邵曉妮，黑亞南，孫英凱，吳美薇

(西南民族大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610041)

高尿酸血癥已成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，嚴(yán)重威脅人們的健康，且其患病率在全世界范圍內(nèi)有逐年增長的趨勢(shì)[1]。高尿酸血癥除可引起痛風(fēng)外，還與腎臟、內(nèi)分泌、心腦血管等多系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。尿酸持續(xù)性升高或長期嘌呤代謝紊亂對(duì)于多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展同樣起到關(guān)鍵作用，是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[3]。因此，闡明高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙的分子機(jī)制，對(duì)于高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙的防治具有重要意義。

高尿酸血癥與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系近年受到國內(nèi)外學(xué)者的高度重視。大量研究表明，尿酸可作為致炎、致氧化應(yīng)激因子，對(duì)神經(jīng)炎癥的發(fā)生發(fā)展具有推動(dòng)作用[4]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，皮層和海馬是幫助處理學(xué)習(xí)與記憶事件的大腦區(qū)域，其炎癥一般出現(xiàn)在神經(jīng)退行性疾病早期，并且對(duì)腦發(fā)育產(chǎn)生永久的功能性病變[5]。長期誘導(dǎo)皮層和海馬炎癥對(duì)神經(jīng)興奮性與認(rèn)知功能具有深遠(yuǎn)影響。在血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平升高時(shí)，皮層和海馬神經(jīng)元產(chǎn)生炎癥，促使學(xué)習(xí)和記憶能力顯著下降，最終發(fā)展為認(rèn)知功能障礙。盡管研究表明高尿酸血癥與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，但其具體機(jī)制目前仍不清楚，需要進(jìn)一步深入研究。

代謝組學(xué)主要用于揭示機(jī)體生命活動(dòng)的代謝本質(zhì)，通常被用作醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的研究，包括疾病診斷、生物標(biāo)志物篩查，以及化學(xué)物質(zhì)安全性評(píng)估[6]。目前，代謝組學(xué)已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)毒性和神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究領(lǐng)域[7]，它能夠揭示由高尿酸血癥引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)變化的內(nèi)源性關(guān)鍵代謝物，為進(jìn)一步了解高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙與代謝通路的關(guān)系提供一個(gè)有利途徑。

本文利用1H-NMR技術(shù)研究高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙模型大鼠皮層和海馬組織中的代謝特征，鑒定其差異代謝物和代謝通路。旨在為高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙的防治提供潛在生物標(biāo)志物，并為進(jìn)一步機(jī)制研究奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 主要試劑及儀器主要試劑：尿酸、氧嗪酸鉀購于南京康滿林化工實(shí)業(yè)有限公司；SUA血生化試劑盒購于四川邁克生物科技股份有限公司；色譜級(jí)氯仿購于西班牙Scharlau公司；氘水(D2O)購于美國Cambridge Isotope Laboratories公司；3-三甲基硅基[2,2,3,3-d4]氘代丙酸鈉(TSP-d4) 購于美國Sigma-Aldrich公司。

儀器：荷蘭Noldus Morris水迷宮視頻跟蹤分析EthosVision 7.0系統(tǒng)；日本Hitachi-7020全自動(dòng)血生化分析儀；德國Heraeus sepatech高速低溫離心機(jī)；德國Bruker 600 MHz AVANCE II NMR。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和分組本次實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用14只SPF級(jí)Wistar雄鼠，體質(zhì)量為(180-220) g，購于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK(京) 2016-0006。飼養(yǎng)溫度(22-24) ℃、濕度40%-60%，提供12 h/12 h白天和黑夜循環(huán)照明，自由飲食飲水。適應(yīng)1周后隨機(jī)分為2組：正常對(duì)照組和模型組，每組7只。模型組給予含2%尿酸和2%氧嗪酸鉀的高尿酸復(fù)合飼料飼喂12周，制備高尿酸血癥模型，正常對(duì)照組給予生長維持飼料。本實(shí)驗(yàn)所有動(dòng)物操作均嚴(yán)格按照西南民族大學(xué)動(dòng)物保護(hù)和使用規(guī)定。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1動(dòng)物模型建立 高尿酸血癥組大鼠飼喂2%尿酸和2%氧嗪酸鉀的高尿酸復(fù)合飼料，對(duì)照組大鼠飼喂生長維持飼料，連續(xù)飼喂12周后，利用10%水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠后抽取腹主動(dòng)脈血，經(jīng)凝固(4 ℃,60 min) 后離心(3 000 r·min-1，15 min，4 ℃) 得到血清。SUA水平測(cè)定嚴(yán)格按照血生化試劑盒說明書操作。

1.3.2大鼠學(xué)習(xí)記憶功能測(cè)定 高尿酸血癥模型構(gòu)建成功后，利用Morris水迷宮對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力進(jìn)行評(píng)估。訓(xùn)練階段：將大鼠頭朝池壁輕放入水中，記錄大鼠找到隱藏水下平臺(tái)的時(shí)間，每只大鼠每天訓(xùn)練4次，兩次訓(xùn)練之間間隔30 min，需要連續(xù)訓(xùn)練5 d[8]。測(cè)試階段：將檢測(cè)大鼠由原先訓(xùn)練平臺(tái)象限的反方向放入水中。記錄在目標(biāo)象限，也就是原先放置平臺(tái)的象限所需時(shí)間，以此逃逸潛伏期作為學(xué)習(xí)記憶能力檢測(cè)指標(biāo)[8]。用視頻跟蹤分析系統(tǒng)記錄大鼠的逃逸潛伏期。

1.3.3皮層和海馬組織樣品采集 麻醉取血后，解剖大鼠，冰上快速剝離皮層和海馬組織，置于液氮中速凍后，轉(zhuǎn)移至-80 ℃凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.4樣品預(yù)處理 取皮層和海馬組織樣品常溫解凍后，準(zhǔn)確稱重，冰水浴中用50%氯仿-水溶液勻漿(5 mL·g-1皮層、海馬組織) ，離心(12 000 r·min-1，10 min，4 ℃) 。將混懸液靜置冰上30 min。取上清，40 ℃氮?dú)獯蹈?。加?80 μL含有磷酸緩沖液(0.2 mol·L-1Na2HPO4-0.2 mol·L-1NaH2PO4，pH 7.4) 和D2O (含有0.05%W/VTSP-d4)中，離心(12 000 r·min-1，10 min，4 ℃) ，取550 μL上清液轉(zhuǎn)移到5 mm NMR管中，振蕩混勻，待測(cè)[6]。

1.3.5數(shù)據(jù)采集 所有皮層和海馬組織樣品均在600.13 MHz的核磁共振氫譜下檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)溫度27 ℃；寬度12 335.5 Hz；采集時(shí)間2.66 s，弛豫延遲時(shí)間7.66 s，掃采樣點(diǎn)數(shù)64 K；采集次數(shù)128次。

1.3.6圖譜處理及多變量數(shù)據(jù)分析 所有1H-NMR光譜用MestReNova-6.1-6384軟件對(duì)相位和畸變基線進(jìn)行校正。因腦組織中乳酸峰相對(duì)穩(wěn)定，故用乳酸(δ 1.336) 為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)譜圖進(jìn)行化學(xué)位移校正，將光譜分割為2325段，范圍從δ 0.50-9.80，每個(gè)區(qū)域?qū)挾认嗟?δ 0.004)，水峰δ 4.60-5.10區(qū)域切除。在樣品識(shí)別分析之前對(duì)集成數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化，以消除由組織重量不同而導(dǎo)致的樣品之間的稀釋差異或體積質(zhì)量差異。

將歸一化后生成的數(shù)據(jù)導(dǎo)入SIMCA-P 13.0中進(jìn)行多元統(tǒng)計(jì)分析，首先采用PCA的無監(jiān)督成分分析方法，隨后采用PLS-DA和OPLS-DA的監(jiān)督成分分析方法。為了防止過度擬合，通過置換分析(200次) 和交叉驗(yàn)證法，對(duì)OPLS-DA模型進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)用R2X、R2Y、Q2等指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。將OPLS-DA模型中所有峰值的變量和變量重要性投影(variable importance in the projection，VIP) 的值作為峰值選擇的系數(shù)，并認(rèn)為具有VIP>1的變量與群體分化有關(guān)[9]。此外，采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(P<0.05)進(jìn)行分析，僅對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05的變量的數(shù)據(jù)進(jìn)行鑒別，并根據(jù)P<0.05和VIP>1篩選出差異代謝物。

1.3.7差異代謝物識(shí)別 采用雙參數(shù)法歸屬差異代謝物，參照前期相關(guān)的文獻(xiàn)和代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站(http://www.hmdb.ca/) ，只有同時(shí)滿足相應(yīng)的化學(xué)位移和峰多態(tài)性的化合物，才被認(rèn)為是真實(shí)發(fā)生變化的代謝物。再結(jié)合多變量數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果，以VIP>1和P<0.05為篩選條件，最終確定中的差異代謝物。

2 結(jié)果

2.1 高尿酸血癥大鼠模型的建立高尿酸復(fù)合飼料飼喂大鼠12周后，血生化測(cè)定結(jié)果顯示高尿酸血癥組SUA水平明顯高于正常對(duì)照組高尿酸血癥組：243.87±44.25 μmol·L-1，正常對(duì)照組：72.65±12.48 μmol·L-1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ，表明高尿酸血癥模型構(gòu)建成功。

2.2 高尿酸血癥大鼠產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙隨著測(cè)定天數(shù)的增加，兩組大鼠尋找水下隱藏平臺(tái)的逃避潛伏期均縮短。與正常對(duì)照組相比，高尿酸血癥組的大鼠的逃避潛伏期相對(duì)較長(Fig 1A) ，目標(biāo)象限停留時(shí)間較短(Fig 1B) ，表明高尿酸血癥誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。

2.3 皮層和海馬組織代謝輪廓分析高尿酸血癥大鼠皮層和海馬組織的核磁圖譜見Fig 2。根據(jù)化學(xué)位移、峰形、偶合常數(shù)，并結(jié)合Metabolome數(shù)據(jù)庫對(duì)圖譜進(jìn)行確認(rèn)，在大鼠皮層中發(fā)現(xiàn)27個(gè)差異代謝物，海馬中發(fā)現(xiàn)18個(gè)差異代謝物，包含大量參與多種生化過程的代謝物，如γ-氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺、葡萄糖、乳酸、甘露醇、牛磺酸和谷胱甘肽等。

2.4 多元統(tǒng)計(jì)分析采用PCA散點(diǎn)圖對(duì)所有樣本進(jìn)行分析，以顯示數(shù)據(jù)的原始分類狀態(tài)，可以在海馬(R2=0.853,Q2=0.659) 和皮層(R2=0.874,Q2=0.706) 的PCA散點(diǎn)圖中均觀察到明顯的分離(Fig 3A,3D) ，表明模型組大鼠皮層和海馬中發(fā)生明顯的代謝紊亂。為優(yōu)化兩組分離，本研究采用7倍交叉驗(yàn)證法對(duì)OPLS-DA模型的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證Fig 3B (R2X=0.769,R2Y=0.925,Q2=0.767) 和Fig 3E (R2X=0.776,R2Y=0.992,Q2=0.928) 分別為海馬和皮層的OPLS-DA散點(diǎn)圖，同樣觀察到明顯的分離，表明高尿酸血癥大鼠神經(jīng)生理及物質(zhì)代謝發(fā)生明顯改變。

為進(jìn)一步確定正常對(duì)照組和模型組的主要差異代謝物，從OPLS-DA分析中得到評(píng)分和相關(guān)系數(shù)載荷圖，根據(jù)UV模型的可變權(quán)重對(duì)載荷進(jìn)行著色，如圖(Fig 3C,3F)顯示出兩組差異代謝物，根據(jù)兩組之間的化學(xué)位移(VIP>1和P<0.05) ，鑒定出多種差異代謝物(Tab 1，Tab 2) 。這些代謝產(chǎn)物均參與糖酵解、三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle，TCA) 、氨基酸代謝、氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞膜功能等關(guān)鍵代謝途徑。

Fig 1 Results of Morris water maze test (,n= 7)A:Escape latency;B:The time spent in the target area in Morris water maze test.*P<0.05 vs control.

Fig 2 Cerebral cortex and hippocampus 1H-NMR spectrum of control and hyperuricemia groupsA:Hippocampus of control groups;B:Hippocampus of hyperuricemia groups;C:Cerebral cortex of control groups;D:Cerebral cortex of hyperuricemia groups.

Fig 3 Score plot and loading plot of control and hyperuricemia groupsA:PCA scores plot;B:OPLS-DA scores plots;C:Color map of the hippocampus between control and hyperuricemia groups;D:PCA scores plot;E:OPLS-DA scores plots,F:Color map of the cerebral cortex between control and hyperuricemia groups.

Tab 1 Difference in cerebral cortex metabolites in control and hyperuricemia groups

Tab 2 Difference in hippocampus metabolites in control and hyperuricemia groups

2.5 潛在生物標(biāo)志物鑒定及代謝通路分析綜合分析以上結(jié)果顯示，在高尿酸血癥大鼠皮層和海馬中分別發(fā)現(xiàn)27和18個(gè)潛在差異代謝物，在皮層中，葡萄糖、甘露醇、丙二酸酯、N-乙酰天門冬氨酸、谷氨酰胺、磷酸肌酸、肌酸、肌酸酐、乳酸、7-甲基腺嘌呤和γ-氨基丁酸等代謝物顯著增加；而酪氨酸、谷胱甘肽和谷氨酸則明顯減少。在海馬中，乙醇、甘露醇、三?；视?、丙二酸酯、α-羥基-N-戊酸酯、纈氨酸、天冬氨酸、琥珀酸、葡萄糖、?；撬?、鯊肌醇、甲酸、甘氨酸、蘋果酸、2-羥基異丁酸、1-甲基腺嘌呤、3-甲基腺嘌呤和谷氨酸顯著增加。綜合兩組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，葡萄糖、甘露醇、甲酸和谷氨酸在皮層和海馬中都發(fā)生顯著變化。這些差異代謝物可能是高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙的潛在生物標(biāo)志物(Fig 4) 。根據(jù)篩選出的差異代謝物發(fā)現(xiàn)，高尿酸飲食誘發(fā)認(rèn)知功能障礙機(jī)制可能與能量代謝的糖酵解和三羧酸循環(huán)、氨基酸代謝、氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞膜功能的紊亂等有關(guān)(Fig 5) 。

Fig 4 Difference in cerebral cortex and hippocampus metabolites in control and hyperuricemia groups

Fig 5 Metabolic network of differential metabolites in rat cerebral cortex and hippocampus

3 討論

基于1H-NMR的代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙大鼠的皮層和海馬進(jìn)行檢測(cè)，分析其差異代謝物和代謝通路動(dòng)態(tài)變化情況。經(jīng)多元統(tǒng)計(jì)分析，模型組和對(duì)照組得到良好分離?？梢?，代謝組學(xué)研究可以從高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙復(fù)雜的內(nèi)源性代謝物中發(fā)現(xiàn)其變化規(guī)律，也能夠促進(jìn)此方法的臨床應(yīng)用。

本研究中，高尿酸飲食可干擾皮層和海馬組織中糖酵解和TCA途徑，導(dǎo)致能量代謝的紊亂。ATP是腦組織主要的能量來源，在神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜完整性、突觸傳遞和遞質(zhì)釋放與攝取等生理過程中發(fā)揮著重要作用[10]。高尿酸血癥大鼠的皮層和海馬中TCA的多個(gè)中間代謝物，包括葡萄糖、蘋果酸、琥珀酸等顯著增加。蘋果酸和琥珀酸的增加，可能是由于線粒體內(nèi)TCA途徑中底物堆積，導(dǎo)致代謝異常和能量供應(yīng)受限。當(dāng)腦組織對(duì)能量的需求瞬時(shí)超過葡萄糖氧化代謝的速率時(shí)，同時(shí)也需要糖酵解產(chǎn)生乳酸來供應(yīng)能量[11]。高尿酸血癥大鼠的皮層中乳酸顯著增加，可能是乳酸脫氫酶活化所致，表明氧化應(yīng)激增加。N-乙酰天門冬氨酸是神經(jīng)元存在的標(biāo)志，在腦組織損傷時(shí)下降，與神經(jīng)元的多種生理功能有關(guān)，如神經(jīng)元線粒體的代謝，髓鞘發(fā)生和滲透調(diào)節(jié)功能[12]。此外，因其是由天冬氨酸和乙酰輔酶A在神經(jīng)元線粒體中合成的氨基酸，故也可作為線粒體功能異常的標(biāo)志物。本研究中，高尿酸可誘發(fā)腦組織能量代謝失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元活性和神經(jīng)可塑性降低，最終引發(fā)認(rèn)知功能障礙。

谷氨酸作為主要的中樞興奮性氨基酸遞質(zhì)，介導(dǎo)一系列高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，因此，谷氨酸水平升高對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能具有促進(jìn)作用[13]。谷氨酰胺作為谷氨酸代謝的前體物質(zhì)，可以透過血腦屏障直接作用于腦組織，故比谷氨酸更具有調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的作用，對(duì)認(rèn)知功能有重要意義[13]。γ-氨基丁酸作為關(guān)鍵的中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)，是由谷氨酸脫羧酶由γ-氨基丁酸能神經(jīng)元中的谷氨酸轉(zhuǎn)化生成[14]，谷氨酸水平降低可直接導(dǎo)致γ-氨基丁酸的產(chǎn)生降低。高尿酸血癥大鼠的皮層中谷氨酸顯著降低，而γ-氨基丁酸顯著升高，表明神經(jīng)遞質(zhì)的平衡被打破，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的興奮與抑制過程，是導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶損傷的可能機(jī)制。因此，神經(jīng)遞質(zhì)失衡可能成為防治認(rèn)知功能障礙發(fā)生和發(fā)展的潛在靶點(diǎn)。

谷胱甘肽、?；撬岷图∷峋菣C(jī)體重要抗氧化劑，可保護(hù)線粒體免受內(nèi)源性氧自由基損傷。其中谷胱甘肽是腦組織中最豐富的細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，可調(diào)節(jié)谷氨酸受體的活性[14]；?；撬崾且环N游離氨基酸，能抵消組織中的氧化活性，具有保護(hù)神經(jīng)、鈣調(diào)節(jié)和抑制細(xì)胞凋亡的作用[15]；肌酸可直接發(fā)揮抗氧化作用，并維持線粒體正常功能[16]。本研究中，高尿酸血癥大鼠海馬中?；撬犸@著增加，而皮層中肌酸也顯著增加，表明腦組織對(duì)高尿酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激產(chǎn)生保護(hù)作用。相反，谷胱甘肽在皮層中顯著減少，表明高尿酸可誘導(dǎo)抗氧化劑的損耗和神經(jīng)保護(hù)能力損傷。綜上結(jié)果表明，高尿酸可通過調(diào)節(jié)?；撬?、肌酸和谷胱甘肽水平來影響腦組織的抗氧化和能量?jī)?chǔ)存能力。中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)采取適應(yīng)性措施，并通過攝入谷胱甘肽來防止氧化應(yīng)激損傷，因此，谷胱甘肽可能是防治高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙很有前途的靶點(diǎn)，而未來研究可集中在谷胱甘肽的代謝調(diào)控機(jī)制上。

本研究中，高尿酸血癥大鼠海馬中鯊肌醇顯著增加，皮層中甘油磷酸膽堿和苯乙酰甘氨酸含量升高。甘油、磷脂酰膽堿和肌醇是細(xì)胞膜磷脂合成的前體，而磷脂是細(xì)胞膜必不可少的成分，對(duì)脂質(zhì)代謝起著至關(guān)重要的作用，可作為膜磷脂代謝的生物標(biāo)志物。甘油已用于研究腦缺血和癲癇發(fā)作后腦組織中膜磷脂的降解[17]。此外，肌醇是重要的細(xì)胞內(nèi)滲透液，其變化表明組織滲透壓發(fā)生改變，而鯊肌醇屬于肌醇的一種。這些差異代謝物的升高表明細(xì)胞膜降解能力增強(qiáng)，提示高尿酸可誘導(dǎo)腦組織細(xì)胞膜運(yùn)輸或屏障功能障礙。

高尿酸還可干擾纈氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸以及酪氨酸的代謝。在本研究中，高尿酸血癥大鼠海馬中纈氨酸、甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸顯著增加，以及皮層中丙氨酸，苯丙氨酸顯著增加，而酪氨酸顯著減少。纈氨酸是支鏈氨基酸，也是人體的必需氨基酸之一，體內(nèi)不能合成，需要外部攝入，可參與腦能量供應(yīng)[18]。氨基酸代謝紊亂，可影響腦能量供應(yīng)，進(jìn)一步影響學(xué)習(xí)和記憶。甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和丙氨酸作為非必須氨基酸，在調(diào)節(jié)基因表達(dá)、抗氧化反應(yīng)、神經(jīng)傳導(dǎo)和免疫方面起著重要作用，大多數(shù)非必需氨基酸及其衍生物還可以作為神經(jīng)遞質(zhì)，參與細(xì)胞間的突觸傳遞與神經(jīng)功能調(diào)節(jié)[18]。酪氨酸、苯丙氨酸均為含硫氨基酸或其產(chǎn)物，當(dāng)含硫氨基酸代謝受阻時(shí)可導(dǎo)致體內(nèi)蓄積從而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，加重認(rèn)知功能損害[18]。由此可見，高尿酸可能通過干擾皮層和海馬氨基酸代謝，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙以及干擾神經(jīng)系統(tǒng)正常興奮與抑制過程而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。

綜上所述，運(yùn)用代謝組學(xué)的方法研究高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙是行之有效的方法。本研究成功地構(gòu)建了基于高尿酸血癥組和正常對(duì)照組的OPLS-DA疾病區(qū)分模型，通過代謝物初篩，最終在皮層和海馬種鑒定出27和18種特征代謝物，這些物質(zhì)對(duì)于高尿酸血癥認(rèn)知功能障礙具有一定的診斷和治療的效能。在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)過程中，我們將利用各種生物技術(shù)進(jìn)一步探究高尿酸血癥誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的確切機(jī)制。