王 巍 魯 霞 劉 俊 闞 英 劉 潔 楊吉?jiǎng)?/p>

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100050)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童時(shí)期最常見的顱外實(shí)體腫瘤，該腫瘤的一大特點(diǎn)是腫瘤異質(zhì)性較大，部分低危的患兒可自行緩解，但部分高危的患兒即使接受了誘導(dǎo)化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)、鞏固化療、手術(shù)及免疫治療，其預(yù)后仍然較差。因此在治療過程中，早期對(duì)疾病的全身狀況進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于患者的進(jìn)一步治療及預(yù)后評(píng)估有著重要的意義[1-2]。123碘-間碘芐胍(123I-metaiodobenzylguanidine,123I-MIBG)對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的檢測(cè)具有極高的特異度和靈敏度，已廣泛應(yīng)用于該病的診斷、分期和療效監(jiān)測(cè)等方面。為了評(píng)估腫瘤負(fù)荷及量化治療反應(yīng)，目前已經(jīng)開發(fā)了多種半定量評(píng)分系統(tǒng)，其中Curie評(píng)分應(yīng)用最為廣泛，可用于神經(jīng)母細(xì)胞的預(yù)后、療效判斷等方面[3-4]。Curie評(píng)分的高低與患者的預(yù)后密切相關(guān)，有研究[3]指出,Curie評(píng)分高于2分的患者，預(yù)后較差。因此獲得準(zhǔn)確的Curie評(píng)分對(duì)于患者的診治具有重要的價(jià)值。

以往的Curie評(píng)分都是基于123I-MIBG平面顯像所獲得，而單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像(single-photon emission computed tomography，SPECT/CT)相較于123I-MIBG平面顯像具有空間分辨率高、圖像清晰等優(yōu)勢(shì)，對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤病灶的判斷具有重要的價(jià)值，從而可能會(huì)影響Curie評(píng)分[5]。但是極少有研究探討123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像在Curie評(píng)分中的價(jià)值。因此本研究探討了123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤Curie評(píng)分中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年6月至2020年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行123I-MIBG全身平面顯像和局部SPECT/CT斷層顯像的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒211例，其中術(shù)前9例，術(shù)后202例；男性113例，女性98例，平均年齡(5.07±2.95)歲。所有患兒均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為神經(jīng)母細(xì)胞瘤。術(shù)前的患兒行123I-MIBG顯像主要是對(duì)疾病進(jìn)行分期、評(píng)估全身病情；術(shù)后的患兒可能接受了誘導(dǎo)化療、鞏固化療、手術(shù)、放射治療(以下簡(jiǎn)稱放療)、131I-MIBG治療、免疫治療、骨髓移植等單獨(dú)治療或聯(lián)合治療，行123I-MIBG顯像的主要目的是評(píng)估治療療效、監(jiān)測(cè)有無復(fù)發(fā)。

1.2 123I-MIBG的顯像方法

在顯像前3 d至顯像后2 d，使用盧戈士碘液封閉甲狀腺。123I-MIBG由北京原子高科股份有限公司提供(放化學(xué)純度>95%，無菌、無熱源)。按年齡和體質(zhì)量靜脈注射123I-MIBG 5.2 MBq/kg(37～370 MBq)[6]。注射后20～24 h進(jìn)行前后位全身123I-MIBG平面顯像和局部SPECT/CT斷層顯像。SPECT/CT局部斷層顯像主要集中于123I-MIBG平面顯像不能確定的病變性質(zhì)、可疑有病變的部位；如果平面顯像陰性，則行術(shù)區(qū)的局部SPECT/CT斷層顯像。采用德國(guó)西門子公司生產(chǎn)的SPECT/CT(Symbia T16或Intevo 16)進(jìn)行采集，采集時(shí)使用低能通用型準(zhǔn)直器，矩陣為256×256。在平面顯像后即刻進(jìn)行局部SPECT/CT斷層顯像。

1.3 123I-MIBG圖像分析

所有影像均由2名高年資核醫(yī)學(xué)醫(yī)師進(jìn)行雙盲評(píng)閱。如果產(chǎn)生不同的解釋，則由上級(jí)醫(yī)師參與判讀，最后獲得一致的意見。首先評(píng)估123I-MIBG平面顯像，平面顯像上任何的異常濃聚灶、濃聚遠(yuǎn)超周圍背景組織或?qū)?cè)相應(yīng)部位，且除外器官或組織的生理性攝取，即可認(rèn)為是病灶。平面顯像后，隨即行SPECT/CT局部斷層顯像。基于123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像及Curie評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行Curie評(píng)分。

病灶金標(biāo)準(zhǔn)的判斷，依據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)或多項(xiàng)：①獲得病灶的病理組織學(xué)診斷；②123I-MIBG顯像后,其他相關(guān)的影像學(xué)診斷，包括彩超、增強(qiáng)CT和磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、氟-18-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG )正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像(positron emission tomography/computed tomography， PET/CT)和治療后的131I-MIBG SPECT/CT顯像；③臨床隨訪2～12個(gè)月明確為病灶。

Curie評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：人體分為10個(gè)區(qū)域(第10個(gè)區(qū)域是軟組織)，每個(gè)區(qū)域可得0～3分，全身最高得分30分；如果未見123I-MIBG異常濃聚，則為0分，如果有1個(gè)異常的病灶，得1分；如有2個(gè)異常的病灶，得2分；大于該區(qū)域范圍50%，得3分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像的Curie評(píng)分的比較

在211例患兒中，SPECT/CT斷層顯像和123I-MIBG平面顯像評(píng)分一致的患兒有103例(48.82%)，不一致患兒有108例(51.18%)。其中患者Curie評(píng)分減少1分的有43人(20.38%)，減少2分及以上的有3人(1.42%)，增加1分的有30人(14.22%)，增加2分的有20人(9.48%)，增加3分及以上的有12人(5.69%)。同時(shí)SPECT/CT斷層顯像改變了27位(12.80%)123I-MIBG平面顯像為陰性患者的Curie評(píng)分，其中Curie評(píng)分由0分改變?yōu)?分的有17人(8.06%)，改變?yōu)?分的有8人(3.79%)，改變?yōu)?分及以上的有2人(0.95%)。基于123I-MIBG平面顯像的Curie評(píng)分為0(0，1)分，基于SPECT/CT斷層顯像的Curie評(píng)分為0(0，2)分，兩種方法的Curie評(píng)分比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.46，P<0.001)。Curie評(píng)分降低和增加的病例SPECT/CT斷層顯像見圖1，2。

圖1 SPECT/CT斷層顯像發(fā)現(xiàn)假陽性病灶，患者的Curie評(píng)分降低Fig.1 The SPECT/CT tomography imaging found false positive lesions and reduced patient’s Curie scoreA (anterior position) and B (posterior position): A 2 years old boy with the history of “l(fā)eft retroperitoneal neuroblastoma, pancreatic body and tail, pelvic lymph node resection”, underwent 123I-MIBG imaging to assess the recurrence of the disease, The 123I-MIBG planar imaging showed radiotracer in the right kidney area, and the Curie score was 1 point; C: 123I-MIBG SPECT/CT showed abnormal concentration of radioactivity in the right kidney area (black arrow); D: Urine retention was showed on CT (white arrow); E: the fusion image confirms this information, and the Curie score was 0 points based on 123I-MIBG SPECT/CT images (white arrow); SPECT: single-photon emission computed tomography; CT: computed tomography.

圖2 SPECT/CT斷層顯像發(fā)現(xiàn)更多病灶，患者的Curie評(píng)分增加Fig.2 The SPECT/CT tomography imaging found more lesions and increased patient’s Curie scoreA (anterior position) and B (posterior position): A 21 months old boy with the history of right retroperitoneal neuroblastoma surgery and chemotherapy, underwent 123I-MIBG imaging to evaluate the therapeutic effect. The planar imaging did not show abnormal concentration of 123I-MIBG, and the Curie score was 0; C: The 123I-MIBG SPECT/CT tomography showed abnormal concentration of 123I-MIBG in the liver (black arrow)； D: The Circular low-density shadow with clear border seen on CT (white arrow); E: The fusion image confirms the above information, and the Curie score is 1 point based on 123I-MIBG SPECT/CT tomography images (white arrow). SPECT: single-photon emission computed tomography; CT: computed tomography.

2.2 兩種顯像方法Curie評(píng)分分組的結(jié)果比較

依據(jù)Curie評(píng)分將患者分為高分組(≥2)和低分組(<2)，比較123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像的分組結(jié)果。平面顯像高分組有47人，低分組有164人；斷層顯像高分組62人，低分組149人。兩種顯像方式的患者分組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。斷層顯像發(fā)現(xiàn)了更多的高分組患者，這可能會(huì)改變這部分患兒的后續(xù)治療，詳見表1。

表1 SPECT/CT斷層顯像和平面顯像Curie評(píng)分的差異性分析Tab.1 Comparison of the SPECT/CT planar imaging and tomography imaging in Curie scores

2.3 診斷價(jià)值分析

以金標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，分別對(duì)123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像檢測(cè)出的病灶與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，評(píng)估兩種方法的診斷準(zhǔn)確性。123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像對(duì)兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診斷準(zhǔn)確率分別為51.66%(109/211)和93.84%(198/211)，兩種顯像方法差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，斷層顯像具有更高的準(zhǔn)確性,詳見表2。

表2 SPECT/CT斷層顯像和平面顯像準(zhǔn)確性的比較Tab.2 Comparison of diagnostic accuracy between theSPECT/CT planar imaging and tomography imaging

同時(shí)依據(jù)Curie評(píng)分，將患者分為0,1,2和3分及以上4組(3分以上由于分類太多，每類患者人數(shù)過少，為了便于計(jì)算將其簡(jiǎn)化為一組)，分別比較不同顯像方法與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性。123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像與金標(biāo)準(zhǔn)的診斷一致性的Kappa值分別為0.44和0.90，平面顯像一致性中等，而斷層顯像與金標(biāo)準(zhǔn)具有極好的一致性。斷層顯像具有更高的診斷準(zhǔn)確率及診斷一致性，具有更高的診斷價(jià)值，更符合Curie評(píng)分的診斷要求。詳見表3、4。

表3 平面顯像的Curie評(píng)分與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性分析Tab.3 Analysis of the consistency between the Curie scores of planar imaging and gold diagnosis results

表4 斷層顯像的Curie評(píng)分與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性分析Tab.4 Analysis of the consistency between the Curie scores of tomography imaging and gold diagnosis results

3 討論

本研究顯示，在211例患兒中，約48.82%的患兒基于123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像的Curie評(píng)分是一致的。而約51.18%患兒基于123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像的Curie評(píng)分存在差異。大多數(shù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞膜上有去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，MIBG是去甲腎上腺素的類似物，約90%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤可從血液中攝取MIBG，該攝取過程具有較高的特異性。MIBG被放射性123I或131I標(biāo)記之后可用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷、療效判斷、疾病復(fù)發(fā)、隨訪等。但由于131I的物理特性并不適合用作診斷，因此123I標(biāo)記的MIBG顯像在國(guó)外廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診療過程中，且多個(gè)指南[7-8]指出，123I-MIBG顯像是神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒“必須”的檢查方法。2008年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)123I-MIBG應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷。123I-MIBG掃描結(jié)束后，基于圖像不僅可做出定性診斷，而且可做出半定量的診斷。其中法國(guó)居里研究院[9]提出來的MIBG顯像半定量積分法在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，該方法將全身的骨骼分為9個(gè)區(qū)域，全身的軟組織作為第10個(gè)區(qū)域，根據(jù)每個(gè)區(qū)域病灶的多少和MIBG的攝取程度進(jìn)行評(píng)分。Curie評(píng)分由于其簡(jiǎn)單、實(shí)用以及較好的可重復(fù)性，讀片者內(nèi)及讀片者之間的一致性可高達(dá)92%～95%，因此在臨床上廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的療效評(píng)價(jià)[3]。但是目前的Curie評(píng)分是基于123I-MIBG平面顯像，近年的多項(xiàng)研究[10-11]指出，123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像可明顯提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤診斷的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性，降低假陽性、假陰性的發(fā)生。筆者前期的研究[12]顯示：與123I-MIBG平面顯像相比，123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像改善了44.12%的術(shù)前神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的診斷和分期以及61.11%的術(shù)后神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的診斷。Liu等[13]研究了123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像相比123I-MIBG平面顯像在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的增益價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約39%的患兒的123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像提供了額外的病灶信息，并影響了患兒的下一步診療計(jì)劃。上述這些研究均強(qiáng)調(diào)了123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像在神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中的重要性[14-16]。

Curie評(píng)分不僅用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效的判斷，而且用于預(yù)后評(píng)估。誘導(dǎo)化療后，Curie評(píng)分≥2分的患者的預(yù)后明顯比<2分的患者的預(yù)后差，5年生存率分別為(10.5%±10.0%)和(42.0%±5.8%)[17]，另一項(xiàng)研究[3]也顯示這兩組患者的3年生存率分別為(15.4%±5.3%)和(44.9%±3.9%)。并且Curie評(píng)分<2分的患者，在誘導(dǎo)化療后接受抗體治療并不能改善預(yù)后，3年無病生存率分別為(48.7%±8.0%)和(43.9%±4.5%)。誘導(dǎo)化療后，如果Curie評(píng)分≥2分，提示患者不良事件的發(fā)生率較高；且Curie評(píng)分≥2分是獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素，與禽類骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因神經(jīng)母細(xì)胞瘤衍生同源基因(myelocytomatosis viral oncogene neuroblastoma derived homolog,MYCN)擴(kuò)增、染色體畸變、組織學(xué)分級(jí)等都不相關(guān)。從這些研究就可以看出，準(zhǔn)確的Curie評(píng)分在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷、治療、療效判斷、預(yù)后評(píng)估中有著非常重要的價(jià)值。而上述這些研究中，Curie評(píng)分均是基于MIBG平面顯像，并不是基于123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像。在本研究中，筆者將患者依據(jù)Curie評(píng)分的不同劃分為高分組和低分組，并比較了123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像在分組上的差異，可以發(fā)現(xiàn)兩種顯像方法在分組上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，斷層顯像明顯地增加了高分組的患兒人數(shù)?；诠P者的研究，如將123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像應(yīng)用于Curie評(píng)分中，可能使患兒Curie評(píng)分半定量評(píng)估更加精準(zhǔn)，更好的用于患兒的預(yù)后評(píng)估。

另外，本研究顯示27例(12.80%，27/211)患者基于123I-MIBG平面顯像的Curie評(píng)分是0分，而基于123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像的Curie評(píng)分有不同程度的增加，這一研究結(jié)果對(duì)臨床有非常重要的指導(dǎo)意義，對(duì)于MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，如誘導(dǎo)化療后仍存在MIBG的攝取(即Curie評(píng)分>0分)，提示這些患者的3年無病生存率較低，約為(11.8%±7.8%)，而Curie評(píng)分為0分的患者，3年無病生存率約為(49.6%±7.7%)，兩者的生存率之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3,18]。如神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者接受了干細(xì)胞移植治療，Curie評(píng)分>0分患者的無病生存率明顯低于Curie評(píng)分0分的患者[6]。而在本研究中筆者依據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩種顯像方法的診斷價(jià)值進(jìn)行了分析，123I-MIBG平面顯像和SPECT/CT斷層顯像的準(zhǔn)確率分別為51.66%和93.84%，一致性Kappa值分別為0.44和0.90。斷層顯像具有更高的診斷準(zhǔn)確率和極好的診斷一致性，這對(duì)患者的治療指導(dǎo)和療效監(jiān)測(cè)具有重要意義。

本研究仍存在一些局限性，首先這是一個(gè)回顧性研究，一些臨床因素較難控制，如納入本研究的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患者有的是接受了單純的化療，有的是單純放療后，而有的患者是接受了聯(lián)合治療(放療+化療+干細(xì)胞移植等)；這可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。其次，神經(jīng)母細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移灶確定，大多數(shù)是基于影像學(xué)檢查結(jié)果、臨床隨訪等，并不是基于病理學(xué)結(jié)果。第三，本研究只是研究了單次基于123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像的Curie評(píng)分與123I-MIBG平面顯像Curie評(píng)分的差異，并沒有對(duì)系列或多次的基于123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像和123I-MIBG平面顯像的Curie評(píng)分進(jìn)行比較。最后，這些由顯像方式不同導(dǎo)致的Curie評(píng)分差異，其最終的臨床意義仍然需要進(jìn)一步的探討。這些不足，筆者將在未來的研究中加以改善和驗(yàn)證。

總之，與123I-MIBG平面顯像的Curie評(píng)分相比，基于123I-MIBG SPECT/CT斷層顯像的Curie評(píng)分更加準(zhǔn)確，同時(shí)與金標(biāo)準(zhǔn)具有極好的一致性，這些改變對(duì)患者下一步診療方案的制定、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估都有著非常重要的意義。