白高偉，束新輝，劉洎，董文星，段寶民，彭銀杰

(1.開封市中心醫(yī)院 急診科，河南 開封 475000；2.河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 心胸胃腸外科，河南 鄭州 450000)

近年來，國內交通事故、意外墜落傷的發(fā)生率逐年上升，重度腦損傷(severe brain injury，SBI)的發(fā)生率也隨之升高，其致殘、致死率較高，是導致青壯年死亡的主要原因之一，及早對SBI患者進行病情及預后評估，可指導臨床制定有效干預措施，進而改善患者預后[1]。SBI患者多并發(fā)意識障礙、呼吸功能紊亂、肺部感染等，且腦組織挫傷區(qū)神經(jīng)元調亡-抗凋亡信號機制失衡，積極檢測患者炎癥及調亡-抗凋亡信號的生物學指標可能對患者病情及預后評估有所幫助[2]。可溶性髓系細胞觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor-1，sTREM-1)是炎癥反應相關受體之一，其在多種損傷及感染性疾病中表達增多，可放大炎癥級聯(lián)反應，但其在SBI中的表達情況鮮有報道[3]。泛素羧基末端水解酶-L1(biquitin carboxyl-terminal hydrolase-L1，UCH-L1)廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，具有清除異常蛋白的作用，對阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病具有促進作用，與區(qū)域腦損傷有一定的相關性，但具體機制尚不清楚[4]。因此，本研究分析SBI患者血清sTREM-1、UCH-L1對SBI患者預后的評估價值，以期為患者病情及預后的早期評估提供充分的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象前瞻性選取2019年6月至2020年1月開封市中心醫(yī)院急診科收治的170例SBI患者作為研究對象(SBI組)。納入標準：(1)符合SBI診療指南中相關標準[5]；(2)經(jīng)頭部CT、磁共振成像等影像學檢查證實有腦挫裂傷、顱內出血、腦水腫、腦積水等SBI征象，反復出現(xiàn)昏迷或昏迷時間超過12 h，入院24 h內格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)評分不超過8分，呼吸、脈搏明顯減弱；(3)入院時發(fā)病時間不超過12 h；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)合并缺血性腦卒中或自發(fā)性腦出血；(2)住院期間顱內感染；(3)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病；(4)嚴重的心、肝、腎、肺等重要器官功能障礙；(5)惡性腫瘤。另選取同期門診體檢的80例健康者作為對照組(control group，CON組)，CON組與SBI患者的年齡、性別相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。入組對象或家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)開封市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料 查閱病歷系統(tǒng)，記錄入組對象的基本資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往史(高血壓、糖尿病、冠心病)、病因、GCS評分、腦部Marshall CT分級、腦組織中線位移、腦池異常、蛛網(wǎng)膜下腔出血情況。

1.2.2血清生化指標的檢測 采集入組對象(SBI組入院時，CON組體檢當日)空腹靜脈血10 mL，靜置1 h，以3 500 r·min-1離心10 min(離心半徑14 cm)，置于-80 ℃冷藏器中備用。嚴格按照檢測試劑盒操作說明進行操作，使用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清中sTREM-1、UCH-L1、C反應蛋白(C-reactive protein ，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)的水平，sTREM-1、UCH-L1檢測試劑盒購于美國R&D公司，CRP、PCT檢測試劑盒購于上海將來實業(yè)股份有限公司。

1.3 隨訪記錄SBI患者自發(fā)病入院起1 a內預后情況，出院患者以電話或門診復查的方式進行隨訪。參照擴展格拉斯哥昏迷量表(extended Glasgow coma scale，GCS-E)評分[6]判定患者預后，5～8分納入預后良好組(105例，61.76%)，1～4分及死亡患者納入預后不良組(65例，38.24%)。

2 結果

2.1 SBI患者血清sTREM-1、UCH-L1水平SBI組患者血清sTREM-1、UCH-L1水平高于CON組(P<0.05)。見表1。

2.2 SBI患者預后不良的單因素分析單因素分析顯示預后不良組患者血清sTREM-1、UCH-L1、CRP、PCT水平及年齡、中線移位、Marshall CT分級級別高于預后不良組(P<0.05)；兩組患者的性別、吸煙史、飲酒史、既往史、入院GCS評分、病因、腦池異常、蛛網(wǎng)膜下腔出血比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者血清sTREM-1、UCH-L1水平 比較

表2 SBI患者預后不良的單因素分析

2.3 SBI患預后不良的多因素分析將結局作為因變量并賦值(預后不良=1，預后良好=0)，將表2中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入作為自變量并賦值(Marshall CT分級Ⅰ級=0，Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3；sTREM-1、UCH-L1、年齡、中線移位、CRP、PCT均為實測值)。多因素logistic回歸分析顯示sTREM-1、UCH-L1、Marshall CT分級是SBI患者預后不良的獨立危險預測因子(P<0.05)。見表3。

表3 SBI患者預后不良的多因素分析

3 討論

近年來，SBI發(fā)病率逐漸升高，嚴重威脅人類生命健康，盡管現(xiàn)代診療技術有了長足的進步，但其致殘、致死率仍居高不下。據(jù)不完全統(tǒng)計，腦損傷病死率可達6%左右，SBI患者致殘、致死率高達50%～60%[7]。本研究在1 a的隨訪時間內觀察到SBI患者預后不良發(fā)生率為38.24%，提示SBI患者預后較差，同時還觀察到預后不良組患者血清CRP、PCT水平及年齡、中線移位、Marshall CT分級高于預后良好組，進一步分析發(fā)現(xiàn)Marshall CT分級級別越高，患者預后不良的風險越高，說明腦損傷越重、結構破壞越明顯，患者預后越差，但Marshall CT分級主觀性較強，應用價值并不高。近年來，眾學者致力于尋求早期評估SBI病情及預后的有效生物學標志物，包括可溶性蛋白S-100、Tau蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶等指標，對腦損傷預后的判斷有一定的幫助，但預測靈敏度、特異度仍達不到臨床要求，可用于早期評估SBI病情及預后的標志物仍是研究熱點[8]。

sTREM-1是機體內免疫球蛋白超家族成員之一，主要表達于單核巨噬細胞、中性粒細胞及破骨細胞等細胞膜上，當機體發(fā)生損傷、感染時可快速釋放入血，通過多種信號通路促進多種炎癥因子的分泌，進而介導炎癥反應[9-10]。Aksaray等[11]研究證實膿毒癥患者血清sTREM-1水平明顯升高，可作為診斷感染性疾病的可靠標志物。陳璽卿等[12]研究顯示慢性阻塞性肺疾病急性加重期血清sTREM-1水平明顯升高，且與CRP升高幅度、肺功能受損程度一致。這些都說明sTREM-1可作為評估疾病炎癥反應程度的可靠指標。SBI患者腦組織損傷后會出現(xiàn)直接或間接的炎癥反應，sTREM-1可能參與其中，但現(xiàn)階段對此報道較少。本研究結果顯示，SBI患者血清sTREM-1水平明顯升高，且其水平升高可增加患者預后不良風險，說明其可能是評估SBI患者病情程度及預后的可靠指標之一。sTREM-1促進炎癥反應的具體機制尚未完全清楚，其可能通過與胞內短尾區(qū)配體DAP12結合，激活下游信號轉導通路，最終促進白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥指標的大量表達釋放，進而促進機體炎癥反應[13]。

UCH-L1是機體內半胱氨酸的一種特異性水解酶，在腦組織中含量最為豐富，是神經(jīng)組織中獨有的胞質酶，特異性存在于神經(jīng)內分泌細胞、神經(jīng)元細胞核周及樹突等中，在可溶性腦蛋白中占1%～5%，對內源性腦組織蛋白酶具有拮抗作用[14]。UCH-L1是神經(jīng)系統(tǒng)損傷后高度特異性釋放的生物學標志物，Ramezani等[15]研究顯示SBI患者發(fā)病1 h后即可出現(xiàn)血清UCH-L1水平升高，且升高速度及幅度與病情嚴重程度保持一致。有研究顯示輕度和中度腦損傷患者血清UCH-L1水平變化在早期即出現(xiàn)差異[16]，本研究顯示SBI患者血清UCH-L1水平升高，與既往研究一致。鑒于UCH-L1是神經(jīng)組織特異性表達蛋白，本研究分析不同預后SBI患者水平變化，發(fā)現(xiàn)預后不良組患者血清UCH-L1水平高于預后良好組，進一步分析顯示UCH-L1是患者預后不良的獨立危險因素，提示UCH-L1的升高可較好地預測患者預后不佳。既往有研究顯示血清UCH-L1對SBI病情及預后具有較好的評估價值，說明UCH-L1可作為腦損傷預后的評估指標之一，但具體量化關系并未闡明，臨床應用價值有限[17]。本研究通過直接評估UCH-L1對患者預后的預測價值，并進行量化分析，更具有說服力。UCH-L1與SBI患者病情及預后的關系仍處于探索階段。UCH-L1可較好地預測患者預后不良的原因在于SBI患者腦組織損傷較嚴重，神經(jīng)細胞骨架破裂、分解，胞內的UCH-L1大量釋放，而腦組織挫傷也導致了血腦屏障的破壞，UCH-L1可以隨腦脊液外流釋放入血，進而引起血清UCH-L1水平升高，腦組織損傷、裂解越嚴重，其釋放入血越多，進而與患者預后不良表現(xiàn)出較好的量化關系[18-19]。

綜上所述，SBI患者血清中sTREM-1、UCH-L1水平升高，且二者是患者預后不良的危險因素，二者的聯(lián)合檢測有助于患者預后的早期評估。