徐海燕， 林 翠， 秦 虹

（中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)教研室，湖南長沙410078）

蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）是廣泛存在于真核細(xì)胞中的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能夠控制細(xì)胞增殖、分化及基因表達(dá)等多種細(xì)胞活動(dòng)，與臨床上多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切聯(lián)系［1］。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高、生活環(huán)境的變化及社會(huì)人口老齡化，各種慢性病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)日益嚴(yán)重。由于慢性病的病因復(fù)雜，具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高及病情遷延難愈等特點(diǎn)，嚴(yán)重降低了人們的生命質(zhì)量并給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］，因此對慢性病的防治顯得尤為重要。最近許多研究顯示，PKA 信號網(wǎng)絡(luò)參與肥胖癥、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）及阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）等常見慢性病的發(fā)病機(jī)制，影響這些疾病的發(fā)生和發(fā)展，因此，明確PKA在這些疾病中的作用對于尋找疾病的潛在治療靶點(diǎn)具有重要意義。本文就近年來PKA調(diào)控常見慢性病發(fā)病過程的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PKA的分子結(jié)構(gòu)特征

哺乳動(dòng)物大約有2%的基因組編碼蛋白激酶，這些蛋白激酶通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分裂及分化等多種細(xì)胞活動(dòng)，參與生物體的生長發(fā)育過程，是治療多種疾病的主要靶點(diǎn)［3］。蛋白激酶家族中最簡單的成員之一是PKA，有I型（PKA-I）和II型（PKA-II）兩種同工酶。PKA 全酶是由兩個(gè)催化（C）亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)（R）亞基組成的一個(gè)異四聚體（圖1）。PKA-I和PKAII的C亞基相同，但R亞基分別為RI和RII，而且R亞基又有兩種亞型（Rα和Rβ），C亞基有四種亞型（Cα、Cβ、Cγ和PRKX）［4］。PKA全酶是沒有催化活性的，其活化依賴第二信使環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的刺激。R 亞基上包含兩個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)，兩個(gè)cAMP分子結(jié)合到R亞基上使R亞基的構(gòu)象發(fā)生變化，釋放出C 亞基，從而使得PKA具有催化活性，見圖1［5］。此外，PKA的功能特異性依賴于其亞細(xì)胞定位，PKA通過R亞基與細(xì)胞內(nèi)不同位點(diǎn)的A 激酶錨定蛋白（A-kinase anchoring proteins，AKAPs）靶向結(jié)合并接近特異性底物，有活性的PKA C 亞基通過磷酸化這些下游底物來調(diào)節(jié)真核細(xì)胞中的生理功能［3］。目前已證實(shí)有250多種PKA的磷酸化底物，所有的這些蛋白組成了哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的PKA信號網(wǎng)絡(luò)［6］。PKA 在機(jī)體內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)參與了多種慢性病發(fā)病機(jī)制的調(diào)控，因此PKA可能成為治療這些疾病的關(guān)鍵信號分子。

Figure 1.Molecular structure and activity regulation of PKA.圖1 PKA的分子結(jié)構(gòu)和活性調(diào)節(jié)

2 PKA在5種常見慢性病中的作用

2.1 PKA 對肥胖癥發(fā)病的抑制作用 肥胖癥是由于長期能量攝入超過能量消耗，從而引起脂肪組織中大量脂肪堆積所致，與冠心病、高血壓及非酒精性脂肪肝等許多慢性疾病的發(fā)病有關(guān)，對心理健康也有負(fù)面影響［4］。目前，肥胖癥的主要治療方式是通過抑制食欲，限制腸內(nèi)的營養(yǎng)吸收，促進(jìn)脂肪組織的脂質(zhì)代謝及能量消耗等方面進(jìn)行干預(yù)。

研究證實(shí)，PKA 信號的激活能夠抑制食欲以減少能量攝入。機(jī)體的攝食中樞下丘腦通過分泌神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY），從而刺激攝食行為，降低機(jī)體的產(chǎn)熱效應(yīng)［7］。有研究顯示，在下丘腦中注射cAMP 激動(dòng)劑或PKA 激動(dòng)劑后，下丘腦中cAMP/PKA 信號通過磷酸化激活cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）從而抑制NPY基因表達(dá)，可減少 NPY 誘導(dǎo)的攝食行為［8］。瘦素是一種脂肪來源的激素，可通過與下丘腦瘦素受體結(jié)合，激活PKA/CREB/NPY 通路，從而減少食欲并有效預(yù)防肥胖癥［9］。

活化的PKA 可通過抑制脂質(zhì)合成，促進(jìn)脂質(zhì)分解、氧化及產(chǎn)熱等多方面改善肥胖癥。在脂質(zhì)合成方面，活化的PKA 通過磷酸化激活肝X 受體α（liver X receptor α，LXRα），減少LXRα 與脂質(zhì)合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）的啟動(dòng)子結(jié)合，導(dǎo)致 SREBP-1c 蛋白表達(dá)量減少［10］。此外，活化的PKA 也可以通過直接磷酸化SREBP-1c 的Ser308位點(diǎn)，促進(jìn)SREBP-1c 的泛素化降解，從而抑制脂質(zhì)合成相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄［11］。在脂質(zhì)分解方面，活化的PKA 能夠磷酸化脂滴上的脂滴包被蛋白5（perilipin 5）和比較基因識別58（comparative gene identification-58，CGI-58），促使 CGI-58 從 perilipin 5 上解離，導(dǎo)致脂肪甘油三酯脂酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）活化，從而啟動(dòng)脂解的第1 步［4］。而且，活化的PKA 可磷酸化激素敏感性脂酶（hormone-sensitive lipase，HSL）的Ser563、Ser659 及Ser660 位點(diǎn)，p-HSL進(jìn)入脂滴，進(jìn)一步催化脂解反應(yīng)［12］。在脂質(zhì)氧化方面，活化的PKA 可以通過提高sirtuin 1（SIRT1）的活性而激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC1α）及其下游的轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體α（perixisome proliferator-activated receptor α，PPARα），從而促進(jìn)脂肪酸氧化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［13］?；罨?PKA 還能夠磷酸化 AMP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）從而增加其下游脂肪酸β-氧化關(guān)鍵酶肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1α（carnitine palmityl transferase-1α，CPT1α）的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸氧化［14］。在產(chǎn)熱方面，PKA 是介導(dǎo) β3-腎上腺素能受體（β3-adrenergic receptor，β3-AR）信號誘導(dǎo)白色脂肪褐變及產(chǎn)熱的關(guān)鍵分子，脂肪細(xì)胞膜上的β3-AR 激活后繼而通過PKA/CREB傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)PGC1α 和解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）等與產(chǎn)熱有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱增加，脂肪組織中脂質(zhì)蓄積減少［15］。上述研究揭示了活化的PKA 可通過抑制食欲、促進(jìn)脂質(zhì)代謝及產(chǎn)熱耗能等而減輕肥胖癥。在當(dāng)前的高熱量飲食環(huán)境下，肥胖率越來越高，但目前缺乏治療肥胖癥的有效手段，靶向激活PKA 可能成為治療肥胖癥的一個(gè)新的研究方向。

2.2 PKA 對T2DM 的組織差異性調(diào)控作用 T2DM是一種慢性進(jìn)行性疾病，表現(xiàn)為胰島素分泌不足和胰島素抵抗引起的血糖水平持續(xù)升高，如果血糖長期得不到控制將引起微血管、大血管及神經(jīng)的病變，進(jìn)而危害心臟、腎臟、眼睛等重要器官［16］。目前，T2DM 無法治愈，其主要的緩解方法就是進(jìn)行血糖控制，而機(jī)體內(nèi)血糖水平由胰島、肝臟、骨骼肌、脂肪和大腦等多種組織共同調(diào)節(jié)［17］。

活化的PKA 信號能夠促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素來降低血糖水平。在胰島β 細(xì)胞中，活化的PKA能夠磷酸化ATP敏感鉀通道、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（glucose transporter 2，GLUT2）、L 型電壓門控鈣通道和胰島素分泌性囊泡相關(guān)蛋白來促進(jìn)胰島素轉(zhuǎn)錄和分泌［17］。肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物A（musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A，MAFA）是一種刺激胰島素表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，已有研究證實(shí)，激活PKA/CREB 信號通路后可促進(jìn)MAFA 的表達(dá)從而增加胰島素的分泌［18］。

肝臟中PKA信號通路也在血糖調(diào)控中起到重要作用。在正常生理狀態(tài)下，肝臟可將餐后血糖轉(zhuǎn)化為糖原儲(chǔ)存，空腹時(shí)，胰高血糖素和腎上腺素與G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合而激活肝細(xì)胞中cAMP/PKA 信號通路而減少糖原合成，并分解肝糖原釋放葡萄糖到血液中，從而維持血糖的平穩(wěn)；在T2DM中，肝胰島素抵抗及胰高血糖素信號傳導(dǎo)異常會(huì)導(dǎo)致肝葡萄糖輸出升高［19］。研究顯示，抗T2DM藥二甲雙胍可通過抑制小鼠肝細(xì)胞中cAMP/PKA信號通路傳導(dǎo)降低血糖水平。PKA活性降低后，能夠減少糖原磷酸化酶激酶（glycogen phosphorylase kinase，GPK）和磷酸果糖激酶2（phosphofructokinase-2，PFK2）的磷酸化從而減少糖原分解和糖異生［19-20］。此外，PKA 活性降低后還可減少下游CREB的磷酸化水平，在轉(zhuǎn)錄水平上降低磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6P）的基因表達(dá)來抑制肝糖異生，從而減少肝臟葡萄糖輸出，有效發(fā)揮抗T2DM作用［21］。

PKA 信號也可通過促進(jìn)骨骼肌糖代謝下調(diào)血糖水平。骨骼肌也能將血糖轉(zhuǎn)化為糖原儲(chǔ)存，但骨骼肌中由肌糖原分解產(chǎn)生的葡萄糖并不是釋放到血液中，而是作為骨骼肌運(yùn)動(dòng)的主要能量來源。骨骼肌運(yùn)動(dòng)時(shí)，腎上腺素激活肌細(xì)胞中β2-AR/cAMP/PKA信號級聯(lián)反應(yīng)，活化的PKA 繼而促進(jìn)GLUT4 轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜來增加肌細(xì)胞對葡萄糖的攝?。?2］，并且進(jìn)一步激活SIRT1/PGC1α 通路促進(jìn)脂肪酸氧化和能量消耗而改善骨骼肌胰島素抵抗，從而降低血糖水平［23］。此外，骨骼肌中PKA的活化，也能抑制糖原合酶活性從而減少肌糖原合成，并激活糖原磷酸化酶促進(jìn)糖原分解供能［24］。

脂肪組織中PKA信號也參與了血糖的調(diào)控。肥胖狀態(tài)下脂肪組織中活化的PKA 通過磷酸化激活HSL 催化脂肪分解并釋放過多的游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA），而血清FFA水平過高能夠誘發(fā)全身性胰島素抵抗導(dǎo)致血糖升高［25］。二甲雙胍能夠抑制脂肪細(xì)胞中PKA 信號來抑制脂解作用，從而提高胰島素敏感性來下調(diào)血糖水平［26］。

大腦中的PKA信號通路能夠與外周組織協(xié)調(diào)控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在下丘腦神經(jīng)元中，胰高血糖素、瘦素和胰島素等激素能通過激活cAMP/PKA 通路抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生而減少血糖水平［17，27］。胰高血糖素激活PKA 后，活化的PKA 可直接磷酸化KATP通道的Kir6.2/SUR1 亞單位而激活 KATP通道［28］，而瘦素和胰島素則是在激活PKA 后，通過AMPK/丙二酰-CoA/CPT-1/LCFA-CoA/PKC-δ 脂質(zhì)感應(yīng)途徑引起 KATP通道的活化，然后通過刺激迷走神經(jīng)的肝分支，激活胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）信號傳導(dǎo)途徑而提高肝胰島素敏感性，繼而減少肝糖異生因子PEPCK 和G6P 的表達(dá)，抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生［27，29］。上述研究顯示 PKA 信號對 T2DM 的調(diào)控作用具有組織差異性，因此，如何針對性地綜合調(diào)控人機(jī)體內(nèi)PKA 的活性使其發(fā)揮最大的有益作用，仍是一個(gè)待研究的問題。

2.3 PKA 對不同惡性腫瘤的差異性調(diào)控作用 惡性腫瘤由于其細(xì)胞處于低分化狀態(tài)，細(xì)胞分裂及生長迅速，不受正常生理調(diào)節(jié)，破壞正常組織與器官。惡性腫瘤的治療手段主要是通過阻礙細(xì)胞分裂增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制細(xì)胞的無限生長。

PKA 信號能夠從多方面抑制有些惡性腫瘤細(xì)胞增殖。cAMP 類似物dbcAMP 通過激活多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的PKA，活化的PKA 進(jìn)一步激活下游CREB/PGC1α 途徑來促進(jìn)線粒體生物合成和細(xì)胞分化，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的分裂增殖［30］。PKA 也能干擾細(xì)胞的有絲分裂周期而抑制細(xì)胞增殖。在TT和MZ-CRC-1 兩種甲狀腺髓樣癌細(xì)胞系中，cAMP 類似物8-Cl-cAMP 通過激活PKA，阻斷了細(xì)胞有絲分裂的G2/M 期向G0/G1期轉(zhuǎn)變和G0/G1期向S期的轉(zhuǎn)變，從而抑制了體外甲狀腺髓樣癌細(xì)胞增殖。目前，8-Cl-cAMP 是有效的抗腫瘤藥物之一，并作為抗癌藥進(jìn)入I/II期臨床試驗(yàn)階段［31］。而且，PKA 能夠作用于細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。ERK 是絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族的一員，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的增殖、分化和存活，在許多惡性腫瘤中都可以發(fā)現(xiàn)ERK 的過度激活［32］。在 MDA-MB-231 乳腺癌細(xì)胞和 HEK293 細(xì)胞中，活化的PKA 能夠通過直接磷酸化Raf-1，也可以通過磷酸化Src 來激活Rap1，從而阻止Raf-1 與Ras的結(jié)合，導(dǎo)致ERK 失活和細(xì)胞增殖減少［33-34］。而且，活化的PKA 通路也可以通過抑制ERK 活性而減少血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌組織中血管生成來阻止癌細(xì)胞生長［35］。

但PKA在一些其他細(xì)胞中卻激活ERK而促進(jìn)細(xì)胞增殖。在神經(jīng)元海馬細(xì)胞中，β2-AR/cAMP/PKA信號途徑能夠激活ERK 維持突觸可塑性和記憶［36］。BRaf 是大腦中的主要的Raf 亞型，活化的PKA 可以通過Rap1/B-Raf途徑激活ERK而促進(jìn)GH3垂體瘤細(xì)胞增殖［37］。在T細(xì)胞中，活化的PKA通過磷酸化造血蛋白酪氨酸磷酸酶（hematopoietic protein tyrosine phosphatase，HePTP）使其失活，從而導(dǎo)致ERK 從HePTP/ERK 復(fù)合體中釋放而激活ERK［38］。這些研究證實(shí)PKA對不同惡性腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)控存在差異。

PKA 不僅調(diào)控細(xì)胞增殖，也能誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞凋亡。在MCF-7 人乳腺癌細(xì)胞中，活化的PKA 能激活Fas/FasL 凋亡信號通路并增加死亡受體4 表達(dá)直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，還能磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子4（activating transcription factor 4，ATF4）和p38 MAPK，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且活化的PKA 還可以磷酸化抑癌蛋白p53 的Ser15 位點(diǎn)而促進(jìn)p-p53的核易位，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡［39］。

惡性腫瘤細(xì)胞的無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化與PKA-I/PKA-II比率增加有關(guān)。PKA-II的表達(dá)主要存在于正常的非增生組織中，而惡性腫瘤細(xì)胞中能檢測到高水平的PKA-I，而且原癌基因Ras 的突變能夠誘導(dǎo)PKA-I 及其調(diào)節(jié)亞基 RIα 的表達(dá)增加［40-41］，PKA-I 的過表達(dá)被認(rèn)為是大多數(shù)人類惡性腫瘤的特征性標(biāo)志，因此，PKA-I 可能作為一種新的生物標(biāo)志物用于惡性腫瘤檢測。

2.4 PKA 對OP 發(fā)病的抑制作用 OP 是老年人中常見的一種疾病，隨著人口老齡化加劇，OP 發(fā)病率越來越高。OP 是骨形成與骨吸收間不平衡，引起骨質(zhì)減少、骨骼脆性增加和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特點(diǎn)的一種全身代謝性骨病，其引起的慢性疼痛、骨骼畸形和骨折會(huì)嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡［42］。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞維持骨代謝平衡，成骨細(xì)胞增殖減弱和破骨細(xì)胞增殖增強(qiáng)是OP 的重要發(fā)病機(jī)制，因此，促進(jìn)成骨分化并抑制破骨分化是治療OP的關(guān)鍵要素［43］。

體內(nèi)外研究已證明PKA信號通路可促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化而有效改善OP。在小鼠骨折模型及成骨樣MC3T3-E1細(xì)胞中，激活PKA通路使得細(xì)胞內(nèi)的p-CREB 表達(dá)增加，一方面，通過提高堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性以增加細(xì)胞基質(zhì)鈣化，并通過激活骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/Smad 信號通路來促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Runx2 表達(dá)來誘導(dǎo)成骨細(xì)胞特異性基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)細(xì)胞的成骨分化；另一方面，p-CREB 進(jìn)入細(xì)胞核能夠促進(jìn)骨橋蛋白和骨鈣素等成骨相關(guān)因子表達(dá)來促進(jìn)成骨作用［44-45］。而且，在去卵巢的 OP 小鼠模型中，活化的PKA信號能夠磷酸化激活信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），然后刺激骨髓巨噬細(xì)胞極化為M2亞型，M2型巨噬細(xì)胞在骨表面分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1），從而促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）向骨表面遷移［46］，而 BMSCs 中活化的 PKA 進(jìn)一步磷酸化激活成骨分化的的關(guān)鍵信號分子β-catenin 的Ser675位點(diǎn)并促進(jìn)β-catenin 核易位，隨后募集LEF/TCF DNA 結(jié)合因子來啟動(dòng)成骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)，從而促使BMSCs 分化為成骨細(xì)胞并抑制BMSCs 的成脂分化，從而改善小鼠的OP 癥狀［47］。另外，BMSCs 中活化的PKA 也能通過直接磷酸化β-catenin的Ser552和Ser675 兩個(gè)位點(diǎn)或激活PI3K/Akt信號以增加磷酸化的糖原合成酶激酶3β（glycogen synthetase kinase-3β，GSK3β）表達(dá)，從而抑制 β-catenin 的泛素化降解［48］，維持BMSCs中β-catenin含量而促進(jìn)成骨分化。

除了影響成骨細(xì)胞分化，PKA也能通過抑制破骨細(xì)胞分化來改善OP。研究顯示，cAMP 類似物8-ClcAMP激活小鼠原代骨髓細(xì)胞中PKA/ERK1/2途徑后，抑制了核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）入核而抑制破骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)［49］?；罨腜KA 還能通過直接磷酸化破骨細(xì)胞祖細(xì)胞中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子胞漿1型（nuclear factor of activated T-cells，cytoplasmic 1，NFATc1）而阻止其核易位并抑制破骨細(xì)胞的分化，而且活化的PKA還通過增加p-GSK3β 和β-catenin 表達(dá)，誘導(dǎo)骨保護(hù)素（osteoprotegerin，Opg）的表達(dá)，進(jìn)而抑制骨髓中破骨細(xì)胞前體的分化，減少骨吸收而增加骨含量［50-51］。目前的這些證據(jù)顯示激活PKA信號通路可抑制OP的發(fā)展。

2.5 PKA 對AD 發(fā)病的抑制作用 AD 是常見的一種老年癡呆癥，其典型的組織病理學(xué)特征包括淀粉樣斑塊的形成、突觸損失和神經(jīng)纖維纏結(jié)，從而導(dǎo)致進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知功能障礙。目前，AD缺乏特效治療方法，其癥狀的緩解可通過抑制大腦中淀粉樣斑塊積聚及改善突觸可塑性。

PKA 信號通路能夠減少神經(jīng)元中淀粉樣斑塊形成而改善AD。AD 動(dòng)物模型和體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中PKA/SIRT1 信號通路的激活，可上調(diào)去整合素金屬蛋白酶10（a disintegrin and metalloprotease domain 10，ADAM10）并下調(diào)β-位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）兩種酶的表達(dá)以抑制淀粉樣前體蛋白衍生為Aβ，抑制神經(jīng)元中Aβ 積累，從而減輕AD 癥狀［52］。然而也有研究表明，PKA 信號通路會(huì)加速AD 的病理過程。胰島素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）不僅能夠催化胰島素降解，也能夠促進(jìn)Aβ的降解。在T2D 與AD 混合小鼠模型中觀察到，活化的PKA 通過減少IDE 表達(dá)引起Aβ 積聚和神經(jīng)元凋亡而加速AD 的病理進(jìn)展［53］，這種矛盾的情況可能是因?yàn)樾∈竽Ｐ筒煌稹?/p>

PKA 信號通路也通過增強(qiáng)突觸可塑性及減少神經(jīng)元凋亡來改善AD。突觸損失及功能障礙是AD 癡呆癥狀嚴(yán)重程度的主要的衡量指標(biāo)。PKA 信號通路除了改善Aβ 誘導(dǎo)的突觸損失外，研究顯示，活化的PKA 可增強(qiáng)興奮性突觸傳遞。興奮性突觸傳遞是由AMPA 型谷氨酸受體（AMPA-type glutamate receptors，AMPARs）介導(dǎo)的，海馬CA1 神經(jīng)元處的cAMP/PKA 被激活后，活化的PKA 一方面通過磷酸化激活含GluA1 亞基的AMPAR 促進(jìn)了該受體向突觸運(yùn)輸，一方面通過磷酸化激活含GluA3 亞基的AMPAR 增加了突觸間的電信號傳遞，激活了突觸可塑性，從而促進(jìn)大腦的學(xué)習(xí)、記憶以及記憶鞏固［54-55］。腦源性神經(jīng) 營 養(yǎng) 因 子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)營養(yǎng)素家族的一員，可促進(jìn)神經(jīng)元的存活、分化和生長，調(diào)節(jié)突觸活動(dòng)，參與維持大腦海馬區(qū)的學(xué)習(xí)和記憶功能，海馬區(qū)中BDNF 的減少，是AD 認(rèn)知功能下降的原因之一［56］。大鼠海馬區(qū)PKA/CREB 信號通路的激活，可上調(diào)BDNF 表達(dá)并抑制神經(jīng)元凋亡，從而改善海馬區(qū)大腦的長期記憶及認(rèn)知功能障礙，對AD 具有重要保護(hù)作用［57］。上述研究證實(shí)大腦中PKA的激活可能緩解AD的臨床癥狀。

3 結(jié)語

PKA 經(jīng)cAMP 激活后可磷酸化下游不同的底物蛋白而調(diào)控多條信號通路，由此發(fā)揮多種生理功能，與機(jī)體各種生命活動(dòng)密切相關(guān)。疾病的發(fā)生發(fā)展往往受到細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜的信號通路調(diào)控。隨著PKA在肥胖癥、T2DM、惡性腫瘤、OP、AD等多種疾病中研究的不斷展開，證實(shí)有選擇性的激活PKA 信號通路對這些疾病可能都有一定的治療作用。人體作為一個(gè)整體，PKA 信號通路在機(jī)體內(nèi)的作用具有組織特異性，而且又能調(diào)控同一細(xì)胞內(nèi)多條信號通路發(fā)揮多種功能，因此PKA 在疾病發(fā)病的分子機(jī)制中不完全是一個(gè)正向作用。目前cAMP 依賴的PKA 信號與上述相關(guān)疾病的確切關(guān)系仍不完全清楚，故需進(jìn)一步研究深入探討PKA 在這些疾病發(fā)生發(fā)展、防治過程中發(fā)揮作用的內(nèi)在機(jī)制，這不僅有助于從整體上了解PKA 通路在疾病中的調(diào)控作用，還可為這些疾病的臨床治療提供新的治療靶點(diǎn)。