聯(lián)合用藥提供了較好的治療思路，本研究通過Meta分析的方法，初步證明了聯(lián)合用藥的療效及安全性，為聯(lián)合用藥的依據(jù)提供了參考。然而，納入的研究具有一定方法學(xué)偏倚和選擇偏倚等局限性，降低了結(jié)果的可靠性和證據(jù)質(zhì)量。今后可考慮開展高質(zhì)量的規(guī)范化隨機對照研究，以標(biāo)準(zhǔn)化的方式制定干預(yù)措施，通過血壓分級等方式提高研究對象的可比性，探討聯(lián)合用藥的適用人群，并通過延長隨訪時間等方式評價長期不良事件的發(fā)生率及藥物耐受性，為單硝酸異山梨酯應(yīng)用于老年單純收縮期高血壓的可行性和適用性提供高質(zhì)量研究，有利于臨床應(yīng)用和參考。