王莉蘭， 濮文淵， 徐中馳， 李 杰， 周春祥 ，2△

（1南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210023；2南京明基醫(yī)院，江蘇南京210019）

自 2019 冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）暴發(fā)以來，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）作為新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的功能性受體受到了廣泛關(guān)注［1-2］，但其實(shí)早在2000 年被發(fā)現(xiàn)以來，ACE2 一直都是各個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。因ACE2 的定位和功能狀態(tài)存在多態(tài)性，通過多種途徑和效應(yīng)靶點(diǎn)在多種難治性疾病中發(fā)揮著不可或缺的作用。下文將從ACE2的特征及在各種疾病中的潛在機(jī)制探析其作用的多樣性，從而為相關(guān)疾病的治療提供新策略。

1 ACE2的特征及作用途徑

1.1 ACE2 的結(jié)構(gòu)及分布 人類ACE2 是第一個已知的人類ACE 的同源物，最早由人類心力衰竭心室和淋巴瘤 cDNA 文庫中鑒定出［3］。ACE2 具有表觀信號肽、單個金屬蛋白酶活性位點(diǎn)和跨膜結(jié)構(gòu)域，若切割跨膜結(jié)構(gòu)域的N 末端，可從轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中分泌出活性ACE2 酶［3-4］。ACE2 最早在腎臟（腎內(nèi)血管的內(nèi)皮及腎小管上皮）、心臟和睪丸中發(fā)現(xiàn)［4］。隨后，還發(fā)現(xiàn)ACE2表達(dá)廣泛分布于其他器官，例如肺、腦、胰腺、膀胱、胃、回腸、脂肪細(xì)胞和肝臟［5］。同時，ACE2還是冠狀病毒的功能性受體，參與介導(dǎo)病毒進(jìn)入和細(xì)胞融合［1-2］。

1.2 ACE2 作用的主要途徑 ACE2 主要通過ACE2/血管緊張素-（1-7）［angiotensin-（1-7），Ang-（1-7）］/Mas 受體（Mas receptor，MasR）軸拮抗傳統(tǒng)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）以發(fā)揮血管舒張、抗增殖、抗纖維化、抗炎等效應(yīng)［6-8］，見圖1。

Figure 1.Main pathways of angiotensin-converting enzyme 2（ACE2）actions.Renin-angiotensin system（RAS）is composed of classical and non-classical approaches.The non-classical axis cuts an angiotensin I（Ang I）residue by ACE2 to generate Ang-（1-9），and degrades the main effector of RAS，angiotensin II（Ang II），into the vasodilator Ang-（1-7），which mediate the biological activity through Mas receptor（MasR），forming the ACE2/Ang-（1-7）/MasR axis to balance the activity of the ACE/Ang II/AT1R axis.AT1R：angiogenin II type 1 receptor.圖1 ACE2作用的主要途徑

2 ACE2在各個疾病中的潛在機(jī)制及作用

ACE2 的作用具有多樣性，除了是COVID-19 發(fā)病的關(guān)鍵靶點(diǎn)外，還參與急性肺損傷（acute lung injury，ALI）、心 血 管 疾 ?。╟ardiovascular diseases，CVD）、癌癥、腎臟疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展（圖2）。下文將分述ACE2 在各個疾病中的潛在機(jī)制及作用。

2.1 ACE2與肺部疾病

2.1.1 ACE2 與 COVID-19 COVID-19 由 2019 年底出 現(xiàn) 的 SARS-COV-2 侵 入 人 體 呼 吸 道 所 致［1-2］。SARS-CoV-2 侵入人體的途徑與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）相似，即通過病毒表面的棘突（spike，S）蛋白與II 型肺泡（alveolar type II，AT2）細(xì)胞表面的受體ACE2相結(jié)合，隨后病毒包膜蛋白與細(xì)胞膜融合，病毒將遺傳物質(zhì)釋放入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而復(fù)制倍增引起一系列病理改變［9］。Wu 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)償ACE2 和平衡ACE/ACE2 功能可能對SARS-CoV-2誘發(fā)的肺損傷的治療有益；Cui 等［1］認(rèn)為降低ACE2的表達(dá)可以抑制SARS-CoV-2。二者不同的研究結(jié)果可能與病情發(fā)生期和進(jìn)展期機(jī)制及側(cè)重點(diǎn)有所不同相關(guān)：SARS-CoV-2 依靠ACE2 進(jìn)入細(xì)胞，而在COVID-19 進(jìn)展期ACE2 的表達(dá)下降則會加劇肺損傷。如何在治療時根據(jù)時期的不同選擇藥物還需進(jìn)一步探索。這兩項研究為ACE2介導(dǎo)下COVID-19的藥物研發(fā)提供了理論依據(jù)，通過計算機(jī)輔助藥物高通量篩選可破壞病毒S 蛋白-ACE2 連接通路的化學(xué)藥物［11］及與ACE2 相結(jié)合的中成藥中的活性化合物可以發(fā)揮對COVID-19的防治作用［12］。

Figure 2.Schematic diagram of the main functions of angiotensin-converting enzyme 2（ACE2）.SARS-CoV-2：severe acute respiratory syndrome coronavirus 2；CVD：cardiovascular diseases；AVP：arginine vasopressin；Trp：tryptophan.圖2 ACE2作用的多態(tài)性

2.1.2 ACE2 與 ALI ALI 多因誤吸、藥物、炎癥等原因引起。已經(jīng)證實(shí) ACE2 和 Ang-（1-7）在 ALI 中具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的保護(hù)作用［13］。ACE2 可通過抑制肺內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［14］、拮抗血管內(nèi)皮生長因子a（vascular endothelial growth factor a，VEGFa）對肺血管通透性增加的影響［15］以及抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 1/2 （extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）［16］和絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路［17］等途徑改善 ALI 后的肺功能。Sodhi 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，脫精氨酸9 緩激肽（desarginine 9 bradykinin，DABK）可能是體內(nèi)肺ACE2的底物，肺ACE2 活性的降低使得DABK/緩激肽B1 受體（bradykinin B1 receptor，BKB1R）軸介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的能力受損，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤的發(fā)生更加迅速，肺部炎癥更加嚴(yán)重。這為肺部炎癥性疾病提供了新的潛在性治療靶標(biāo)。健康人體肺內(nèi)ACE2 的功能尚不明確，且肺ACE2的其他生物底物及其對炎癥的貢獻(xiàn)在很大程度上也不清楚，需要加以解決。

2.2 ACE2與CVD 多種高血壓動物模型已經(jīng)證實(shí)ACE2 的降壓作用［19-20］。在人類高血壓與 ACE2 相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清ACE2與健康人相比活性較高［21］；患有1 型糖尿病的高血壓患者，男性和女性的血清ACE2活性均與收縮壓呈正相關(guān)，隨著收縮壓的升高的患者 ACE2 活性升高［22］。ACE2 可拮抗Ang II 收縮血管的作用，其活性升高提示ACE2 在機(jī)體生理性調(diào)節(jié)血壓的過程中可能起代償作用，可見ACE2 很可能成為高血壓的治療新靶點(diǎn)。人類ACE2基因的遺傳變異與CVD 的易感性相關(guān)［23-25］。ACE2的單核苷酸多態(tài)性與冠狀動脈疾?。?3］、左心房重構(gòu)［24］和間隔壁厚度的變異［25］相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)造血 干/祖 細(xì) 胞（hematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs）的失衡與RAS 相關(guān)，可通過增加ACE2 活性恢復(fù)HSPCs舒張血管的功能［26］，由此可見ACE2作用于心血管的途徑需進(jìn)一步探索。使用重組人ACE2（recombinant human ACE2，rhACE2）可有效降低血漿Ang II的水平，并增加Ang-（1-7）的水平，減少心肌肥大和纖維化并糾正了舒張功能障礙［27］。ACE2 內(nèi)源性激動劑乙酰甘氨酸重氮氨苯脒（diminazene aceturate，DIZE）可抵抗小鼠CVD［8］。目前尚未將ACE2激活劑用于人類CVD 研究中，需要更進(jìn)一步鞏固前期試驗（包括藥物安全性、時間有效性等）后開展人類相關(guān)實(shí)驗以評價其具體療效。

2.3 ACE2 與癌癥 在 RAS 中，因 Ang II 有著促進(jìn)細(xì)胞黏附、增殖、遷移和血管生成的效應(yīng)，從而影響多種癌癥的發(fā)展［28］。大量研究證明，ACE2/Ang-（1-7）/MasR軸與癌癥相關(guān)，可通過抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移［29-34］，抑制腫瘤相關(guān)血管生成［35-36］，抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）［39-40］，從而達(dá)到良好的抗腫瘤作用，同時ACE2還成為了新興的腫瘤生物標(biāo)志物［41-42］。但需證實(shí)針對不同癌癥ACE2所發(fā)揮的效應(yīng)，以確定其最佳的抗腫瘤方案。

2.3.1 ACE2 抑制癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移 ACE2 過表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞體內(nèi)外的增殖和轉(zhuǎn)移［29］。ACE2 蛋白的激活及Ang-（1-7）的治療在體內(nèi)外抑制了肺癌細(xì)胞和轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞［30］的生長，且通過RNA 干擾減少ACE2 表達(dá)可促進(jìn)培養(yǎng)的胰腺癌細(xì)胞增殖［31］。ACE2 蛋白水平與乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力和乳腺癌分級之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［32］，且ACE2/Ang-（1-7）/Mas 軸可減少骨肉瘤細(xì)胞增殖和并預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移［33］。然而，在腎細(xì)胞癌中，Ang-（1-7）依賴于MasR 誘導(dǎo)的Akt 激活，并促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［34］。這些相反的結(jié)果可能與研究中使用了不同的檢測方法和信號傳導(dǎo)途徑相關(guān)，還可能與不同的癌癥模型有關(guān)。但這些結(jié)果仍為腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移提供了新的機(jī)制，調(diào)節(jié) ACE2/Ang-（1-7）/Mas 軸為開發(fā)新型的抗腫瘤轉(zhuǎn)移療法提供了啟示。

2.3.2 ACE2抑制腫瘤相關(guān)血管生成 VEGFa 是血管生成的重要介質(zhì)［28］。ACE2 的過表達(dá)通過抑制人肺癌細(xì)胞生長和VEGFa的產(chǎn)生來減少非小細(xì)胞肺癌的侵襲和血管生成［35］。ACE2 的抗血管生成活性可拮抗VEGF 和血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）以減緩鼻咽癌和肝癌的發(fā)展［34，36］。由此可見 ACE2 過表達(dá)可通過抑制腫瘤相關(guān)血管生成以達(dá)到抗腫瘤的作用。

2.3.3 ACE2抑制EMT EMT是腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟［30］，其過程涉及上皮標(biāo)志物（包括E-鈣黏著蛋白）的丟失或下調(diào)，以及間質(zhì)性分子標(biāo)志物（例如波形蛋白和α-平滑肌肌動蛋白）的上調(diào)［37］。Qian等［30］研究發(fā)現(xiàn)，ACE2 在 A549 肺癌細(xì)胞系中過表達(dá)可減少腫瘤體內(nèi)轉(zhuǎn)移，并在體內(nèi)外上調(diào)E-鈣黏著蛋白表達(dá)，下調(diào)波形蛋白表達(dá)。另外，Ang II 在局部組織水平肝內(nèi)膽管癌的EMT 過程中表達(dá)增強(qiáng)［38］。ACE2通過抑制EMT來減少腫瘤的轉(zhuǎn)移，這進(jìn)一步表明ACE2可能成為治療癌癥的潛在靶標(biāo)。

2.3.4 ACE2 是新興的腫瘤生物標(biāo)志物 具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌樣本中的ACE2 呈低表達(dá)水平［32］。血清ACE2 表達(dá)水平較高的肝細(xì)胞癌患者比ACE2 水平較低的具有更長的生存時間［36］。乳腺癌患者中ACE2 的表達(dá)升高與無復(fù)發(fā)生存率升高有關(guān)［34］。這提示ACE2 的表達(dá)水平可能作為癌癥患者的預(yù)后指標(biāo)。此外，ACE2 還作為膽囊腺癌和甲狀腺癌進(jìn)展的生物標(biāo)志［39-40］。這些研究表明，檢測ACE2 活性可能成為癌癥患者的有用診斷工具和預(yù)后指標(biāo)，但目前尚不清楚ACE2 指標(biāo)的升高是否與組織合成或脫落增加所致的可溶性ACE2增多相關(guān)。

2.4 ACE2 與腎臟疾病 RAS 的激活對腎臟疾病的進(jìn)展有重要影響，其中ACE2/Ang（1-7）/MasR 軸通過上調(diào)一氧化氮和前列腺素的濃度來誘導(dǎo)利尿，減輕氧化應(yīng)激，增強(qiáng)血管舒張，抗增殖和纖維化，從而發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用［41］。所有類型的原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟疾病以及腎移植患者中均可檢測到腎小球和腎小管毛細(xì)血管內(nèi)皮中ACE2 表達(dá)上調(diào)［42］，這可能與ACE2 應(yīng)激性保護(hù)腎臟功能有關(guān)。人參皂苷Rg3 通過上調(diào)腎臟中的ACE2可減輕大鼠和小鼠的腎損傷，表明ACE2 對腎臟組織具有保護(hù)作用［43］。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）小鼠模型中ACE2 通過防止腎小球和腎小管間質(zhì)受損及維持腎臟灌注和超濾而減緩DN進(jìn)展［44-45］。rhACE2可改善DN小鼠模型的腎臟功能和結(jié)構(gòu)，降低血壓和NADPH 氧化酶的活性，減慢 DN 進(jìn)程［46］。ACE2 內(nèi)源性激動劑 DIZE 通過ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸來抵抗 DN 進(jìn)展［42］。目前，Ang II 1型受體（Ang II type 1 receptor，AT1R）阻滯劑和ACE 抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床腎臟疾病的治療，ACE2 的激活治療能否作為補(bǔ)充治療或其非劣效性仍需證實(shí)。

2.5 其他 除上述疾病外，ACE2 還在其他難治性疾病中發(fā)揮著重要作用。ACE2 可延緩糖尿病小鼠模型的進(jìn)展，減輕多種糖尿病并發(fā)癥［47-48］。ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸在腦損傷和中風(fēng)模型中也發(fā)揮著有益作用［49-50］。使用 ACE2 內(nèi)源性激動劑 DIZE 增強(qiáng)腦ACE2 活性可激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt）通路，從而預(yù)防和逆轉(zhuǎn)小鼠的聯(lián)想識別記憶缺陷并減少與淀粉樣蛋白沉積相關(guān)的認(rèn)知功能障礙［51-52］。同時，ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸的激活可以減輕小鼠焦慮行為，可能成為焦慮和抑郁等相關(guān)疾病治療的一項重要策略［53］。ACE2 可與中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B0AT1結(jié)合，調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞中色氨酸的攝取，以激活抗菌肽的表達(dá)來調(diào)節(jié)腸道菌群，因此ACE2缺失會影響小腸局部色氨酸穩(wěn)態(tài)，增加結(jié)腸炎、腸易激惹綜合征等腸道炎癥的易感性［54-55］。

3 結(jié)語

ACE2 在各個疾病中發(fā)揮著獨(dú)特的作用。研究者已在多種動物疾病模型中開展有關(guān)ACE2定位、定量及激活劑的相關(guān)研究，現(xiàn)可基于已研究出的ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸激動劑或拮抗劑，開發(fā)出更可靠的方法來治療人類相關(guān)疾病。另外，ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸內(nèi)穩(wěn)態(tài)如何平衡及局部微環(huán)境（如葡萄糖代謝、脂肪代謝、膽固醇代謝、炎癥等）如何影響 ACE2/Ang-（1-7）/MasR 軸也需進(jìn)一步研究。對這些問題的深入探索將為ACE2 干預(yù)這些難治性疾病提供更有效的策略，為人類疾病開創(chuàng)一個極具創(chuàng)新性和有效性的治療目標(biāo)。